Quando il sistema immunitario è indebolito: infezioni virali del cervello e del midollo spinale

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché questa ricerca è importante
• Come è stata condotta questa revisione
• Come il corpo difende il cervello
• Quali difetti immunitari aumentano il rischio
• Come i virus raggiungono il cervello
• Diagnosticare un'infezione virale del cervello: il quadro generale
• Analisi del liquido cerebrospinale e test molecolari
• Sequenziamento metagenomico di nuova generazione (mNGS)
• Test anticorpali (sierologia)
• Imaging cerebrale ed elettroencefalografia (EEG)
• Biopsia cerebrale e diagnostica emergente
• Caratteristiche diagnostiche virus per virus
• Virus herpes simplex di tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2)
• Virus varicella-zoster (VZV)
• Virus di Epstein-Barr (EBV)
• Cosa significa questo per i pazienti
• Limiti e lacune conoscitive
• Raccomandazioni pratiche per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Nei pazienti immunocompromessi, le infezioni virali del cervello e del midollo spinale sono più frequenti e più pericolose, e i sintomi sono spesso lievi o atipici, il che ritarda la diagnosi.
• Il rischio è legato a specifici difetti immunitari: nell'HIV, una conta dei CD4+ inferiore a 200 cellule per microlitro aumenta il rischio di virus JC e virus varicella-zoster, e inferiore a 50 aumenta il rischio di citomegalovirus.
• L'analisi del liquido cerebrospinale è il cardine della diagnosi, ma i conteggi possono essere normali nei pazienti immunocompromessi, e una PCR precoce per HSV può risultare falsamente negativa.
• Nell'encefalite erpetica, ogni giorno di ritardo nell'inizio dell'aciclovir è stato associato a un peggioramento dello stato funzionale, e la mortalità è risultata sei volte più alta nei pazienti immunocompromessi in una revisione retrospettiva.
• Un test molecolare positivo non sempre indica malattia; il virus di Epstein-Barr è stato rilevato fino al 24 per cento dei pazienti con encefalite acuta causata da altro.

Perché questa ricerca è importante

Alcuni virus preferiscono attaccare il sistema nervoso. Gli scienziati chiamano questa proprietà neurotropismo (la capacità di un virus di infettare il tessuto nervoso). Quando questi virus raggiungono il sistema nervoso centrale, possono causare meningite (infiammazione delle membrane intorno al cervello e al midollo spinale) o encefalite (infiammazione del cervello stesso).

Nelle persone con un sistema immunitario sano, queste infezioni sono rare. Nelle persone le cui difese immunitarie sono indebolite, sono molto più frequenti e molto più pericolose. Questo gruppo comprende pazienti con immunodeficienze primitive (difetti immunitari ereditari presenti dalla nascita) e immunodeficienze secondarie (debolezza immunitaria causata da malattia, farmaci o trapianto).

Un problema rende questi casi particolarmente difficili da gestire. I pazienti immunocompromessi spesso non mostrano i segni classici dell'infezione cerebrale. I loro sintomi possono essere lievi, vaghi o "subclinici" (presenti ma non evidenti). Ciò ritarda la diagnosi e complica il trattamento.

Le opzioni di trattamento sono limitate. Esistono antivirali efficaci solo per alcuni di questi virus. In molti casi, la guarigione dipende dalla ricostituzione del sistema immunitario del paziente, che può essere impossibile o molto difficile a seconda della diagnosi di base. Gli autori hanno scritto questa revisione per delineare il quadro clinico, le sfide diagnostiche e gli attuali approcci terapeutici per queste infezioni.

Come è stata condotta questa revisione

Si tratta di una revisione narrativa, non di un singolo studio clinico. Gli autori hanno raccolto e riassunto la ricerca pubblicata esistente sui meccanismi immunitari, l'ingresso virale nel cervello, le strategie diagnostiche e i singoli patogeni virali.

Per ciascun virus, descrivono quattro aspetti:

1. Epidemiologia o patogenesi (quanto è comune e come causa la malattia)
2. Presentazione clinica (come i pazienti si presentano ai medici)
3. Reperti diagnostici (cosa mostrano i test)
4. Metodi di trattamento e prevenzione

La revisione è stata pubblicata sulla rivista Viruses nel 2026, come volume 18, articolo 800. È ad accesso aperto, il che significa che chiunque può leggere il testo completo gratuitamente con una licenza Creative Commons.

Come il corpo difende il cervello

Il cervello è protetto dalla barriera emato-encefalica (BEE), una parete compatta di cellule che limita il passaggio delle cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale. Questa barriera tiene lontane molte minacce, ma limita anche la capacità delle cellule immunitarie di pattugliare il cervello dall'interno.

Poche cellule immunitarie sono di stanza all'interno del cervello. Le cellule presentanti l'antigene (cellule immunitarie che mostrano frammenti di invasori ad altre cellule immunitarie, innescando una risposta) come le cellule dendritiche e i macrofagi sono scarse in questa sede. Nonostante ciò, il corpo dispone di sistemi di riserva.

I linfociti T e i linfociti B situati nello strato meningeo della dura madre (il rivestimento esterno resistente del cervello) possono proteggere il cervello dall'interno. Queste cellule secernono continuamente anticorpi (proteine protettive) che aiutano a sopprimere e prevenire le infezioni. I linfociti T di memoria residenti nei tessuti (cellule immunitarie che rimangono nel tessuto dopo un'infezione e ricordano la minaccia) permangono nei siti di infezione virale latente, incluso il cervello, e agiscono come sorveglianza continua.

