Carcinoma ovarico, resistenza alla chemioterapia e orologio interno del corpo: cosa devono sapere i pazienti

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché la ricerca sul carcinoma ovarico è importante
• I principali tipi di carcinoma ovarico
• Rischio ereditario e test genetici
• Trattamento standard e problema della resistenza
• Come si sviluppa la chemioresistenza: i sei meccanismi fondamentali
• Pompe di efflusso dei farmaci: espellere la chemioterapia dalle cellule
• Resistenza multifarmaco e suoi marcatori genetici
• Il microambiente tumorale e le cellule immunitarie
• Fattori epigenetici: accendere e spegnere i geni
• MicroRNA: piccoli regolatori con grandi effetti
• Apoptosi: quando le cellule tumorali si rifiutano di morire
• Autofagia: le cellule tumorali riciclano per sopravvivere
• Il ritmo circadiano: l'orologio di 24 ore del corpo
• Come il ritmo circadiano influenza il rischio di carcinoma ovarico
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti: cosa questa ricerca non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni pratiche per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Il carcinoma ovarico è il settimo tumore più comune nelle donne a livello mondiale e l'ottava causa di decesso per cancro; la maggior parte dei casi viene diagnosticata in stadi avanzati.
• Circa 1 tumore ovarico epiteliale su 10 ha una base genetica, per lo più dovuta a mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2; BRCA1 comporta un rischio nel corso della vita del 40%-50%, BRCA2 del 20%-30%.
• Il trattamento standard è la chemioterapia a base di platino associata alla chirurgia, ma può svilupparsi resistenza attraverso pompe di efflusso dei farmaci, alterazioni epigenetiche, microRNA, blocco dell'apoptosi e autofagia.
• Alcuni meccanismi di resistenza, come livelli più elevati di MDR1, LRP e GSTP1, sono stati riscontrati in pazienti che non avevano mai ricevuto chemioterapia o radioterapia, suggerendo che i tumori possano essere già predisposti alla resistenza.
• Il lavoro a turni notturni è associato a tassi più elevati di tumori ovarici nelle donne di età pari o superiore a 50 anni, ma si tratta di un'associazione, non di una prova di causalità.

Contesto: perché la ricerca sul carcinoma ovarico è importante

Il carcinoma ovarico (tumore che ha origine nelle ovaie) è il settimo tipo di tumore più comune nelle donne a livello globale. È l'ottava causa di decessi correlati al cancro nelle donne. Questi due dati insieme raccontano una storia importante: il carcinoma ovarico non è il tumore più comune, ma è uno dei più letali.

Il luogo in cui una donna vive sembra influenzare il suo rischio. I tassi di incidenza sono più elevati nelle regioni sviluppate e più bassi nei Paesi meno sviluppati. Tuttavia, questi modelli stanno cambiando. Nei Paesi ad alto reddito, i nuovi casi sono diminuiti negli ultimi anni. Nei Paesi a basso reddito, i nuovi casi sono aumentati.

Forse la statistica più importante per i pazienti è questa: la maggior parte dei casi di carcinoma ovarico nel mondo viene diagnosticata in stadi avanzati. La diagnosi tardiva complica il trattamento e riduce le probabilità di sopravvivenza. Come osservano gli autori nel contesto della Turchia, la diagnosi precoce, la sensibilizzazione dell'opinione pubblica, la gestione dell'obesità e pratiche salutari come la cessazione del fumo sono tutte fondamentali per combattere questa malattia.

I principali tipi di carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico non è una singola malattia. Si presenta in diverse forme, e ciascuna si comporta in modo diverso e risponde in modo diverso al trattamento.

Una piccola percentuale di tumori maligni dell'ovaio — di solito in donne di età inferiore ai 40 anni — ha origine nelle cellule germinali (le cellule che producono gli ovociti) e nelle cellule stromali (le cellule strutturali che producono ormoni) all'interno dell'ovaio. La grande maggioranza, tuttavia, è costituita da tumori maligni epiteliali, cioè che hanno inizio nelle cellule epiteliali che rivestono la superficie dell'ovaio.

I carcinomi epiteliali dell'ovaio sono geneticamente e biologicamente eterogenei. I medici li classificano in cinque principali istotipi (tipi di tumore basati sull'aspetto delle cellule al microscopio):

• Carcinoma sieroso di alto grado — il tipo più comune
• Carcinoma sieroso di basso grado
• Endometrioide
• Cellule chiare
• Mucinoso

Ciascuno di questi cinque tipi risponde in modo diverso alla chemioterapia. Esistono anche neoplasie sierose e mucinose borderline (escrescenze anomale). Queste mostrano un'elevata proliferazione (divisione cellulare rapida) e atipia (aspetto cellulare anomalo) rispetto ai tumori benigni (non cancerosi), ma sono meno distinte dei carcinomi di basso grado.

Dove hanno effettivamente origine questi tumori? La ricerca indica una risposta sorprendente. L'istotipo predominante, il carcinoma sieroso di alto grado, sembra originare da lesioni di carcinoma sieroso intraepiteliale tubarico (STIC), ovvero chiazze precoci di cellule anomale riscontrate presso le fimbrie, le estremità digitiformi delle tube di Falloppio. Le neoplasie endometrioidi e a cellule chiare, al contrario, si sviluppano probabilmente in aree di endometriosi (tessuto simile al rivestimento uterino che cresce al di fuori dell'utero).

