Tumori neuroendocrini correlati alla MEN1: nuova speranza dalla ricerca farmacologica preclinica

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: le sindromi MEN
• Comprendere la neoplasia endocrina multipla tipo 1
• Perché i trattamenti attuali non sono sufficienti nei pazienti con MEN1
• La scienza: come funzionano il gene MEN1 e la proteina menina
• Metodi di studio: come viene condotta la ricerca preclinica
• Risultati chiave: modulatori epigenetici
• Risultati chiave: antagonisti della β-catenina mirati alla via Wnt
• Risultati chiave: modulatori della via Ras/Raf/MEK/ERK
• Risultati chiave: modulatori della segnalazione Akt/mTOR
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti: cosa questi studi non hanno potuto dimostrare
• Raccomandazioni per pazienti e ricercatori
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• I trattamenti attuali per i tumori correlati alla MEN1 sono estrapolati dai tumori neuroendocrini sporadici e non sono stati formalmente testati nei pazienti con MEN1.
• Gli studi preclinici suggeriscono che i modulatori epigenetici, gli antagonisti di Wnt e gli inibitori di Akt/mTOR potrebbero offrire future opzioni di trattamento per i tumori neuroendocrini correlati alla MEN1.
• La perdita della menina può potenziare l'attivazione di mTORC2-Akt, il che potrebbe aiutare a spiegare le diverse risposte all'everolimus nei pazienti con MEN1.
• I tumori neuroendocrini pancreatici e timici causano circa il 50% e il 24% dei decessi correlati alla MEN1, pertanto una sorveglianza proattiva è fondamentale.
• I test genetici standard non rilevano le mutazioni MEN1 nel 10–30% dei pazienti; il sequenziamento di nuova generazione potrebbe migliorare l'accuratezza diagnostica.

Contesto: Le sindromi MEN

La neoplasia endocrina multipla (MEN) si riferisce a un gruppo di patologie ereditarie in cui un singolo paziente sviluppa tumori in due o più ghiandole endocrine (che producono ormoni). Esistono quattro sottotipi riconosciuti, denominati da MEN1 a MEN4, ciascuno causato da specifiche mutazioni genetiche che portano a particolari modelli di sviluppo tumorale.

La più comune di queste condizioni è la MEN1. Gli altri sottotipi sono meno comuni e presentano caratteristiche distinte:

• MEN2 è causata da mutazioni nel proto-oncogene RET (riarrangiato durante la trasfezione). È caratterizzata dalla comparsa combinata di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (un tumore della ghiandola surrenale) e tumori delle paratiroidi.
• MEN3 (chiamata anche MEN2B) coinvolge le stesse mutazioni del gene RET ma si manifesta con le caratteristiche della MEN2 ad eccezione del coinvolgimento delle paratiroidi. Invece, i pazienti presentano un habitus corporeo marfanoide (corporatura alta e snella con arti lunghi) e ganglioneuromi (tumori benigni del tessuto nervoso) delle labbra, della lingua e del colon.
• MEN4 è causata da mutazioni germinali nel gene oncosoppressore CDKN1B e si presenta comunemente con neoplasie delle paratiroidi e dell'ipofisi. Poiché la MEN4 può talvolta essere confusa con la MEN1, e poiché occasionalmente vi è una sovrapposizione tra i tumori della MEN2 e la MEN1, gli autori forniscono una tabella comparativa dettagliata di tutti i tumori correlati alle sindromi MEN.

Comprendere la neoplasia endocrina multipla di tipo 1

La MEN1, nota anche come sindrome di Wermer, è stata descritta per la prima volta all'inizio del ventesimo secolo, ma è stato solo nel 1954 che Wermer ha documentato un caso familiare in cui erano affetti un padre e quattro dei suoi nove figli. I pazienti con MEN1 sviluppano tipicamente tumori delle ghiandole paratiroidi con iperparatiroidismo primario (osservato in circa il 95% dei pazienti), dell'ipofisi anteriore (circa il 30%) e delle isole pancreatiche (circa il 40%).

Meno comunemente, i pazienti possono sviluppare adenomi o carcinomi della corteccia surrenale, adenomi follicolari della tiroide e neoplasie neuroendocrine extra-pancreatiche come gastrinomi duodenali, o tumori carcinoidi gastrici, timici e bronchiali.