Tre tipi di cellule cerebrali contribuiscono alla risposta antivirale nativa:

• Microglia — le cellule immunitarie residenti del cervello. Guidano la risposta all'interferone di tipo I (un sistema di allarme antivirale precoce) e agiscono principalmente come responder piuttosto che come produttori di virus. Presentano inoltre gli antigeni ai linfociti T CD8+.
• Astrociti — cellule cerebrali di supporto che sono i principali produttori di interferone-beta (IFN-β) in alcune infezioni virali, come il virus della varicella zoster.
• Neuroni — cellule nervose con capacità limitata di presentare l'antigene. Mantengono una risposta basale all'interferone più bassa e si affidano maggiormente all'autofagia (un processo di autopulizia che degrada il materiale all'interno della cellula) per limitare la replicazione virale senza innescare la propria morte.

Diversi gruppi immunocompromessi affrontano rischi virali differenti in base ai loro specifici difetti immunitari. La maggior parte delle infezioni virali è controllata dall'immunità cellulare — le azioni dei linfociti T CD4+ e CD8+. L'eccezione principale è l'enterovirus, che richiede un'immunità umorale intatta (immunità anticorpo-mediata guidata dai linfociti B).

Quali difetti immunitari aumentano il rischio

I linfociti T CD4+ sono centrali nel controllo delle infezioni virali. Agiscono in due modi: uccidendo direttamente le cellule infette (attività citolitica) e bloccando la replicazione virale senza uccidere la cellula (attività non citolitica). Aiutano inoltre i linfociti T CD8+ a espandersi, maturare e sopravvivere.

Esempi specifici mostrano quanto siano importanti queste cellule. I linfociti T CD4+ limitano l'infezione da polyomavirus nel rene, un importante serbatoio virale, e regolano l'emergere di varianti di polyomavirus che possono diventare più pericolose per i nervi. Aiutano inoltre a mantenere il virus della varicella zoster e il citomegalovirus (CMV) in uno stato dormiente nei neuroni. I linfociti T CD8+ controllano l'HSV-1 principalmente attraverso meccanismi non citolitici.

Nei modelli murini, la perdita profonda di linfociti T CD4+ ha aumentato la gravità dell'infezione da virus del morbillo nel cervello più della perdita di linfociti T CD8+ o di linfociti B. Questo risultato evidenzia quanto siano critiche le cellule CD4+.

I difetti nella funzione dei linfociti T, in particolare delle cellule CD4+, aprono la porta a un'ampia gamma di virus, tra cui la famiglia Herpesviridae e la famiglia Polyomaviridae, oltre al virus del morbillo. I gruppi a rischio includono:

• Persone con immunodeficienza primitiva dei linfociti T, come l'immunodeficienza combinata grave (SCID)
• Persone che vivono con l'HIV (PLWH), dove il rischio e la prognosi sono stratificati in base alla conta dei CD4+
• Pazienti che ricevono terapie che riducono i linfociti T, inclusi i riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche (HCT), i riceventi di trapianto d'organo solido (SOT), i pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD, dove le cellule immunitarie del donatore attaccano il corpo del ricevente) e i pazienti con neoplasie ematologiche (tumori del sangue)

Uno studio su pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche ha rilevato un rischio post-trapianto di encefalite virale dell'1,2% (circa 1 paziente su 83), in particolare dopo l'esposizione a farmaci di condizionamento come alemtuzumab e OKT-3. Una revisione sistematica ha rilevato un aumento della mortalità fino al 37% (circa 1 paziente su 3) rispetto alle popolazioni sane.

Alcune terapie immunomodulanti scatenano infezioni specifiche. Natalizumab, usato per trattare la sclerosi multipla e il morbo di Crohn, può causare leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una grave malattia cerebrale causata dal virus JC.

Sul fronte anticorpale, i linfociti B producono classicamente anticorpi ma aiutano anche i linfociti T a espandersi e maturare. La carenza di linfociti B aumenta il rischio di infezione da enterovirus, perché la produzione di anticorpi è fondamentale per controllare l'enterovirus. I pazienti con agammaglobulinemia (un'assenza quasi totale di anticorpi) sono noti per sviluppare meningoencefalite enterovirale persistente.

La revisione riassume le immunodeficienze specifiche e i rischi di infezione associati:

• HIV/AIDS — perdita progressiva di linfociti T CD4+. Il rischio include Herpesviridae, con rischio di infezione da citomegalovirus quando i CD4+ scendono sotto 50 cellule/µL, poliomavirus (virus JC) quando i CD4+ scendono sotto 200 cellule/µL e virus del morbillo.
• Globulina anti-timociti (ATG) — usata come terapia di induzione per il trapianto. Causa una deplezione prolungata di tutti i linfociti T, aumentando il rischio di Herpesviridae.
• Inibitori della calcineurina (tacrolimus, ciclosporina) — usati per il mantenimento post-trapianto. Sopprimono l'attivazione dei linfociti T bloccando la produzione di interleuchina-2 (IL-2) e interferone-gamma (IFN-γ), aumentando il rischio di Herpesviridae.
• Natalizumab — un anticorpo monoclonale contro l'integrina alfa-4 che impedisce ai linfociti T di attraversare la barriera emato-encefalica, aumentando il rischio di PML (virus JC).
• Agammaglobulinemia legata al cromosoma X — assenza di linfociti B funzionali e quindi nessun anticorpo, aumentando il rischio di enterovirus.
• Immunodeficienza comune variabile (CVID) — incapacità dei linfociti B di maturare, con conseguente ridotta secrezione di anticorpi e rischio di enterovirus.
• Inibitori anti-CD20 (rituximab) — usati per neoplasie ematologiche e malattie reumatiche. L'anticorpo prende di mira i linfociti B CD20+, depletando i linfociti B circolanti. I rischi includono enterovirus, parvovirus B19 e PML (virus JC), sebbene la correlazione per la PML sia difficile da stabilire.
• SCID — immunodeficienza combinata dei linfociti T e B, che aumenta il rischio di un'ampia gamma di infezioni virali.
• Riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche — neutropenia e deplezione dei linfociti T e B nel primo periodo post-trapianto, specialmente con agenti di condizionamento come alemtuzumab e OKT-3, aumentando il rischio di un'ampia gamma di infezioni virali.