Rischio ereditario e test genetici

La storia familiare è il singolo fattore di rischio più importante per il carcinoma ovarico. Il carcinoma ovarico ereditario si presenta in tre quadri clinici:

1. Carcinoma ovarico regionale (sito-specifico)
2. Sindrome del carcinoma mammario-ovarico
3. Carcinoma colorettale ereditario non poliposico (HNPCC), chiamato anche sindrome di Lynch II

I primi due quadri sono legati a mutazioni germinali (alterazioni genetiche ereditarie presenti dalla nascita) nei geni oncosoppressori BRCA1 e BRCA2 (Breast Cancer Gene 1 e 2). L'HNPCC è collegato a mutazioni germinali nei geni della riparazione del mismatch (MMR) del DNA, in particolare hMLH1 (mutL homolog 1) e hMSH2 (MutS homolog 2). Questi geni MMR normalmente correggono gli errori commessi durante la copiatura del DNA; quando non funzionano, gli errori si accumulano.

Quanto è comune il carcinoma ovarico ereditario? Almeno il 10% di tutti i tumori ovarici epiteliali, circa 1 su 10, ha una base genetica. Le mutazioni del gene BRCA rappresentano oltre il 90% di questi casi ereditari, mentre la maggior parte del restante 10% è associata all'HNPCC.

I numeri del rischio nel corso della vita sono sorprendenti e vale la pena enunciarli chiaramente:

• Le donne con una mutazione BRCA1 affrontano un rischio cumulativo di carcinoma ovarico nel corso della vita del 40%-50%, circa 4-5 su 10.
• Le donne con una mutazione BRCA2 affrontano un rischio nel corso della vita del 20%-30%, circa 2-3 su 10.

I tumori ovarici legati a mutazioni germinali BRCA sono tipicamente rilevati in età più giovane e sono caratterizzati come carcinomi sierosi di alto grado in stadio avanzato.

Il moderno sequenziamento di nuova generazione (una tecnologia che legge molti geni contemporaneamente) consente oggi l'analisi simultanea di numerosi geni di suscettibilità al cancro. Ciò riduce i ritardi e i costi, migliorando al contempo la diagnosi molecolare dei tumori ereditari. L'identificazione di mutazioni nei geni di suscettibilità al carcinoma ovarico in donne sane può consentire una gestione più personalizzata del rischio di cancro attraverso un monitoraggio clinico e radiologico individualizzato, strategie chemiopreventive (farmaci per ridurre il rischio) e/o chirurgia profilattica (rimozione preventiva del tessuto a rischio). Al contrario, il riscontro di mutazioni in donne che hanno già un carcinoma ovarico può rivelare bersagli per terapie biologiche e informare le decisioni terapeutiche.

Trattamento standard e problema della resistenza

Il trattamento preferito per il carcinoma ovarico è la chemioterapia a base di platino combinata con l'intervento chirurgico. La resistenza al platino, tuttavia, rimane un problema medico significativo. Per ottimizzare i benefici medici e migliorare gli esiti per le pazienti, i ricercatori sottolineano la necessità di identificare biomarcatori robusti (segnali biologici misurabili) e bersagli terapeutici insieme a un trattamento personalizzato.

Il cisplatino (cis-[PtCl₂(NH₃)₂], abbreviato DDP) è stato il primo complesso a base di platino approvato dalla FDA (Food and Drug Administration statunitense) per il trattamento di diversi tumori, tra cui il cancro della cervice, del colon-retto, del polmone, il linfoma ricorrente e il carcinoma ovarico. Il cisplatino agisce principalmente innescando una risposta al danno del DNA che causa la morte delle cellule tumorali.

Sfortunatamente, l'efficacia del cisplatino nelle cellule di carcinoma ovarico diminuisce nel tempo con lo sviluppo della farmacoresistenza.

Come si sviluppa la chemioresistenza: i sei meccanismi fondamentali

La chemioresistenza nel carcinoma ovarico è un problema complesso che ostacola significativamente l'efficacia del trattamento. Molti pathway contribuiscono, inclusi fattori genetici, interazioni all'interno del microambiente tumorale (il tessuto circostante, i vasi sanguigni e le cellule immunitarie) e variabili dello stile di vita come l'obesità. Comprendere questi meccanismi è cruciale per sviluppare soluzioni terapeutiche efficaci.

I meccanismi di farmacoresistenza nelle cellule del carcinoma ovarico includono sei categorie principali:

• Ridotta concentrazione intracellulare del farmaco (una minore quantità di farmaco entra nella cellula)
• Detossificazione potenziata (la cellula neutralizza il farmaco)
• Aumento della riparazione del DNA e della risposta al danno (la cellula ripara il danno causato dal cisplatino)
• Deregolazione dell'apoptosi (fallimento della morte cellulare programmata)
• Alterazioni nel microambiente tumorale
• Evasione della risposta immunitaria dell'ospite

La resistenza al cisplatino dipende dalla variabilità del danno al DNA e dei meccanismi apoptotici, che deriva dalla non specificità con cui il cisplatino si lega al DNA. I ricercatori classificano la resistenza in base al momento in cui si verifica:

• Resistenza pre-target — alterazioni che avvengono prima che il cisplatino si leghi ai suoi bersagli cellulari
• Resistenza on-target — modifiche negli addotti DNA-cisplatino (complessi farmaco-DNA) stessi
• Resistenza post-target — mutazioni e cambiamenti nei pathway di segnalazione a valle che normalmente innescano l'apoptosi
• Resistenza off-target — modifiche nei pathway cellulari non direttamente associati alla segnalazione indotta dal cisplatino

Pompe di efflusso dei farmaci: pompare la chemioterapia fuori dalle cellule

Le proteine di efflusso dei farmaci svolgono un ruolo cruciale nella resistenza al trattamento. Per funzionare, i farmaci chemioterapici devono raggiungere il citoplasma cellulare (il fluido all'interno della cellula). Le proteine di efflusso lo impediscono espellendo attivamente i farmaci dalla cellula prima che possano causare danni.