La MEN1 è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni nel gene oncosoppressore MEN1, che si trova sul cromosoma 11q13.1. Questo gene codifica una proteina di 610 aminoacidi chiamata menina. Tuttavia, fino al 10–30% dei pazienti con MEN1, non è possibile rilevare alcuna mutazione nel gene MEN1 utilizzando approcci di test standard. Questi metodi di routine potrebbero non riuscire a identificare mutazioni nelle regioni non codificanti e regolatorie del gene, o potrebbero non rilevare le fenocopie (condizioni che assomigliano alla MEN1 ma sono causate da altri geni). Il sequenziamento di nuova generazione (NGS), una tecnologia di sequenziamento del DNA più recente, potrebbe aiutare a superare queste limitazioni e migliorare la forza e l'efficacia dell'analisi genetica.

Modelli tumorali nelle sindromi MEN

I tumori neuroendocrini specifici associati a ciascuna sindrome MEN includono (con tassi di penetranza stimati):

• MEN1:
  • Tumori enteropancreatici (30–70% dei pazienti): gastrinomi (>40%), insulinomi (10–30%), glucagonomi (~3%), VIPomi (<1%), NEN pancreatici non funzionanti (20–55%), somatostatinomi (estremamente rari) e altri tumori secernenti ormoni
  • Tumori dell'"intestino anteriore" (2–10%): NEN timici, bronchiali e gastrici
  • Tumori ipofisari (30–40%): prolattinomi (20%), più tumori secernenti ACTH, secernenti TSH, secernenti GH+PRL, secernenti GH e non funzionanti (ciascuno 2–9%)
  • Feocromocitomi (<1%)
• MEN2: carcinoma midollare della tiroide (90%), feocromocitomi (50%) e occasionalmente tumori ipofisari secernenti ACTH
• MEN3: carcinoma midollare della tiroide (>90%), feocromocitomi (40–50%), con rari casi segnalati di tumori ipofisari secernenti ACTH
• MEN4: NEN duodenali e pancreatiche, NEN bronchiali e gastriche e tumori ipofisari (secernenti ACTH, secernenti GH o non funzionanti), insieme a un raro caso segnalato di carcinoma neuroendocrino a piccole cellule della cervice uterina

Perché i trattamenti attuali non sono sufficienti nei pazienti con MEN1

Le opzioni terapeutiche esistenti per i NEN non sono mai state formalmente valutate specificamente nei pazienti con MEN1 — vengono semplicemente estrapolate da studi su pazienti con NEN non ereditari (sporadici). Esiste una scarsità di evidenze che riportino l'uso di queste terapie antitumorali specificamente nei pazienti con MEN1-NEN.

Il trattamento dei pazienti con MEN1 è particolarmente impegnativo per diverse ragioni. I loro tumori sono tipicamente multipli e multicentrici (compaiono in più sedi contemporaneamente), presentano un potenziale metastatico più elevato (maggiore rischio di diffusione) e sono relativamente insensibili al trattamento rispetto ai tumori sporadici. La multifocalità dei MEN1-NEN e il loro imprevedibile potenziale maligno rendono difficile decidere quando e con quale estensione eseguire un intervento chirurgico curativo.

Di conseguenza, molti pazienti necessitano di trattamenti non chirurgici aggiuntivi, tra cui:

• Bioterapie: analoghi della somatostatina (SSA)
• Terapie a bersaglio molecolare: inibitori di mTOR o inibitori delle tirosin-chinasi (TK)/dei recettori
• Terapia radiorecettoriale con peptidi (PRRT)
• Chemioterapia
• Terapie loco-regionali dirette al fegato

Storicamente, prima del 1980, circa l'80% dei decessi correlati alla MEN1 era causato dall'ipersecrezione acida gastrica derivata dal gastrinoma, che portava a ulcere gastrointestinali multiple, sanguinamento e perforazione. Fortunatamente, i miglioramenti nei farmaci che controllano l'ipergastrinemia e la correlata ipersecrezione acida gastrica hanno ridotto drasticamente i decessi dovuti a queste complicanze.