Come i virus raggiungono il cervello

I virus neurotropi entrano nel sistema nervoso centrale in due modi principali:

1. Diffusione ematogena — viaggio attraverso il flusso sanguigno
2. Trasporto assonale retrogrado — movimento all'indietro lungo le fibre nervose

La barriera emato-encefalica difende dalle infezioni, ma i pazienti immunocompromessi sono più vulnerabili. In questi pazienti, l'integrità della barriera è compromessa attraverso danni diretti e indiretti alle cellule endoteliali (le cellule che rivestono i vasi sanguigni), rilascio di citochine infiammatorie (molecole di segnalazione) e invasione da parte delle cellule immunitarie.

La diffusione ematogena può verificarsi semplicemente attraverso la viremia (virus circolante nel sangue). È meglio illustrata dall'infiltrazione di cellule immunitarie, che consente un meccanismo a "cavallo di Troia". In questo scenario, i virus si nascondono all'interno delle cellule immunitarie a cui è permesso di attraversare nel cervello.

I virus che prendono di mira i neuroni entrano viaggiando lungo i nervi periferici o attraversando la barriera emato-encefalica. Alcuni virus — tra cui HSV, VZV e HHV-6 — possono anche raggiungere il cervello attraverso la via olfattiva, la via utilizzata per l'olfatto.

Diagnosi di un'infezione virale cerebrale: il quadro generale

L'analisi del liquido cerebrospinale (CSF, il fluido che circonda il cervello e il midollo spinale) rimane il cardine della diagnosi. Altri metodi la supportano o la sostituiscono, tra cui il neuroimaging (scansioni cerebrali), la sierologia (test degli anticorpi) e la biopsia cerebrale.

I medici utilizzano un approccio di test a livelli sia per i pazienti immunocompetenti sia per quelli immunocompromessi. La differenza fondamentale: i pazienti immunocompromessi necessitano di test ampliati nelle fasi più precoci.

• Primo livello (tutti i pazienti): escludere HSV-1, HSV-2, VZV ed enterovirus.
• Primo livello (pazienti immunocompromessi, aggiunto): test per CMV, HHV-6, HHV-7, virus JC, virus della coriomeningite linfocitaria (LCMV) e virus del Nilo occidentale (WNV).
• Livello successivo: se i test sono negativi o poco chiari, procedere con il sequenziamento di nuova generazione.

Analisi del liquido spinale e test molecolari

I medici dovrebbero raccogliere quanto più CSF possibile per l'analisi, con un minimo di 1 mL. Volumi maggiori di 5–10 mL migliorano la sensibilità delle colture e sono preferiti per il recupero di micobatteri e funghi. Volumi più piccoli sono generalmente sufficienti per i test virali.

Un dettaglio pratico è importante: la prima provetta di CSF non dovrebbe essere utilizzata per la coltura batterica o i test molecolari, perché il rischio di contaminazione è elevato.

L'encefalite virale può mostrare pleiocitosi linfocitaria (un numero elevato di linfociti, un tipo di globuli bianchi, nel liquido spinale), proteine elevate e glucosio da basso a normale. Tuttavia, la conta cellulare del CSF può essere normale in alcuni pazienti, in particolare in quelli immunocompromessi. Questa è una trappola importante: un liquido spinale normale non sempre significa assenza di infezione.

La coltura virale dal CSF ha una sensibilità relativamente bassa e il test con reazione a catena della polimerasi (PCR), un metodo che rileva il materiale genetico virale, è preferito. I numeri rendono chiaro il quadro:

• L'HSV viene coltivato dal CSF solo nel 5% dei casi (circa 1 su 20), mentre l'amplificazione degli acidi nucleici (NAAT) ha sensibilità e specificità superiori al 95% per l'encefalite erpetica.
• Per l'encefalite da enterovirus, la sensibilità della coltura è migliore, al 65–75%, ma ancora di gran lunga inferiore alla NAAT (sensibilità superiore al 95%).
• La coltura virale è laboriosa e lenta, con tempi di recupero fino a 8 giorni per l'enterovirus, limitandone ulteriormente l'utilità clinica.

La PCR sul CSF ha generalmente una buona sensibilità e specificità, ma le prestazioni esatte differiscono per ciascun virus. Alcuni patogeni, in particolare gli arbovirus (virus diffusi da zanzare e zecche), possono essere stati eliminati dal sangue prima che compaiano i sintomi dell'invasione cerebrale. Tuttavia, la viremia può essere prolungata nei pazienti immunocompromessi. I pannelli PCR consentono il rilevamento rapido di più virus comuni del sistema nervoso centrale contemporaneamente.

Sequenziamento metagenomico di nuova generazione (mNGS)

Il sequenziamento metagenomico di nuova generazione (mNGS) è una tecnologia che legge tutti gli acidi nucleici, DNA e RNA, in un campione di CSF o di tessuto cerebrale. Ha permesso ai medici di identificare una gamma più ampia di patogeni rispetto ai metodi più datati.

Lo studio prospettico multicentrico PDAID ha fornito prove fondamentali. Tra 204 pazienti con meningite o encefalite, l'mNGS ha identificato il 22% delle infezioni (13 su 58) che i test convenzionali non avevano rilevato. Sette di questi risultati hanno portato a modifiche del trattamento.

La tecnica ha inoltre identificato patogeni rari, tra cui parvovirus 4, virus dell'epatite E e astrovirus, in casi di encefalite altrimenti non diagnosticati. Si tratta di infezioni che i medici in precedenza non potevano nominare.

Vi sono tuttavia limiti reali. Possono verificarsi falsi positivi a causa di contaminanti ambientali, quindi i risultati devono essere interpretati con attenzione. Conta cellulari elevate nel CSF, superiori a 200 cellule/mL, possono limitare la sensibilità dell'mNGS, perché lo schiacciante rumore di fondo del DNA umano copre il segnale virale. L'mNGS non è considerato un test di prima linea a causa del costo elevato, della disponibilità limitata e dei tempi di risposta potenzialmente lunghi.