Le principali proteine di efflusso dei farmaci e trasportatori di membrana associate alla resistenza appartengono alla superfamiglia delle cassette leganti l'ATP (ABC). I trasportatori ABC utilizzano l'adenosina trifosfato (ATP, la valuta energetica della cellula) per spostare le sostanze attraverso la membrana cellulare.

Strutturalmente, questi trasportatori sono costituiti da due domini citoplasmatici di legame ai nucleotidi che riconoscono le molecole da trasportare, e due domini transmembrana che gestiscono il legame e l'idrolisi dell'ATP (la scomposizione dell'ATP per ricavare energia). Questa grande famiglia di proteine si divide in sette sottofamiglie, etichettate da A a G, in base all'omologia di sequenza (quanto sono simili le loro sequenze genetiche).

Tre proteine specifiche sono legate alla resistenza alla chemioterapia nel carcinoma ovarico:

• ABCB1 (glicoproteina P, o PgP; chiamata anche proteina di resistenza multifarmaco 1, o MDR1)
• ABCC1 (proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco, o MRP1)
• ABCG2 (proteina di resistenza del cancro al seno, o BCRP)

Resistenza multifarmaco e suoi marcatori genetici

In molti tipi di cancro, la resistenza alla chemioterapia è per lo più attribuita alla resistenza multifarmaco nelle cellule tumorali. Il gene MDR1 codifica per il trasportatore di farmaci glicoproteina P. Un'elevata espressione del gene MDR1 — o elevati livelli di glicoproteina P — è considerata un marcatore di farmacoresistenza.

In particolare, i ricercatori hanno scoperto che i geni di resistenza MDR1, LRP (proteina di resistenza polmonare) e GSTP1 (glutatione S-transferasi P1) sono significativamente più elevati nelle pazienti con carcinoma epiteliale dell'ovaio che non hanno mai ricevuto chemioterapia o radioterapia, rispetto alle pazienti con adenoma borderline o adenoma benigno. In altre parole, il macchinario della resistenza può essere presente prima ancora che il trattamento abbia inizio.

Le proteine associate alla resistenza multifarmaco (MRP) sono di grande importanza nel carcinoma ovarico. Gli studi dimostrano che i microRNA (piccole molecole di RNA che regolano l'attività genica) modulano l'espressione dei trasportatori di efflusso MDR nella superfamiglia ABC in vari tumori — sovraregolando MRP3, MRP4 e MRP5, ed esprimendo MRP7.

Osservando i trasportatori individualmente:

• ABCB1 (glicoproteina P/MDR1) è il membro più ampiamente studiato. È frequentemente sovraespresso nei modelli di carcinoma ovarico resistenti a cisplatino e paclitaxel e funziona come una pompa di efflusso ATP-dipendente che riduce l'accumulo del farmaco e l'uccisione cellulare indotta dal farmaco.
• ABCC1 (MRP1) e trasportatori correlati (ABCC3, ABCC4, ABCC5, ABCC10/MRP7) trasportano i derivati del platino fuori dalla cellula insieme a glutatione e metaboliti coniugati con glucuronide. Supportano inoltre l'omeostasi redox (l'equilibrio chimico della cellula) e la sopravvivenza sotto stress indotto dalla chemioterapia.
• ABCG2 (BCRP) è altamente espresso nelle cellule staminali-simili del carcinoma ovarico. Lì facilita l'efflusso di agenti come cisplatino e topotecan ed è fortemente associato al mantenimento delle proprietà delle cellule staminali e alla recidiva del tumore.

L'espressione di questi trasportatori è regolata a più livelli. Ad esempio, miR-130a è sovraregolato nelle cellule SKOV3/CIS resistenti al cisplatino; bloccandolo si riduce l'espressione di MDR1 e si ripristina la sensibilità al cisplatino. Uno studio più completo ha confermato che miR-27a e miR-130a aumentano l'espressione della P-gp e contribuiscono alla farmacoresistenza nel carcinoma ovarico.

Inoltre, la poliadenilazione alternativa (APA) dei trascritti di ABCC1 è stata segnalata nel carcinoma sieroso di alto grado dell'ovaio. Questo processo produce varianti troncate del 3′UTR che sfuggono alla soppressione mediata dai microRNA, mantenendo così elevati livelli del trasportatore — il che conferisce resistenza e una sopravvivenza sfavorevole.

Nel loro insieme, questi risultati mostrano che ABCB1, ABCC1 e ABCG2 fanno più che pompare i farmaci fuori. Supportano anche l'elusione dell'apoptosi, la stabilità redox e le proprietà delle cellule staminali. La loro regolazione da parte dei microRNA e dell'APA fornisce ulteriori informazioni sui meccanismi post-trascrizionali (controlli che agiscono dopo che un gene è stato letto) della resistenza alla chemioterapia.