Tuttavia, la prognosi complessiva rimane seria. La maggior parte dei pazienti con MEN1 e NEN pancreatiche o timiche (~70–90%) necessiterà di un intervento terapeutico nel corso della vita, inclusi chirurgia e/o terapia sistemica, a causa della progressione tumorale, della recidiva o della multifocalità. Nonostante i progressi nel trattamento, l'aspettativa di vita dei pazienti con MEN1 rimane inferiore a quella della popolazione generale: l'età media al decesso è di circa 55 anni. Il decesso deriva più spesso dalla progressione maligna delle NEN pancreatiche e timiche, responsabili rispettivamente di circa il 50% e il 24% dei decessi.

La scienza: come funzionano il gene MEN1 e la proteina menina

Dalla scoperta del gene MEN1 nel 1997, gli scienziati hanno lavorato intensamente per comprendere le funzioni della sua proteina, la menina. Utilizzando approcci di biochimica, proteomica, genetica e genomica, i ricercatori hanno identificato molti ruoli potenziali della menina, che convergono tutti sulla regolazione dell'espressione genica, ovvero il processo mediante il quale i geni vengono attivati o disattivati.

La menina è espressa in tutto l'organismo e agisce come una proteina impalcatura chiave nel nucleo, ossia funge da piattaforma che riunisce altre proteine per controllare l'attività dei geni. È interessante notare che la menina ha ruoli opposti in organi diversi: agisce come un vero e proprio oncosoppressore negli organi endocrini, ma è essenziale per promuovere la leucemia (tumore del sangue) nei modelli murini. Questo duplice comportamento deriva probabilmente dalla capacità della menina di regolare l'espressione genica in direzioni opposte e di interagire con molte proteine e vie di segnalazione diverse coinvolte nel comportamento cellulare, tra cui la trascrizione genica, la stabilità del genoma, la divisione cellulare, il controllo del ciclo cellulare e la regolazione epigenetica.

In particolare, nel nucleo cellulare, la menina:

• Interagisce con il fattore di trascrizione JunD e con la proteina arginina metiltransferasi PRMT5 per sopprimere (disattivare) la trascrizione dei geni bersaglio
• Si lega a complessi proteici di modificazione della cromatina, come i modificatori degli istoni MLL1 e MLL2 (proteine della leucemia a lignaggio misto) e Smad3 (un componente della segnalazione del TGF-β), per promuovere (attivare) la trascrizione dei geni bersaglio
• Limita la trascrizione dei geni bersaglio della via Wnt bloccando l'ingresso della β-catenina nel nucleo

Nel citoplasma, la menina:

• Si lega ad Akt, inibendo la via del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) a valle di PI3K
• Ostacola la fosforilazione di K-Ras dipendente da ERK, prevenendo l'interazione tra il fattore di scambio dei nucleotidi guaninici SOS (son of sevenless) e K-Ras, riducendo così i segnali di proliferazione cellulare

Quando la menina è persa o non funzionante (come nei pazienti con MEN1), questi freni regolatori vengono rimossi e le cellule possono crescere senza controllo.

Metodi di studio: come viene condotta la ricerca preclinica

I modelli preclinici in vitro (provetta/coltura cellulare) e in vivo (animale vivente) di cancro sono strumenti essenziali per studiare le funzioni geniche, comprendere come i tumori iniziano e progrediscono e testare nuove terapie prima che raggiungano gli studi clinici sull'uomo.

Sono stati creati diversi modelli animali di MEN1 introducendo mutazioni con perdita di funzione negli equivalenti murini o di ratto del gene umano MEN1. Questi modelli animali assomigliano molto allo spettro tumorale e ai cambiamenti ormonali osservati nella malattia MEN1 umana, sebbene il comportamento del singolo tumore possa variare da animale ad animale.

È importante notare che la maggior parte delle ricerche sulle MEN1-NENs fino ad oggi si è concentrata quasi esclusivamente sui tumori pancreatici provenienti da modelli murini MEN1. Questo perché le NEN pancreatiche sono i tumori più frequentemente studiati nei modelli MEN1-NENs finora. Gli autori descrivono inoltre brevemente i dati rilevanti sui tumori ipofisari MEN1, riflettendo il recente cambiamento di nomenclatura da "adenomi ipofisari" a "neoplasie neuroendocrine ipofisarie."