Test anticorpali (sierologia)

I test sierologici — che ricercano gli anticorpi contro un virus — rimangono essenziali per i patogeni che la PCR rileva con difficoltà. Ma ci sono importanti avvertenze.

Gli anticorpi possono non essere presenti nella fase acuta dell'infezione, quindi un test negativo precoce non esclude la malattia. L'interpretazione può anche essere complicata dagli anticorpi residui di esposizioni precedenti. I pazienti immunocompromessi hanno inoltre meno probabilità di sviluppare una risposta anticorpale robusta.

La sierologia è il metodo di test preferito per gli arbovirus, incluso il virus del Nilo occidentale, perché la sensibilità dei test di amplificazione degli acidi nucleici è inferiore al 60% nei pazienti immunocompetenti. La reattività crociata tra gruppi virali correlati può influenzare i risultati, quindi è necessario un test di conferma con anticorpi neutralizzanti virus-specifici.

Il test del liquido cerebrospinale per gli anticorpi IgM e IgG contro VZV, virus di Epstein-Barr e morbillo può essere preso in considerazione quando il sospetto rimane alto nonostante un risultato PCR negativo.

Imaging cerebrale ed elettroencefalografia (EEG)

La risonanza magnetica è il metodo di imaging preferito rispetto alla tomografia computerizzata, perché la risonanza magnetica ha una migliore sensibilità e specificità. Alcuni pattern di imaging possono supportare una diagnosi virale specifica, sebbene i reperti siano spesso aspecifici. È importante notare che un imaging negativo non significa che non ci sia malattia.

L'elettroencefalografia (EEG) — un test che registra l'attività elettrica del cervello — ha diversi scopi: supporta la diagnosi, monitora le crisi epilettiche e fornisce informazioni prognostiche.

I numeri mostrano quanto l'EEG possa essere utile:

• Le anomalie all'EEG vengono rilevate nell'85,8% dei casi di encefalite virale, rispetto a reperti anomali nel liquido cerebrospinale nel 57,3% dei casi.
• L'encefalite erpetica produce caratteristiche scariche lateralizzate periodiche (un pattern elettrico distintivo), che supportano la diagnosi se rilevate.
• I reperti in altri tipi di encefalite virale sono generalmente aspecifici.
• Le crisi elettrografiche (attività convulsiva visibile solo all'EEG) possono essere rilevate in circa il 40% dei pazienti con encefalite — circa 2 su 5.
• Un EEG normale è un forte predittore di sopravvivenza.

Biopsia cerebrale e diagnostica emergente

La biopsia cerebrale può diventare necessaria quando gli altri test rimangono inconcludenti. La resa diagnostica è dell'88–90% per le lesioni focali del sistema nervoso centrale (aree anomale di tessuto cerebrale), con un tasso di mortalità di solo il 2–3% dovuto alla procedura stessa.

I medici dovrebbero prendere in considerazione una biopsia in queste situazioni:

1. Sono presenti lesioni focali del sistema nervoso centrale e altri test non invasivi sono negativi o danno risultati contrastanti.
2. Il paziente non risponde alla terapia empirica (trattamento somministrato prima che la diagnosi sia confermata).
3. C'è un deterioramento neurologico rapidamente progressivo senza una diagnosi chiara.

Il tessuto cerebrale può essere inviato per test PCR, coltura e mNGS.

Sono in fase di sviluppo diverse nuove metodiche diagnostiche:

• Analisi del DNA/RNA libero circolante dal plasma — un'alternativa meno invasiva al prelievo di liquido cerebrospinale. Tuttavia, la sensibilità dipende dalla viremia, che è raramente presente.
• Scansione sistemica degli epitopi virali (VirScan) — un'analisi completa degli anticorpi contro tutti i virus umani conosciuti, che utilizza il sequenziamento tramite immunoprecipitazione fagica (PhIP-Seq). È ancora in fase di sviluppo e non è disponibile in commercio. L'analisi complessa e i lunghi tempi di refertazione ne limitano l'uso.
• Diagnostica rapida degli acidi nucleici basata su CRISPR — in fase di sviluppo, e utilizzata in un caso per diagnosticare un'infezione da virus dell'encefalite giapponese.
• Profili di citochine e chemochine — possono aiutare a distinguere le cause infettive da quelle non infettive, sebbene non siano specifici per alcun virus.

Caratteristiche diagnostiche virus per virus

La revisione raccoglie i risultati del liquido cerebrospinale, dell'imaging e dei test che distinguono ciascun virus.