Il microambiente tumorale e le cellule immunitarie

Il microambiente tumorale può contribuire sia alla recidiva sia alla resistenza alla chemioterapia. I macrofagi associati al tumore (TAM) sono il tipo di cellula immunitaria predominante all'interno del microambiente tumorale ovarico. Queste cellule svolgono un ruolo significativo nella progressione del carcinoma ovarico e nella resistenza alla chemioterapia.

Il ruolo primario di supporto al tumore dei TAM di tipo M2 è quello di attivare le vie di segnalazione della sopravvivenza. Lo fanno rilasciando varie citochine, chemochine, enzimi ed esosomi (piccoli pacchetti che trasportano carico molecolare). Questi segnali aiutano i microRNA ad accedere alle cellule tumorali e aumentano direttamente il potenziale di invasione e la resistenza alla chemioterapia delle cellule del carcinoma ovarico.

I ricercatori suggeriscono che questa complessa interazione tra le cellule del carcinoma ovarico e i macrofagi associati al tumore contribuisca al fallimento del trattamento. Mentre il ruolo dei TAM nella resistenza alla chemioterapia è ampiamente accettato nel cancro al seno, è stato anche dimostrato essere significativo nel carcinoma ovarico. I principali meccanismi di resistenza alla chemioterapia associata ai TAM nel carcinoma ovarico includono:

1. Polarizzazione dei macrofagi a supporto del tumore (spostandoli verso uno stato favorevole al cancro)
2. I loro effetti sulle vie di segnalazione della sopravvivenza
3. Attivazione dei geni della resistenza multifarmaco nelle cellule tumorali, mediata dai macrofagi

Fattori epigenetici: accendere e spegnere i geni

Le alterazioni epigenetiche sono modifiche che influenzano l'attività genica senza cambiare la sequenza del DNA stessa. Queste includono la metilazione del DNA (etichette chimiche aggiunte al DNA), le modificazioni degli istoni (cambiamenti alle proteine attorno a cui si avvolge il DNA) e la regolazione da parte di RNA non codificanti. Tutti e tre giocano ruoli significativi nella resistenza al trattamento del carcinoma ovarico.

Le alterazioni epigenetiche guidano la resistenza attraverso molteplici vie, inclusa la modulazione dell'espressione delle proteine associate alla resistenza multifarmaco, l'alterazione del microambiente tumorale e la disregolazione della risposta immunitaria.

Reperti di laboratorio specifici illustrano come funziona questo meccanismo:

• Sun e colleghi hanno dimostrato che il trattamento con paclitaxel aumentava l'acetilazione dell'istone H3 e prendeva di mira specificamente il recettore degli androgeni (AR) e il promotore di ABCB1. Ciò determinava l'espressione genica di ABCB1 e lo sviluppo di un fenotipo di resistenza al paclitaxel.
• Wang e colleghi hanno dimostrato che hnRNPA2B1 (ribonucleoproteina nucleare eterogenea A2/B1) si lega al 5'UTR dell'mRNA di ABCC2, aumentandone la traduzione e portando alla resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico.
• Calcagno e colleghi hanno scoperto che l'aumento dell'acetilazione dell'istone H3 nel promotore di ABCG2 è alla base della resistenza alla doxorubicina.

Questi risultati dimostrano che il controllo epigenetico influisce significativamente sulla resistenza al trattamento del carcinoma ovarico modificando la famiglia dei trasportatori ABC.

I cambiamenti nella metilazione del DNA sono particolarmente importanti. L'ipermetilazione del DNA (metilazione in eccesso) di geni oncosoppressori come BRCA1/2, MLH1 e RASSF1A porta a una riparazione del DNA compromessa, a una riparazione dei mismatch inadeguata o alla perdita della segnalazione apoptotica — promuovendo così la resistenza al platino e una prognosi sfavorevole. Al contrario, l'ipometilazione (metilazione insufficiente) degli oncogeni — inclusi HOXA9, CBX8, AGR2 e GABRP — è stata associata alla progressione tumorale e alle metastasi.

Il silenziamento indotto dalla metilazione dei regolatori nella via Wnt/β-catenina (SFRP5, IQGAP2, TMEM88) e nella via TGF-β (FBXO32, ABCA1, SOX2, TGFBI) facilita ulteriormente la transizione epitelio-mesenchimale (EMT, un processo in cui le cellule tumorali acquisiscono la capacità di diffondersi), l'aumento della proliferazione e la resistenza alla terapia a base di platino. I cambiamenti di metilazione nei geni associati all'EMT, come MSX1 e LAMA3, contribuiscono anche all'emergere di cellule staminali tumorali (CSC), che sono strettamente legate alla farmacoresistenza.

Incoraggiantemente, studi clinici con inibitori delle DNMT (farmaci che bloccano la metilazione del DNA) — inclusi azacitidina, decitabina e guadecitabina — hanno dimostrato che prendere di mira la metilazione può superare la resistenza al platino e potenziare le risposte immunitarie.

Le modificazioni degli istoni influenzano similmente la sensibilità alla chemioterapia. La sovraespressione delle istone deacetilasi (HDAC), in particolare HDAC1 e HDAC6, è stata associata alla progressione tumorale e a esiti clinici sfavorevoli. L'ipoacetilazione mediata dalle HDAC silenzia i geni proapoptotici come BAX e p21. È stato dimostrato che l'inibizione farmacologica delle HDAC ripristina l'apoptosi e ri-sensibilizza le cellule di carcinoma ovarico resistenti al cisplatino e al paclitaxel.