Questa maggiore comprensione della funzione della menina ha permesso ai ricercatori di iniziare lo sviluppo preclinico di terapie mirate alla menina per le NEN.

Risultati chiave: modulatori epigenetici

I meccanismi epigenetici sono cambiamenti che influenzano l'attività genica senza modificare la sequenza del DNA stessa, come l'aggiunta o la rimozione di "etichette" chimiche sul DNA o sulle proteine istoniche associate. La menina svolge un ruolo nella trascrizione genica attraverso la regolazione epigenetica, comprese le modificazioni degli istoni. Ad esempio, la menina interagisce con proteine che modificano gli istoni come le istone metiltransferasi (MLL1 e PRMT5) e i complessi acetiltransferasici (HDAC) per regolare l'espressione dei geni oncosoppressori, tra cui CDKN1B e GAS1.

Diverse classi di farmaci con bersaglio epigenetico hanno mostrato risultati promettenti negli studi preclinici:

Inibitori di BET (JQ1 e CPI203)

La famiglia di proteine del dominio bromo ed extra-terminale (BET) si lega ai residui istonici acetilati per promuovere la trascrizione genica. JQ1, un inibitore di BET, ha mostrato una significativa attività antitumorale negli studi di laboratorio:

• Studi in vitro (coltura cellulare): JQ1 ha diminuito la proliferazione e aumentato l'apoptosi (morte cellulare programmata) delle linee cellulari NEN pancreatiche, ipofisarie e bronchiali. Ha anche ridotto la secrezione di ACTH dalle linee cellulari ipofisarie secernenti ACTH (cellule AtT20).
• Studi in vivo (su animali): In un modello murino con knockout condizionale di Men1 specifico per le cellule β pancreatiche che sviluppa pNEN, JQ1 ha diminuito la proliferazione e aumentato l'apoptosi dei tumori neuroendocrini pancreatici.

Un altro inibitore di BET, CPI203, è stato anche segnalato per ridurre la proliferazione delle NEN pancreatiche in un modello di xenotrapianto BON-1 (cellule tumorali umane impiantate in topi).

Inibitori dell'istone deacetilasi (HDACi)

La potenziale utilità degli inibitori delle HDAC è stata dimostrata principalmente nelle NEN sporadiche (non ereditarie), con studi limitati nei modelli di MEN1-NEN. I risultati degni di nota includono:

• LMK-235, un inibitore dell'HDAC5, è stato segnalato come potenziale bersaglio terapeutico nelle NEN pancreatiche.
• L'inibitore dell'HDAC1/3 di classe I etinostat ha inibito le proteine "regolatrici principali" nel 42% delle cellule tumorali insulari di roditore in coltura e ha ridotto la crescita tumorale in un modello murino di xenotrapianto di NEN dell'intestino tenue.
• L'inibitore delle HDAC acido suberoilanilide idrossamico (SAHA), noto anche come vorinostat, ha ridotto la proliferazione e aumentato l'apoptosi in una linea cellulare di NEN ipofisaria di ratto GH3.

Alcuni inibitori delle HDAC — vorinostat (SAHA), romidepsina e panobinostat — sono già stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per specifici tumori del sangue (neoplasie ematologiche). Tuttavia, è stata dimostrata un'efficacia limitata nei pazienti con NEN pancreatiche sporadiche.

Ablazione di Rbp2 (H3K4 Demetilasi)

La menina forma un complesso con le proteine MLL e Ash2 per promuovere la metilazione dell'istone 3, lisina 4 (H3K4), che aumenta l'espressione di geni anti-proliferativi, inclusi gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) che codificano per p27 e p18. Studi preclinici hanno dimostrato che la rimozione genetica della proteina 2 legante il retinoblastoma (Rbp2) — una demetilasi H3K4 che inverte questo effetto — può ridurre la proliferazione delle cellule NEN pancreatiche e ridurre il carico tumorale pancreatico in un modello murino con knockout condizionale di Men1. È stato riscontrato che l'espressione di Rbp2 è elevata nelle NEN, rendendola un potenziale bersaglio terapeutico.