• HSV-1/HSV-2: elevata conta linfocitaria, proteine elevate, glucosio normale. Sensibilità della PCR superiore al 95%. L'imaging mostra lesioni del lobo temporale o del lobo frontale inferiore. La PCR può essere falsamente negativa; ripetere dopo 3–7 giorni se il sospetto persiste. La xantocromia (colorazione giallastra dovuta alla degradazione del sangue) o l'aumento dei globuli rossi possono essere un reperto tardivo. L'EEG mostra scariche periodiche lateralizzate frontotemporali.
• VZV: elevata conta linfocitaria, proteine elevate, glucosio normale. Sensibilità della PCR dell'80–95% nei pazienti immunocompromessi. L'imaging mostra ischemia alla giunzione tra sostanza grigia e bianca.
• EBV: elevata conta linfocitaria, proteine elevate, glucosio normale. Sensibilità della PCR superiore al 95% nei pazienti immunocompromessi. Frequente coinvolgimento meningeo; l'imaging può essere normale. L'EBV si riattiva frequentemente (PCR positiva) senza causare malattia. La quantificazione della carica virale può aiutare a distinguere la malattia vera. Le IgM nel liquido cerebrospinale possono aiutare nella diagnosi ma possono essere falsamente positive.
• CMV: conta leucocitaria da normale a elevata con un pattern monocitico (più monociti che linfociti). Le proteine sono da normali a elevate; il glucosio è basso. Sensibilità della PCR dell'82–100%. L'imaging mostra lesioni periventricolari, ependimite (infiammazione del rivestimento interno del cervello) e ventricolite in meno del 50% dei casi. Il riscontro di CMV nel sangue non prova né esclude la malattia del sistema nervoso centrale.
• HHV-6: conta linfocitaria normale o lievemente elevata, glucosio normale. Sensibilità della PCR superiore al 95%. L'imaging mostra iperintensità limbica (segnale anomalo nella regione cerebrale deputata all'elaborazione emotiva); le alterazioni sono spesso ritardate. La PCR può essere positiva in persone normali, il che complica l'interpretazione.
• HHV-7: elevata conta linfocitaria, proteine elevate, glucosio normale. L'imaging mostra anomalie aspecifiche nella corteccia, nel cervelletto e nell'ippocampo; i reperti sono spesso ritardati. Può rappresentare una riattivazione asintomatica.
• HHV-8: reperti normali nel liquido cerebrospinale, glucosio normale. Imaging aspecifico (molto raro). I parametri del liquido cerebrospinale sono scarsamente definiti perché i casi sono molto rari.
• Virus JC (PML): normale, con meno di 20 cellule. Proteine da normali a elevate. Sensibilità della PCR superiore al 95%. L'imaging mostra lesioni iperintense alla giunzione tra sostanza grigia e bianca o nella sostanza bianca del tronco encefalico, solitamente multifocali. La diagnosi si basa sui reperti clinici, sull'imaging e sulla PCR del liquido cerebrospinale.
• Virus BK: reperti normali nel liquido cerebrospinale, glucosio normale, elevata conta cellulare (pattern non specificato). I reperti di imaging sono variabili e aspecifici.
• Enterovirus: elevata conta linfocitaria o neutrofila, proteine da normali a elevate, glucosio da basso a normale. Sensibilità della PCR superiore al 95%. L'imaging è solitamente normale, ma l'EV71 può causare lesioni nel tronco encefalico dorsale, nel cervelletto e nel midollo spinale.

Virus Herpes Simplex di tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2)

L'HSV utilizza il trasporto assonale retrogrado per stabilirsi nei gangli trigeminali (un gruppo di cellule nervose vicino al viso che funge da nascondiglio virale). L'infezione del sistema nervoso centrale può verificarsi dopo una prima infezione o dopo la riattivazione dalla latenza, utilizzando lo stesso meccanismo di trasporto all'indietro per infettare nuove parti del cervello. Il virus predilige i lobi temporali e la corteccia orbitofrontale.

La riattivazione dell'HSV-1 dalla latenza può essere favorita dal legame con i recettori dei glucocorticoidi, il che significa che i pazienti che assumono steroidi sono a maggior rischio.

Quanto è comune l'HSV? Circa il 64% (circa 2 su 3) e il 13,2% (circa 1 su 8) della popolazione globale sotto i 50 anni è infettato rispettivamente da HSV-1 e HSV-2. Un recente studio multicentrico ha identificato l'HSV come la causa più comune di encefalite nei pazienti immunocompromessi, rappresentando il 18% dei casi — circa 1 su 6.

L'HSV-1 è il fattore scatenante più comune dell'encefalite erpetica (HSE). L'infezione da HSV-2 può verificarsi nei pazienti immunocompromessi ed è associata al 10% di tutti i casi di HSE. L'HSE è la causa più comune di encefalite virale focale acuta non epidemica.

I pazienti si presentano tipicamente in modo acuto con febbre, encefalopatia (funzione cerebrale alterata e confusione), deficit neurologici focali e sintomi gastrointestinali. I sintomi possono progredire nell'arco di ore o giorni.

Le crisi epilettiche sono comuni nell'encefalite da HSV-1, sebbene si verifichino meno frequentemente nei pazienti immunocompromessi. L'HSV-2 è più probabile che si presenti come meningite asettica ricorrente ed è meno probabile che causi problemi neurologici a lungo termine.

La posta in gioco è alta. La mortalità è del 70% (circa 7 pazienti su 10) se non trattata, e rimane elevata al 28% (circa 1 su 4) anche con il trattamento. Fino al 27% dei sopravvissuti — circa 1 su 4 — soffre di conseguenze neurologiche.

La diagnosi si basa sugli studi del liquido cerebrospinale, che tipicamente mostrano pleiocitosi linfocitaria con moderato aumento delle proteine e glucosio normale. La PCR su liquido cerebrospinale per HSV ha elevata sensibilità e specificità. Tuttavia, segnalazioni di PCR per HSV falsamente negative nelle prime 72 ore hanno portato alla raccomandazione di ripetere la PCR su liquido cerebrospinale dopo 3–7 giorni se l'HSE è ancora sospettata.

L'imaging cerebrale è spesso anormale entro 48 ore. La tomografia computerizzata e la risonanza magnetica possono mostrare un'intensità di segnale asimmetrica nei lobi temporali mesiali e nelle regioni extratemporali. Anomalie persistenti all'imaging possono distinguere l'HSE dall'encefalite da HHV-6, che si risolve più rapidamente all'imaging.

Il trattamento non deve attendere. La terapia deve essere iniziata empiricamente se si sospetta l'HSE. L'aciclovir viene somministrato per 14–21 giorni nei pazienti immunocompromessi. In una revisione retrospettiva, la mortalità da HSE era sei volte più alta nei pazienti immunocompromessi, e ogni giorno di ritardo nell'inizio dell'aciclovir era associato a un peggioramento dello stato funzionale.

La resistenza all'aciclovir può verificarsi fino al 14% dei pazienti immunocompromessi — circa 1 su 7. Per questi pazienti, si può prendere in considerazione il foscarnet. I corticosteroidi adiuvanti per il gonfiore cerebrale sono talvolta utilizzati. Un recente studio randomizzato controllato sul desametasone somministrato per quattro giorni ha mostrato un buon profilo di sicurezza, sebbene non abbia migliorato le conseguenze neurologiche. Il trattamento per la meningite da HSV dura solo 10–14 giorni, e il passaggio alla terapia orale è un'opzione.