MicroRNA: piccoli regolatori con grandi effetti

I microRNA formano circuiti regolatori bidirezionali con l'orologio circadiano. Inoltre, intersecano le vie che governano l'efflusso dei farmaci e l'apoptosi nel carcinoma ovarico. Ad esempio, miR-142-3p è regolato trascrizionalmente da CLOCK:BMAL1 (due proteine centrali dell'orologio), prende di mira direttamente il 3′UTR di BMAL1 e forma un modulo di feedback negativo all'interno dell'oscillatore nucleare (il meccanismo interno di misurazione del tempo della cellula).

Nei modelli di carcinoma ovarico, diversi microRNA modulano la chemioresistenza controllando i trasportatori ABC e la segnalazione di sopravvivenza:

• miR-130a è sovraregolato nelle cellule resistenti al cisplatino. Il suo blocco riduce MDR1/glicoproteina P (ABCB1) e ripristina la sensibilità al cisplatino.
• miR-27a promuove la resistenza al paclitaxel aumentando MDR1/P-gp, almeno in parte attraverso HIPK2.
• miR-186 aumenta la sensibilità sia al paclitaxel sia al cisplatino prendendo di mira direttamente ABCB1.
• miR-34a, un microRNA oncosoppressore, riduce la proliferazione e recupera la sensibilità al platino reprimendo HDAC1 e le vie anti-apoptotiche legate a BCL-2.
• miR-9 downregola BRCA1 e aumenta la sensibilità al cisplatino e agli inibitori di PARP (poli(ADP-ribosio) polimerasi) inibendo la riparazione del danno al DNA.
• miR-490-3p riduce i livelli di ABCC2/MRP2 e migliora la risposta al cisplatino.
• miR-214 ha come bersaglio PTEN per attivare la segnalazione PI3K/AKT e inibire l'apoptosi.
• La famiglia miR-200 controlla la transizione epitelio-mesenchimale e modula quindi la sensibilità al platino.

Ulteriori microRNA — tra cui miR-9, miR-520d-3p, miR-206 e miR-93 — sono stati associati alla chemiosensibilità e alla prognosi.

Kumar e colleghi hanno dimostrato che i microRNA svolgono un ruolo nelle cellule resistenti al cisplatino, potenzialmente prendendo di mira numerosi pathway critici. Questi includono MAPK (protein chinasi attivata da mitogeni), la segnalazione di TGF-β (fattore di crescita trasformante beta), il citoscheletro di actina, la via proteasomica mediata da ubiquitina, la segnalazione Wnt, la segnalazione mTOR (bersaglio meccanicistico della rapamicina), la segnalazione Notch e l'apoptosi. La modulazione di uno o più di questi microRNA può rappresentare bersagli terapeutici significativi per il carcinoma ovarico.

Han e colleghi hanno scoperto che il fattore leucemico epatico (HLF) è elevato nei tessuti del carcinoma ovarico e nelle cellule staminali del carcinoma ovarico. HLF governa la staminalità, la proliferazione e la metastasi delle cellule del carcinoma ovarico. Lo studio ha dimostrato che HLF attiva trascrizionalmente l'espressione della proteina 1 associata a Yes (YAP1), modulando così il sistema di segnalazione Hippo. Inoltre, è stato dimostrato che miR-520e prende di mira direttamente il 3′-UTR di HLF nelle cellule del carcinoma ovarico. È stato dimostrato che l'asse HLF/YAP1 influenza la risposta al carboplatino (un altro farmaco a base di platino).

Uno studio longitudinale sui modelli di espressione dei microRNA in pazienti con carcinoma sieroso di alto grado dell'ovaio (HGSOC) sottoposte a chemioterapia neoadiuvante (NACT, chemioterapia somministrata prima dell'intervento chirurgico) ha prodotto importanti risultati clinici. I livelli di espressione di miR let-7G-5p, miR-199a-3p, miR-199a-5p e miR-181a-5p erano correlati in modo indipendente con la sopravvivenza globale. Questi quattro microRNA sono anche correlati alla resistenza al platino e alla prognosi. Infine, la co-espressione di P-Smad2 e miR-181a-5p nei tessuti chirurgici indica una prognosi sfavorevole e una ridotta probabilità di rispondere alla chemioterapia neoadiuvante a base di platino.

Apoptosi: quando le cellule tumorali si rifiutano di morire

La maggior parte dei farmaci antitumorali mira a innescare la morte cellulare attraverso vari meccanismi, tra cui l'apoptosi (morte cellulare programmata, il modo naturale del corpo di eliminare le cellule danneggiate). Se l'apoptosi viene ritardata o inibita, può svilupparsi resistenza e ridurre l'efficacia del farmaco.

Poiché è noto che la chemioterapia innesca l'apoptosi nelle cellule, le alterazioni nella via dell'apoptosi possono provocare resistenza. Nel carcinoma ovarico farmacoresistente, l'espressione delle proteine anti-apoptotiche aumenta dopo il trattamento. Queste proteine inibiscono l'inizio dell'apoptosi bloccando direttamente o indirettamente la cascata delle caspasi (una catena di enzimi che esegue la morte cellulare).