Gli autori osservano che, sebbene i modulatori epigenetici sembrino interessanti come potenziali terapie per i pazienti con NEN, sono necessari ulteriori studi clinici che utilizzino composti selettivi — da soli o in combinazione con altri agenti antitumorali — per comprenderne il reale potenziale terapeutico, soprattutto per i pazienti con MEN1-NEN.

Risultati chiave: Antagonisti della β-catenina mirati alla via Wnt

La menina normalmente riduce la proliferazione cellulare attraverso la via di segnalazione Wnt/β-catenina, promuovendo la fosforilazione della β-catenina e il suo trasferimento fuori dal nucleo. Quando la menina è assente, la β-catenina si accumula nel nucleo, portando all'attivazione di geni bersaglio che promuovono la crescita cellulare.

L'interazione tra menina e segnalazione Wnt è tuttavia complessa. La ricerca suggerisce che la menina può promuovere o inibire la segnalazione Wnt a seconda dello stadio di sviluppo del tumore insulare e del tipo di cellula coinvolta. Per esempio:

• È stato dimostrato che la menina è essenziale per la segnalazione canonica Wnt/β-catenina nelle cellule tumorali insulari di roditore in coltura, ma può anche inibire la segnalazione Wnt per prevenire la tumorigenesi in fase iniziale delle cellule β.
• Nei fibroblasti embrionali murini (MEF) con Men1 nullo, la menina ha promosso l'esportazione nucleare della β-catenina, sopprimendone l'attività trascrizionale.

Nonostante queste complessità, diversi esperimenti chiave supportano il potenziale dei modulatori della via Wnt:

• Cao et al. (2009): Utilizzando MEF con Men1 nullo e tessuti di insulinoma da topi con knockout di Men1 specifico per le cellule β (che mostrano accumulo nucleare di β-catenina), i ricercatori hanno dimostrato che la sovraespressione di menina riduce l'accumulo nucleare di β-catenina e la sua attività trascrizionale. La menina si lega direttamente alla β-catenina e la trasporta fuori dal nucleo tramite trasporto nucleo-citoplasmatico.
• Jiang et al. (2014): In un modello murino con deficit di MEN1 che sviluppa NEN pancreatiche (topi RIP-Cre con knockout condizionale della menina nelle cellule β pancreatiche), l'ulteriore knockout della β-catenina ha diminuito il numero e le dimensioni dei tumori pancreatici e ha aumentato la sopravvivenza dei topi.
• L'antagonista della β-catenina PKF115-584 ha ridotto la proliferazione delle cellule NEN pancreatiche, suggerendo che i modulatori della segnalazione Wnt possono fornire un nuovo approccio terapeutico per i pazienti con MEN1-NEN.

Tuttavia, gli autori sottolineano che le interazioni tra menina e Wnt/β-catenina rimangono in gran parte inesplorate e richiedono ulteriori ricerche.

Risultati chiave: Modulatori della via Ras/Raf/MEK/ERK

La via RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) è una catena di proteine che trasmette i segnali di crescita dalla superficie cellulare al nucleo. L'attivazione aberrante di questa via è implicata in numerosi tumori.

Gli studi hanno dimostrato che le NEN presentano mutazioni attivanti nella famiglia di geni di trasduzione del segnale del sarcoma del ratto (Ras), un'iperattività delle vie di segnalazione di p21(Ras) o l'attivazione costitutiva di effettori a monte o a valle di Ras, inclusi i recettori dei fattori di crescita, la PI(3)-chinasi e le proteine chinasi attivate da Raf/mitogeni. Ras dipende anche dalle vie di sopravvivenza mediate dalla proteina chinasi C delta (PKCδ).

I principali risultati preclinici includono:

• Kim et al. (1999): La sovraespressione di menina in cellule murine NIH3T3 trasformate da RAS pro-oncogenico ha ridotto la proliferazione cellulare e la crescita tumorale in topi atimici, limitando gli effetti oncogenici di RAS.
• Chamberlain et al. (2014): K-Ras, un membro della famiglia Ras, ha paradossalmente soppresso la crescita nelle cellule endocrine pancreatiche in un modello murino. Questo effetto dipendeva dall'effettore antiproliferativo di Ras RASSF1A e dal blocco della via Raf/MAPK da parte della menina. La stimolazione della fosforilazione di ERK1/2 combinata con un inibitore della menina ha potenziato sinergicamente la proliferazione, mentre l'inibizione della segnalazione MAPK ha creato un effetto letale quando la menina era assente. Queste conoscenze suggeriscono potenziali strategie per colpire i tumori endocrini sensibili alla menina.
• Un recente studio che utilizza un modello murino geneticamente modificato ATII-specifico Kras^G12D/+/Men1^−/− ha dimostrato che la carenza di menina influisce sul comportamento del tumore, sebbene i dettagli completi di questo lavoro vadano oltre lo scopo dell'estratto della revisione pubblicata.