Non esiste un vaccino approvato. La profilassi antivirale con aciclovir o valaciclovir è ben consolidata per prevenire la riattivazione mucocutanea dell'HSV (lesioni sulla pelle e sulle mucose) nei pazienti immunocompromessi e rimane parte dei regimi post-trapianto. Tuttavia, questa strategia non è stata specificamente studiata per la prevenzione dell'HSE.

Virus Varicella-Zoster (VZV)

La maggior parte delle persone è esposta al VZV entro i 9 anni di età, dopodiché il virus rimane latente nei gangli delle radici dorsali (gruppi di cellule nervose accanto al midollo spinale). Come per l'HSV, l'encefalite da VZV può verificarsi con una prima infezione o dopo la riattivazione.

Il carico nei pazienti immunocompromessi è sostanziale. I pazienti immunocompromessi rappresentavano il 39% dei casi di encefalite da VZV — quasi 2 su 5 — in uno studio di coorte danese. Le persone che vivono con l'HIV che hanno una conta di CD4+ inferiore a 200 cellule/µL o che hanno la sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS) (un peggioramento paradosso dell'infiammazione mentre il sistema immunitario si riprende) sono a più alto rischio di complicanze correlate al VZV, inclusa la diffusione al sistema nervoso centrale.

L'encefalite da VZV si presenta di solito con febbre ed encefalopatia. I segni neurologici focali e le crisi epilettiche sono meno comuni rispetto all'HSE. Un'eruzione cutanea può essere presente o meno — la sua assenza non esclude la malattia.

Il VZV può causare vasculopatia (danno ai vasi sanguigni), specialmente negli individui immunocompromessi. L'infezione delle arterie cerebrali può causare attacco ischemico transitorio, ictus cerebrale, aneurisma e dissezione. Gli esiti sono peggiori per i pazienti immunocompromessi: il 24% ha avuto esiti sfavorevoli (circa 1 su 4), rispetto all'11% (circa 1 su 9) negli altri pazienti.

Il liquido cerebrospinale mostra pleiocitosi linfocitaria con proteine elevate e livelli di glucosio normali. La PCR su liquido cerebrospinale è abbastanza sensibile all'80–95% nella popolazione immunocompromessa. La risonanza magnetica può mostrare coinvolgimento del lobo temporale simile all'HSV, ma il VZV presenta lesioni ischemiche caratteristiche alla giunzione tra sostanza grigia e bianca a causa della sua tendenza a danneggiare i vasi sanguigni. Possono anche essere osservati infarti multifocali in diversi territori vascolari.

L'inizio ritardato degli antivirali porta a una prognosi peggiore. L'aciclovir è il trattamento iniziale di scelta, di solito somministrato a una dose più alta rispetto all'HSE (10–15 mg/kg contro 10 mg/kg) perché il VZV è meno sensibile al farmaco. Alcuni esperti raccomandano di passare alla terapia orale dopo il miglioramento clinico e la risoluzione della febbre. La durata totale è di 7–10 giorni, ma è spesso estesa a 14–21 giorni in base all'opinione degli esperti, specialmente quando è presente vasculopatia. I corticosteroidi adiuvanti possono essere presi in considerazione se è presente vasculopatia.

Le strategie di prevenzione dipendono dal fattore di rischio sottostante del paziente. I regimi di profilassi per il citomegalovirus nei riceventi di trapianto d'organo solido sono spesso sufficienti per prevenire il VZV, e i dati sono insufficienti per raccomandare una profilassi a lungo termine. Si consiglia ai riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche di ricevere la profilassi con aciclovir o valaciclovir per un anno dopo il trapianto, con estensione in base all'istituzione e al tipo di trapianto.

La vaccinazione offre una protezione parziale. Il vaccino contro la varicella ha un'efficacia dell'80–85%, sebbene l'efficacia possa essere inferiore nei pazienti immunosoppressi. Il vaccino ricombinante contro l'herpes zoster mostra un'efficacia di circa il 70% nella prevenzione della riattivazione virale.

Virus di Epstein-Barr (EBV)

L'EBV stabilisce una latenza permanente nei linfociti B (cellule immunitarie che producono anticorpi) e colpisce più del 90% della popolazione adulta. La maggior parte delle persone lo ospita in modo silente.

Un'analisi di coorte retrospettiva su 364 pazienti con encefalite in Cina ha identificato l'EBV nei campioni PCR nel 23,6% dei casi, circa 1 su 4. Tuttavia, solo il 10,7% (circa 1 su 9) è stato considerato affetto da encefalite associata a EBV. Questo divario illustra un problema centrale: trovare il virus non significa sempre che il virus stia causando la malattia.

La malattia del sistema nervoso centrale da EBV può assumere molte forme: meningoencefalite, encefalomielite acuta disseminata, atassia cerebellare acuta, neuropatie e alterazioni comportamentali. I sintomi sono generalmente aspecifici, con febbre, cefalea ed encefalopatia. La mortalità può raggiungere il 10% (circa 1 su 10), ma gli esiti sono generalmente favorevoli.

L'encefalite da EBV è distinta dal disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD), una malattia guidata dall'EBV che causa una proliferazione massiccia di linfociti B infetti, portando a una grave malattia infiltrativa e a esiti sfavorevoli. L'EBV può anche essere associato al linfoma primario del sistema nervoso centrale in pazienti con AIDS o con una storia di trapianto. Il PTLD e il linfoma primario del sistema nervoso centrale esulano dallo scopo di questa revisione.

Alla diagnosi, il liquido cerebrospinale mostra tipicamente pleiocitosi con proteine elevate e bassi livelli di glucosio. Ecco la sfida: la positività alla PCR per EBV nel liquido cerebrospinale non è costantemente correlata all'encefalite da EBV. L'EBV viene rilevato fino al 24% dei pazienti (circa 1 su 4) con encefalite acuta causata da altro, il che rende difficile l'interpretazione.