Due studi chiave lo illustrano. Mano e colleghi hanno scoperto che l'espressione di Bcl-2 era correlata a una risposta inadeguata nei campioni di tessuto di carcinoma ovarico di pazienti sottoposte a trattamento a base di cisplatino. Yang e colleghi hanno creato sferoidi chemioresistenti di carcinoma ovarico SKOV3 e OVCAR3 (ammassi cellulari tridimensionali) per studiare la resistenza al platino. Hanno dimostrato che gli sferoidi presentavano un'espressione di Bcl-2 più elevata rispetto alle cellule di carcinoma ovarico coltivate in monostrato (colture piatte a singolo strato). Insieme, questi studi mostrano l'importanza di Bcl-2 nel carcinoma ovarico e la sua funzione di gene che facilita la farmacoresistenza inibendo l'apoptosi.

Autofagia: le cellule tumorali riciclano per sopravvivere

L'autofagia è il sistema di riciclaggio interno della cellula, che scompone e riutilizza i propri componenti. Nel contesto del trattamento del carcinoma ovarico, può agire come meccanismo di sopravvivenza.

La terapia con cisplatino stimola ERK (chinasi regolata da segnale extracellulare), facilitando così la morte cellulare autofagica. I ricercatori hanno scoperto che inibire l'attivazione di ERK con inibitori di MEK, o ridurre l'espressione di ERK tramite siRNA (RNA interferente breve, uno strumento di laboratorio che silenzia i geni), diminuisce l'autofagia indotta da cisplatino. Ciò a sua volta aumenta la sensibilità delle cellule di carcinoma ovarico alla morte indotta da cisplatino.

Fondamentalmente, nelle cellule di carcinoma ovarico che acquisiscono resistenza al cisplatino, sia l'attivazione di ERK sia l'induzione dell'autofagia sono elevate. La soppressione di ERK o l'inibizione dell'autofagia aumenta l'apoptosi indotta da cisplatino nelle cellule che hanno sviluppato resistenza. Di conseguenza, l'autofagia mediata da ERK può indurre resistenza al cisplatino. La soppressione dell'autofagia può aiutare a superare la resistenza al cisplatino nelle cellule di carcinoma ovarico.

Il ritmo circadiano: l'orologio biologico di 24 ore del corpo

Il ritmo circadiano, o orologio circadiano, è un meccanismo intrinseco di misurazione del tempo che regola i processi biologici negli organismi su un ciclo di circa 24 ore. Questo ritmo governa il ciclo sonno-veglia, la temperatura corporea, la secrezione ormonale, il metabolismo e molti altri processi fisiologici.

A livello cellulare, il ritmo circadiano governa attività essenziali tra cui il metabolismo e la riparazione del DNA. Influenza anche i geni del ciclo cellulare come c-Myc, Wee1, ciclina D e p21 — geni che controllano come e quando le cellule si dividono. Il ritmo circadiano è di conseguenza associato al cancro. Il normale funzionamento di questi geni è cruciale per la salute dell'organismo e la loro alterazione è stata collegata a numerosi disturbi.

Come il ritmo circadiano influenza il rischio di carcinoma ovarico

La ricerca indica che il lavoro a turni notturni è correlato a una maggiore incidenza di tumori ovarici sia invasivi sia borderline, in particolare dei sottotipi sieroso e mucinoso, nelle donne di età pari o superiore a 50 anni.

I geni circadiani sono espressi in modo prominente nelle ovaie, dove governano l'ovulazione. La disregolazione circadiana è correlata a molteplici fattori di rischio per il carcinoma ovarico. Questo rende l'orologio circadiano un possibile fattore che contribuisce allo sviluppo del carcinoma ovarico.

Jim e colleghi hanno studiato i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP, comuni variazioni di una singola lettera nel DNA) nei geni circadiani BMAL1, CRY2, CSNK1E, NPAS2, PER3, REV1 e TIMELESS, insieme ai fattori di trascrizione a valle KLF10 e SENP3, come predittori del rischio di carcinoma epiteliale dell'ovaio (EOC) e dei sottotipi istologici.

La loro indagine ha rivelato che la relazione più notevole era rs117104877 in BMAL1. Uno studio funzionale ha indicato una notevole down-regolazione dell'espressione di BMAL1 in seguito alla sovraespressione di cMYC e una trasformazione potenziata nelle cellule epiteliali della superficie ovarica, insieme allo splicing alternativo degli esoni di BMAL1 nelle cellule ovariche e della granulosa (le cellule che circondano l'ovulo). Questi risultati indicano che le variazioni nei geni circadiani — in particolare BMAL1 — possono essere correlate al rischio di carcinoma ovarico, possibilmente attraverso la disregolazione delle vie ormonali.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

Questa revisione evidenzia diversi risultati che potrebbero cambiare il modo in cui il carcinoma ovarico verrà trattato in futuro.

In primo luogo, la chemioresistenza non è un unico problema, ma molti. La resistenza emerge attraverso le pompe di efflusso dei farmaci, la riprogrammazione epigenetica, la segnalazione dei microRNA, il blocco dell'apoptosi e l'autofagia. Un trattamento che colpisce una sola via è improbabile che sia sufficiente. Questo spiega perché le strategie di combinazione sono un'area di ricerca attiva.

In secondo luogo, i meccanismi di resistenza possono essere presenti prima dell'inizio della chemioterapia. Livelli più elevati di MDR1, LRP e GSTP1 sono stati riscontrati in pazienti con carcinoma epiteliale dell'ovaio che non avevano mai ricevuto chemioterapia o radioterapia. Questo suggerisce che alcuni tumori sono "pre-programmati" per la resistenza.