Risultati chiave: modulatori della segnalazione Akt/mTOR

La via mTOR è un importante regolatore della crescita e del metabolismo cellulare. L'inibitore di mTORC1 RAD001 (everolimus) è già in uso clinico per le NEN non-MEN1 di varia origine. Tuttavia, i dati specifici sulla segnalazione di menina e della via Akt/mTOR nei pazienti con MEN1 sono stati limitati. Diversi studi recenti hanno iniziato a colmare questa lacuna:

• Razmara et al. (2018): I ricercatori hanno valutato l'impatto dell'espressione di menina (da sola o combinata con il trattamento con rapamicina) sulla proliferazione cellulare utilizzando cellule BON-1 con menina silenziata. Hanno scoperto che la mancanza di menina potenziava l'attivazione di mTORC2-Akt, così come la pAkt (Akt fosforilata) indotta dalla rapamicina. È stata osservata una regolazione negativa diretta tra menina e attivazione di mTORC2-Akt mediata dalla rapamicina. Ciò suggerisce che la menina è essenziale nel crosstalk mTORC1/C2 e può influenzare la risposta agli inibitori di mTOR nei pazienti con NEN pancreatiche.
• Wang et al. (2011): Utilizzando un modello murino Men1^+/− portatore di adenomi delle isole pancreatiche, i ricercatori hanno dimostrato che la menina è un importante regolatore negativo dell'attività della chinasi Akt. La colorazione immunoistochimica per pAkt(S473) e menina negli adenomi delle isole pancreatiche di topi Men1^+/− di 18 mesi (rispetto ai topi wild-type) ha dimostrato che l'espressione di pAkt(S473) negli adenomi delle isole pancreatiche è correlata alla perdita di espressione di menina. Ciò significa che la menina normalmente downregola l'attività di AKT e inibisce sia la proliferazione indotta da Akt sia gli effetti anti-apoptotici (di sopravvivenza cellulare) di Akt.
• Wong et al.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

Questi risultati preclinici, sebbene precoci, hanno importanti implicazioni per il futuro trattamento dei tumori neuroendocrini correlati a MEN1:

• Nuove opzioni di terapia mirata: Gli studi indicano diverse classi di farmaci — inibitori di BET (JQ1, CPI203), inibitori di HDAC (LMK-235, etinostat, SAHA), antagonisti di Wnt/β-catenina (PKF115-584) e modulatori di Akt/mTOR — che un giorno potrebbero essere testati in studi clinici per i pazienti con MEN1-NEN.
• Comprendere la resistenza ai farmaci: La scoperta che la perdita di menina potenzia l'attivazione di mTORC2-Akt può aiutare a spiegare perché alcuni pazienti con MEN1 rispondono in modo diverso all'everolimus (un inibitore di mTOR già utilizzato per le NEN sporadiche). Questa conoscenza potrebbe guidare decisioni terapeutiche più personalizzate.
• Potenziale della terapia di combinazione: La ricerca suggerisce che la combinazione di modulatori epigenetici con altri agenti antitumorali potrebbe essere più efficace dei singoli farmaci da soli, e questa è una direzione importante per gli studi futuri.
• Terapia di sostituzione genica: Gli autori elencano la terapia di sostituzione genica MEN1 come un potenziale approccio futuro, sebbene rimanga in fasi molto precoci di sperimentazione.

Gli autori sottolineano che le decisioni terapeutiche per i pazienti con MEN1-NEN richiedono team multidisciplinari esperti presso centri di riferimento di eccellenza, data la complessità di questi casi.