La PCR quantitativa può aiutare a distinguere le possibilità:

• Carica virale di EBV elevata con pleiocitosi — suggerisce encefalite da EBV
• Carica virale di EBV elevata con bassa conta leucocitaria — suggerisce linfoma del sistema nervoso centrale
• Bassa carica virale di EBV con bassa conta leucocitaria — suggerisce encefalite post-infettiva o riattivazione asintomatica

La presenza di IgM anti-EBV nel liquido cerebrospinale può essere compatibile con una malattia del sistema nervoso centrale. Tuttavia, gli anticorpi possono anche essere rilevati a causa della contaminazione del liquido cerebrospinale dopo la puntura lombare (la procedura di rachicentesi) o del trasferimento di anticorpi attraverso una barriera emato-encefalica danneggiata.

Cosa significa per i pazienti

Il messaggio centrale per i pazienti è che lo stato immunitario determina il rischio, la presentazione e l'esito. Lo stesso virus che causa una malattia lieve in una persona sana può causare una grave infezione cerebrale in una persona con un sistema immunitario indebolito.

Il rischio non è casuale. È correlato a specifici difetti immunitari:

• L'HIV con una conta di CD4+ inferiore a 50 cellule/µL aumenta il rischio di CMV; inferiore a 200 cellule/µL aumenta il rischio di virus JC e VZV.
• In uno studio su pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche, il rischio di encefalite virale dopo il trapianto era dell'1,2% (circa 1 su 83), e una revisione sistematica ha indicato un aumento della mortalità, fino al 37%, rispetto alle popolazioni sane.
• Il natalizumab aumenta il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva da virus JC.
• Il rituximab aumenta il rischio di enterovirus, parvovirus B19 e leucoencefalopatia multifocale progressiva.

I sintomi possono essere subdoli. I pazienti immunocompromessi hanno maggiori probabilità di presentarsi in modo atipico e il loro liquido cerebrospinale può apparire normale anche quando l'infezione è presente. Ciò significa che i medici devono mantenere una soglia più bassa per i test e i pazienti devono segnalare prontamente nuovi sintomi neurologici.

I ritardi nel trattamento hanno conseguenze misurabili. Nell'encefalite erpetica, ogni giorno di ritardo nell'inizio dell'aciclovir peggiora lo stato funzionale. Nel VZV, un trattamento antivirale ritardato porta a una prognosi peggiore. In queste situazioni, la velocità conta più della certezza.

Infine, i test molecolari hanno un duplice aspetto. Rilevano più virus che mai, ma un risultato positivo non sempre significa malattia. Ciò è particolarmente vero per l'EBV, che si riscontra fino al 24% dei casi di encefalite causati da altri fattori. I medici devono combinare i risultati dei test con i reperti clinici e l'imaging per prendere la decisione corretta.

Limiti e lacune conoscitive

La revisione identifica diverse lacune e avvertenze importanti.

In primo luogo, le opzioni terapeutiche rimangono limitate. Esistono antivirali efficaci solo per un sottoinsieme di questi virus e in molti casi il recupero dipende dalla ricostituzione immunitaria, che può essere impossibile o difficile a seconda della diagnosi di base del paziente.

In secondo luogo, i test molecolari possono produrre reperti di significato incerto. I virus possono essere identificati nel sistema nervoso centrale senza una chiara patogenicità, il che significa che la loro presenza potrebbe non essere la causa della malattia.

In terzo luogo, il sequenziamento metagenomico di nuova generazione presenta svantaggi pratici: costo elevato, disponibilità limitata, tempi di risposta lunghi, vulnerabilità alla contaminazione ambientale e sensibilità ridotta quando la conta cellulare nel liquido cerebrospinale supera le 200 cellule/mL.

In quarto luogo, la sierologia è meno affidabile nei pazienti immunocompromessi, che hanno meno probabilità di sviluppare una risposta anticorpale robusta. Non ci si può fidare di test anticorpali negativi per escludere un'infezione.

In quinto luogo, alcune strategie preventive non sono state studiate direttamente per l'esito che conta di più. La profilassi antivirale con aciclovir o valaciclovir previene le recidive di herpes simplex a livello cutaneo e delle mucose, ma non è stata studiata specificamente per prevenire l'encefalite erpetica.

In sesto luogo, questa sintesi per i pazienti copre le parti della revisione che affrontano i meccanismi immunitari, la diagnostica, l'HSV, il VZV e l'EBV. La revisione completa esamina anche altri patogeni virali opportunisti menzionati nel suo abstract e nelle parole chiave, tra cui CMV, virus JC e virus del morbillo. I lettori dovrebbero consultare l'articolo originale per quelle sezioni.

Raccomandazioni pratiche per i pazienti

1. Conoscete il vostro stato immunitario. Se avete l'HIV, chiedete informazioni sulla vostra conta dei linfociti T CD4+. Le soglie di rischio sono importanti: al di sotto di 200 cellule/µL aumenta il rischio di virus JC e VZV, e al di sotto di 50 cellule/µL aumenta il rischio di CMV.
2. Segnalate immediatamente nuovi sintomi neurologici. Febbre con confusione, nuova debolezza, convulsioni, cefalee insolite o cambiamenti di personalità meritano una valutazione urgente, anche se vi sentite solo leggermente poco bene.
3. Non date per scontato che un esame normale significhi che siete fuori pericolo. Le conte cellulari nel liquor possono essere normali nei pazienti immunocompromessi e i risultati precoci della PCR per l'HSV possono essere falsamente negativi. Potrebbe essere necessario ripetere gli esami dopo 3–7 giorni.
4. Iniziate il trattamento precocemente quando il sospetto è elevato. I medici dovrebbero iniziare empiricamente l'aciclovir quando si sospetta un'encefalite erpetica. Ogni giorno di ritardo peggiora gli esiti.
5. Chiedete informazioni sulla profilassi. Se avete subito un trapianto di cellule staminali emopoietiche, chiedete se dovreste ricevere aciclovir o valaciclovir per un anno. Se assumete natalizumab o rituximab, chiedete come viene monitorato il vostro rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
6. Discuta la vaccinazione. Il vaccino contro la varicella ha un'efficacia dell'80–85% e il vaccino ricombinante contro l'herpes zoster circa il 70%, sebbene la protezione possa essere inferiore nei pazienti immunosoppressi. Il Suo team di assistenza dovrebbe decidere i tempi in relazione al Suo trattamento.
7. Chiedete se è appropriato un test ampliato. I pazienti immunocompromessi dovrebbero essere testati prima e in modo più ampio, includendo CMV, HHV-6, HHV-7, virus JC, LCMV e virus del Nilo occidentale, rispetto ai pazienti con un sistema immunitario sano.