In terzo luogo, diverse vie di resistenza sono reversibili con farmaci già esistenti. Gli inibitori delle DNMT come azacitidina, decitabina e guadecitabina possono superare la resistenza al platino e potenziare le risposte immunitarie. Gli inibitori delle HDAC ripristinano l'apoptosi e ri-sensibilizzano le cellule resistenti a cisplatino e paclitaxel. Questa è una notizia incoraggiante per i pazienti i cui tumori hanno smesso di rispondere.

In quarto luogo, l'orologio circadiano può offrire una nuova prospettiva. Il lavoro a turni notturni è collegato a tassi più elevati di tumori ovarici nelle donne di età pari o superiore a 50 anni. Le variazioni dei geni orologio come BMAL1 rs117104877 possono predire il rischio di carcinoma ovarico. Poiché l'orologio influenza la riparazione del DNA, il metabolismo e i geni del ciclo cellulare, la tempistica della somministrazione della chemioterapia potrebbe teoricamente avere importanza. Tuttavia, questa rimane un'ipotesi di ricerca piuttosto che una pratica clinica consolidata.

Infine, i microRNA come let-7G-5p, miR-199a-3p, miR-199a-5p e miR-181a-5p potrebbero un giorno servire come biomarcatori. I loro livelli di espressione erano correlati in modo indipendente con la sopravvivenza globale e la resistenza al platino in pazienti con carcinoma sieroso di alto grado dell'ovaio sottoposte a chemioterapia neoadiuvante.

Limitazioni: cosa questa ricerca non ha potuto dimostrare

Questo articolo è una revisione, non un nuovo studio clinico. Riassume i risultati di laboratorio e osservazionali piuttosto che riportare i risultati di uno studio randomizzato. In quanto tale, presenta diverse limitazioni importanti.

• Molti risultati provengono da modelli cellulari di laboratorio. Le cellule SKOV3, OVCAR3 e SKOV3/CIS coltivate in piastre si comportano in modo diverso dai tumori nel corpo umano. I modelli sferoidali sono più realistici dei monostrati, ma ancora lontani da un paziente.
• Le associazioni non sono causalità. Il legame tra lavoro a turni notturni e tumori ovarici è un'associazione. Non dimostra che il lavoro a turni causi il carcinoma ovarico.
• Le varianti dei geni circadiani necessitano di conferma. Il risultato su BMAL1 (rs117104877) era notevole in uno studio. È necessaria una replicazione indipendente in popolazioni più ampie e diversificate.
• Invertire la resistenza in laboratorio non garantisce che funzioni nei pazienti. Farmaci come azacitidina, decitabina, guadecitabina e inibitori delle HDAC hanno mostrato attività in studi e modelli, ma il loro ruolo preciso nel trattamento del carcinoma ovarico non è ancora definito.
• Non sono stabilite raccomandazioni su dosaggio o tempistica. Questa revisione non fornisce indicazioni su quando durante il giorno somministrare la chemioterapia.
• La maggior parte dei pazienti è stata diagnosticata in stadi avanzati. Questo limita ciò che si può apprendere sulla resistenza in stadio precoce e sulla diagnosi precoce.

I pazienti dovrebbero interpretare questi risultati come direzioni promettenti nella ricerca, non come trattamenti attualmente disponibili.

Raccomandazioni pratiche per i pazienti

Sulla base di questa revisione, ecco cosa i pazienti e le loro famiglie possono ragionevolmente fare oggi:

1. Chieda informazioni sui test genetici se ha una storia familiare. La storia familiare è il fattore di rischio più importante per il carcinoma ovarico. Circa 1 tumore ovarico epiteliale su 10 ha una base genetica e le mutazioni dei geni BRCA1/BRCA2 comportano rischi nel corso della vita di circa 4-5 su 10 e 2-3 su 10 rispettivamente. Conoscere il proprio stato può guidare lo screening, la prevenzione e il trattamento.
2. Discuta il Suo piano di trattamento con un'équipe specialistica. L'approccio standard combina la chirurgia con la chemioterapia a base di platino. Chieda se l'analisi dei biomarcatori sul Suo tumore potrebbe informare le Sue opzioni.
3. Riconosca che la resistenza può emergere nel tempo. Se il Suo cancro smette di rispondere ai farmaci a base di platino, si tratta di un fenomeno biologico noto, non di un fallimento personale. Potrebbe valere la pena di discutere la partecipazione a studi clinici su farmaci epigenetici e agenti mirati.
4. Dia priorità alla salute metabolica e allo stile di vita. L'obesità è una delle variabili dello stile di vita che contribuiscono ai percorsi di resistenza. Mantenere un peso sano, evitare il fumo e rimanere fisicamente attivi supportano la salute generale durante il trattamento.
5. Protegga il Suo sonno e la salute circadiana. Poiché l'alterazione circadiana è associata ai fattori di rischio del carcinoma ovarico e le ovaie esprimono i geni orologio, mantenere cicli sonno-veglia regolari è un passo sensato e a basso rischio. Se lavora su turni notturni, discuta lo screening oncologico con il Suo medico.
6. Si iscriva agli studi clinici quando idoneo. Molte delle strategie qui descritte — targeting dei microRNA, inibitori delle DNMT, inibitori delle HDAC e tempistica del trattamento informata dal ritmo circadiano — sono ancora in fase di studio.
7. Richieda una valutazione precoce dei sintomi. Poiché la maggior parte dei casi viene diagnosticata in stadi avanzati, la diagnosi precoce rimane uno degli strumenti più potenti disponibili.