Limitazioni: cosa questi studi non hanno potuto dimostrare

È fondamentale che i pazienti comprendano i limiti di questa ricerca:

• Solo preclinico: Tutte le terapie discusse in questa revisione sono in fase preclinica (di laboratorio e su animali). Nessuna è stata ancora formalmente valutata in studi clinici specificamente per i pazienti con MEN1-NEN.
• Estrapolazione dai NEN sporadici: Gli attuali trattamenti clinici per i pazienti con MEN1 sono estrapolati da studi su pazienti con NEN non-MEN1, e vi sono pochissime evidenze dirette per queste terapie nei NEN associati a MEN1.
• Tipi di modelli tumorali limitati: La maggior parte della ricerca fino ad oggi si è concentrata sulle NEN pancreatiche da modelli murini di MEN1. Si sa meno se questi risultati si applichino ad altri tumori associati a MEN1, come le NEN timiche, bronchiali, gastriche o ipofisarie.
• Biologia complessa: I ruoli della menina sono tessuto-specifici e talvolta contraddittori (può agire come soppressore tumorale negli organi endocrini ma promuovere la leucemia nelle cellule del sangue). Questa complessità rende difficile prevedere come si comporteranno le terapie mirate alla menina in contesti diversi.
• Mutazioni non rilevate: Nel 10-30% dei pazienti con MEN1, i test genetici standard non riescono a identificare una mutazione di MEN1, il che complica sia la diagnosi sia la ricerca sulle correlazioni genotipo-fenotipo.
• Incertezza sulla segnalazione Wnt: Le interazioni tra menina e la via Wnt/β-catenina sono indicate come "ancora da esplorare", il che significa che le conclusioni su questa via rimangono preliminari.

Raccomandazioni per Pazienti e Ricercatori

Per i pazienti che vivono con MEN1, questa revisione rafforza diversi punti importanti:

1. Rivolgersi a cure specialistiche: La MEN1 è una condizione complessa che richiede una gestione da parte di équipe multidisciplinari esperte presso centri di riferimento di eccellenza (come i Centri di Eccellenza ENETS). Queste équipe possono coordinare in modo appropriato la chirurgia, la terapia medica e la sorveglianza.
2. Comprendere l'attuale standard di cura: I trattamenti esistenti — analoghi della somatostatina, everolimus, PRRT, chemioterapia e terapie loco-regionali epatiche — rimangono i pilastri del trattamento. Le nuove terapie discusse in questa revisione non sono ancora disponibili al di fuori degli studi clinici.
3. Considerare la consulenza genetica: Poiché il 10-30% dei pazienti con MEN1 non presenta mutazioni rilevabili con i test standard, il sequenziamento di nuova generazione può offrire una maggiore accuratezza diagnostica. La consulenza genetica è raccomandata per le famiglie affette da MEN1.
4. Prestare attenzione agli studi clinici: Man mano che i modulatori epigenetici, gli antagonisti di Wnt e altri agenti mirati passano dalla sperimentazione preclinica agli studi clinici, i pazienti eleggibili potrebbero voler discutere la partecipazione con i loro specialisti.
5. Riconoscere la gravità dei tumori pancreatici e timici: Poiché le NEN pancreatiche e timiche rappresentano rispettivamente circa il 50% e il 24% dei decessi correlati a MEN1, la sorveglianza proattiva e l'intervento tempestivo per questi tumori sono fondamentali.

Per i ricercatori, gli autori raccomandano:

• Ulteriori studi clinici che utilizzino composti epigenetici selettivi, da soli o in combinazione con altri agenti antitumorali, per comprenderne il reale potenziale terapeutico
• Più ricerca sui tumori ipofisari associati a MEN1, che sono stati meno studiati rispetto alle NEN pancreatiche
• La continua esplorazione della complessa interazione tra menina, segnalazione Wnt/β-catenina e altre vie
• Lo sviluppo della terapia genica sostitutiva di MEN1 come potenziale futura strategia di trattamento

Il percorso dalla scoperta preclinica alla terapia approvata è lungo e incerto. Tuttavia, i progressi descritti in questa revisione rappresentano un importante passo avanti nella comprensione delle NEN correlate a MEN1 e nello sviluppo di terapie progettate specificamente per la biologia unica di questi tumori.

Domande Frequenti

Che cos'è la neoplasia endocrina multipla tipo 1 (MEN1)?

La MEN1 è una malattia ereditaria causata da mutazioni nel gene oncosoppressore MEN1. I pazienti sviluppano tipicamente tumori delle ghiandole paratiroidi, del pancreas e dell'ipofisi, insieme ad altri tumori neuroendocrini. È autosomica dominante, il che significa che i figli di un genitore affetto hanno una probabilità del 50% di ereditare la condizione.

Perché i tumori correlati alla MEN1 sono più difficili da trattare rispetto ai tumori sporadici?

I tumori MEN1 sono spesso multipli e compaiono in diverse sedi contemporaneamente, hanno un rischio più elevato di diffondersi e sono relativamente insensibili ai trattamenti standard. Nessuna terapia esistente è stata formalmente testata specificamente nei pazienti con MEN1, quindi gli approcci attuali sono estrapolati da studi su pazienti con tumori neuroendocrini sporadici e non ereditari.

Sono in fase di sviluppo nuove terapie mirate per i tumori neuroendocrini correlati alla MEN1?

Sì, diverse classi di farmaci sono in fase di studio nella ricerca di laboratorio e su modelli animali, inclusi gli inibitori di BET, gli inibitori di HDAC, gli antagonisti della via Wnt e i modulatori di Akt/mTOR. Sono tutti in fase preclinica e non sono ancora stati testati in studi clinici per i pazienti con MEN1.

Cosa significa che una terapia è "preclinica"?

Preclinica significa che la terapia è stata testata in colture cellulari e modelli animali, ma non ancora in studi clinici sull'uomo. È ancora in una fase iniziale di sviluppo e non è disponibile per i pazienti al di fuori di uno studio di ricerca. Molti trattamenti preclinici promettenti non diventano mai farmaci approvati, quindi i risultati devono essere interpretati con cautela.

Il test genetico è sempre in grado di rilevare la MEN1?

No. I test genetici standard non riescono a identificare una mutazione MEN1 nel 10-30% dei pazienti che presentano caratteristiche cliniche della MEN1. Ciò può essere dovuto al fatto che le mutazioni si trovano in regioni non codificanti o regolatorie, o perché la condizione è causata da un altro gene. Il sequenziamento di nuova generazione può migliorare il rilevamento.

Dovrei prendere in considerazione la partecipazione a studi clinici per i trattamenti della MEN1?

Se ha la MEN1, discuta la partecipazione a studi clinici con il suo specialista. Le nuove terapie descritte nella ricerca non sono ancora disponibili al di fuori degli studi. Il suo team sanitario può aiutarla a determinare se soddisfa i criteri di eleggibilità e se la partecipazione allo studio è appropriata per la sua situazione.

Quando un paziente con tumori neuroendocrini correlati alla MEN1 dovrebbe richiedere un secondo parere?

I pazienti con tumori neuroendocrini correlati alla MEN1 dovrebbero prendere in considerazione un secondo parere perché i trattamenti standard sono estrapolati da tumori sporadici e potrebbero non affrontare le sfide uniche della MEN1: tumori multipli e multicentrici con un potenziale metastatico più elevato e una relativa resistenza al trattamento. Si raccomanda la gestione da parte di un team multidisciplinare esperto presso un centro di riferimento. Un secondo parere può anche chiarire i test genetici, poiché il 10-30% dei pazienti con MEN1 non presenta mutazioni rilevabili con i metodi standard, e identificare se sono appropriati eventuali studi clinici di nuove terapie mirate. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Preclinical drug studies in MEN1-related neuroendocrine neoplasms

Authors: Simona Grozinsky-Glasberg, Kate E Lines, Shani Avniel-Polak, Chas Bountra, and Rajesh V Thakker

Journal: Endocrine-Related Cancer (2020) 27, R345–R355

Affiliations: Neuroendocrine Tumor Unit, ENETS Center of Excellence, Department of Endocrinology and Metabolism, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel; Academic Endocrine Unit, Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, Oxford, UK; Structural Genomics Consortium, University of Oxford, Oxford, UK

DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-20-0127

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È stato scritto per essere accessibile a un pubblico generale, preservando al contempo i dati, i risultati e le conclusioni chiave della pubblicazione scientifica originale. I pazienti devono sempre consultare il proprio team sanitario per consigli medici specifici alla loro situazione.