Domande frequenti

Perché le infezioni virali del cervello e del midollo spinale sono più pericolose per le persone con un sistema immunitario indebolito?

Nelle persone le cui difese immunitarie sono ridotte da una malattia o da un trattamento, queste infezioni sono molto più frequenti e molto più pericolose rispetto alle persone con un sistema immunitario sano. I sintomi sono spesso lievi, vaghi o non evidenti, il che ritarda la diagnosi e complica il trattamento. Esistono antivirali efficaci solo per alcuni di questi virus e il recupero spesso dipende dalla capacità del sistema immunitario di ricostruirsi.

Quali sintomi dovrebbero spingermi a cercare aiuto urgente se il mio sistema immunitario è indebolito?

Segnali immediatamente nuovi sintomi neurologici. Febbre con confusione, nuova debolezza, convulsioni, mal di testa insoliti o cambiamenti di personalità meritano una valutazione urgente, anche se si sente solo leggermente indisposto. I pazienti immunocompromessi spesso non mostrano i segni classici di un'infezione cerebrale, quindi i sintomi possono essere subdoli. I medici dovrebbero mantenere una soglia più bassa per i test in questo gruppo.

Un esame del liquido spinale normale può significare che non ho un'infezione cerebrale?

No. La conta delle cellule nel liquido spinale può essere normale in alcuni pazienti, in particolare in quelli immunocompromessi, quindi un liquido spinale normale non sempre significa che non ci sia un'infezione. Anche i risultati precoci della PCR per HSV possono essere falsamente negativi e potrebbe essere necessario ripetere la PCR sul liquido spinale dopo 3-7 giorni se il sospetto persiste.

Cosa significa la mia conta dei CD4+ per il mio rischio di queste infezioni?

Il rischio è legato a specifici difetti immunitari. Nelle persone che vivono con l'HIV, una conta dei CD4+ inferiore a 200 cellule per microlitro aumenta il rischio di virus JC e virus varicella-zoster, mentre una conta inferiore a 50 cellule per microlitro aumenta il rischio di citomegalovirus. Chieda al suo team di assistenza informazioni sulla sua conta dei CD4+ e su cosa significhi per lei.

Come viene diagnosticata un'infezione virale del cervello e quali esami potrei dover fare?

L'analisi del liquido cerebrospinale rimane la pietra angolare della diagnosi, supportata da imaging cerebrale, test anticorpali e talvolta biopsia cerebrale. I pazienti immunocompromessi necessitano di test ampliati nelle fasi più precoci, aggiungendo citomegalovirus, HHV-6, HHV-7, virus JC, virus della coriomeningite linfocitaria e virus del Nilo occidentale ai test di primo livello per HSV-1, HSV-2, virus varicella-zoster ed enterovirus.

Perché iniziare il trattamento rapidamente è così importante?

La velocità conta più della certezza. Nell'encefalite erpetica, ogni giorno di ritardo nell'inizio dell'aciclovir è stato associato a un peggioramento dello stato funzionale e la mortalità è stata sei volte più alta nei pazienti immunocompromessi in una revisione retrospettiva. Nell'encefalite da virus varicella-zoster, il trattamento antivirale ritardato porta a una prognosi peggiore. La terapia dovrebbe essere iniziata empiricamente quando si sospetta un'encefalite erpetica.

Se un test rileva un virus nel mio liquido spinale, significa sempre che è la causa della mia malattia?

No. I test molecolari rilevano più virus che mai, ma un risultato positivo non sempre significa malattia. Ciò è particolarmente vero per il virus di Epstein-Barr, che è stato rilevato fino al 24 percento dei pazienti con encefalite acuta causata da qualcos'altro. I medici devono combinare i risultati dei test con i reperti clinici e l'imaging per prendere la decisione giusta.

Quando una persona con un sistema immunitario indebolito e una sospetta infezione virale del cervello o del midollo spinale dovrebbe chiedere un secondo parere?

Chieda un secondo parere quando la diagnosi è incerta o gli esami non sono conclusivi. I pazienti immunocompromessi hanno spesso sintomi lievi o insoliti e la conta delle cellule nel liquido spinale può essere normale anche quando l'infezione è presente. La PCR precoce per HSV può essere falsamente negativa, quindi potrebbe essere necessario ripetere il test dopo 3-7 giorni. In questi pazienti si raccomanda di eseguire prima test ampliati per CMV, HHV-6, HHV-7, virus JC, LCMV e virus del Nilo occidentale. Un secondo parere può aiutare a confermare la diagnosi e a verificare se gli esami e il trattamento sono completi. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Opportunistic CNS Viral Infections in Immunocompromised Patients.

Authors: Giuliani AAM, Law N.

Publication details: Viruses, 2026, volume 18, article 800. Published 20 July 2026. The article is open access, distributed under the terms of the Creative Commons Attribution (CC BY) license. Academic editor: Carlo Contini.

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È inteso a scopo educativo e non sostituisce la consulenza medica personalizzata. I pazienti con un sistema immunitario indebolito dovrebbero discutere qualsiasi sintomo neurologico e le strategie di prevenzione con il proprio team di assistenza.