Domande frequenti

Che cos'è il carcinoma ovarico e quanto è comune?

Il carcinoma ovarico ha inizio nelle ovaie. È il settimo tumore più comune nelle donne a livello mondiale e l'ottava causa principale di decesso per cancro. La maggior parte dei casi viene diagnosticata in uno stadio avanzato, il che complica il trattamento e riduce le probabilità di sopravvivenza. L'incidenza è più elevata nelle regioni sviluppate, sebbene i nuovi casi in queste aree siano in diminuzione mentre sono in aumento nei Paesi a basso reddito.

Quali sono i principali tipi di carcinoma ovarico?

La maggior parte dei carcinomi ovarici è di tipo epiteliale e ha origine nelle cellule che rivestono la superficie dell'ovaio. Questi sono classificati in cinque istotipi: sieroso di alto grado (il più comune), sieroso di basso grado, endometrioide, a cellule chiare e mucinoso. Ciascuno risponde in modo diverso alla chemioterapia. Una piccola percentuale, di solito in donne sotto i 40 anni, ha origine dalle cellule germinali o stromali all'interno dell'ovaio.

Dovrei sottopormi a un test genetico per il rischio di carcinoma ovarico?

La storia familiare è il fattore di rischio più importante. Circa 1 tumore ovarico epiteliale su 10 ha una base genetica, per lo più legata a mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2. Le donne con una mutazione BRCA1 affrontano un rischio nel corso della vita del 40%-50%; con BRCA2, del 20%-30%. Il test può guidare lo screening, la prevenzione e il trattamento, quindi ne discuta con il Suo medico se ha una storia familiare.

Qual è il trattamento standard per il carcinoma ovarico?

Il trattamento preferito è la chemioterapia a base di platino combinata con la chirurgia. Il cisplatino, il primo farmaco a base di platino approvato dalla FDA, agisce innescando un danno al DNA che causa la morte delle cellule tumorali. Tuttavia, la sua efficacia può diminuire nel tempo con lo sviluppo della resistenza, che rimane un problema medico significativo e un importante obiettivo di ricerca.

Cosa significa se il mio cancro diventa resistente ai farmaci a base di platino?

La resistenza è un fenomeno biologico noto, non un fallimento personale. Può svilupparsi attraverso pompe di efflusso dei farmaci, alterazioni epigenetiche, microRNA, blocco dell'apoptosi, autofagia e interazioni con il microambiente tumorale. Parte del macchinario della resistenza può essere presente prima dell'inizio del trattamento. Se il Suo cancro smette di rispondere, chieda alla Sua équipe specialistica informazioni sugli studi clinici su farmaci epigenetici e agenti mirati.

I cambiamenti dello stile di vita possono aiutare durante il trattamento del carcinoma ovarico?

L'obesità è una variabile dello stile di vita che contribuisce ai meccanismi di resistenza. Mantenere un peso sano, evitare il fumo e rimanere fisicamente attivi favoriscono la salute generale durante il trattamento. Poiché l'alterazione del ritmo circadiano è associata ai fattori di rischio del carcinoma ovarico, mantenere cicli sonno-veglia regolari è un passo sensato e a basso rischio. Se lavora su turni notturni, discuta dello screening oncologico con il suo medico.

Esiste un legame tra il lavoro su turni notturni e il carcinoma ovarico?

La ricerca indica che il lavoro su turni notturni è correlato a una maggiore incidenza di tumori ovarici invasivi e borderline, in particolare dei sottotipi sieroso e mucinoso, nelle donne di età pari o superiore a 50 anni. Si tratta di un'associazione, non della prova che il lavoro a turni causi il cancro. Anche le variazioni nei geni orologio come BMAL1 possono essere correlate al rischio, ma i risultati necessitano di conferma in studi più ampi.

Il mio carcinoma ovarico ha smesso di rispondere alla chemioterapia a base di platino — quando dovrei richiedere un secondo parere?

La resistenza al platino è un fenomeno biologico noto, non un fallimento personale, ed emerge attraverso diversi meccanismi contemporaneamente — pompe di efflusso dei farmaci, alterazioni epigenetiche, microRNA, blocco dell'apoptosi e autofagia. Poiché i meccanismi di resistenza possono essere presenti già prima dell'inizio della chemioterapia, e poiché farmaci come gli inibitori di DNMT e HDAC hanno ri-sensibilizzato le cellule resistenti in studi e modelli, un secondo parere può aiutare a chiarire se i test sui biomarcatori, gli agenti epigenetici o una sperimentazione clinica siano adatti alla sua situazione. Lo richieda quando il suo tumore smette di rispondere ai farmaci a base di platino. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri specialistici indipendenti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Chemoresistance in Ovarian Cancer and Association with Circadian Rhythm.

Authors: Pektopal FS, Kum Özşengezer S, Altun ZS.

Publication details: Reproductive Sciences (2026), volume 33, pages 1079–1090. Section: Gynecologic Oncology: Review. DOI: 10.1007/s43032-026-02093-9. Received 19 November 2024; Accepted 21 March 2026; Published online 4 May 2026. © The Author(s) 2026.

Keywords: Ovarian cancer, circadian rhythm, chemoresistance, cisplatin

Questo articolo, pensato per i pazienti, si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria.