Trattamenti con spray nasale per il morbo di Parkinson: cosa mostrano gli studi clinici

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché la somministrazione nasale è importante per il morbo di Parkinson
• Come è stata condotta questa revisione
• Gestione dei sintomi motori
• Apomorfina intranasale
• Cellule staminali neurali umane intranasali
• Gestione dei sintomi cognitivi e non motori
• Insulina intranasale
• NeuroEPO intranasale (eritropoietina ricombinante)
• Rivastigmina intranasale
• Neuroprotezione e riduzione dello stress ossidativo
• Colecistochinina intranasale
• Glutatione intranasale
• Gestione di sintomi non motori specifici
• Ipratropio bromuro intranasale
• Desmopressina intranasale
• Effetti collaterali complessivi in tutti gli studi
• Discussione e implicazioni cliniche
• Limitazioni
• Raccomandazioni e direzioni future
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• La somministrazione intranasale può bypassare la barriera emato-encefalica, offrendo un inizio d'azione più rapido, una minore esposizione sistemica e l'idoneità all'uso quotidiano nel morbo di Parkinson.
• In uno studio, l'apomorfina intranasale ha ridotto le ore off giornaliere da 5,37 a 0,56, con un inizio d'azione medio di 8,25 minuti e una durata della risposta di 57,5 minuti.
• In uno studio su 15 pazienti in fase intermedia, una singola dose intranasale di 200 mg di glutatione ha aumentato significativamente i livelli cerebrali di glutatione da 16 a 60 minuti.
• L'effetto collaterale più comune negli studi è stata una lieve e temporanea irritazione nasale o della gola, che non ha richiesto l'interruzione del trattamento.
• La maggior parte dei trattamenti intranasali per il Parkinson rimane in fase di sperimentazione clinica; sono necessari studi più ampi, più lunghi e controllati con placebo prima di un uso diffuso.

Contesto: perché la somministrazione nasale è importante per il morbo di Parkinson

Il morbo di Parkinson (MP) è un disturbo neurologico progressivo. È caratterizzato principalmente da sintomi motori tra cui bradicinesia (movimento rallentato), rigidità, tremore e instabilità posturale. Un gruppo di sintomi non motori svolge anche un ruolo critico nel carico della malattia. Questi sintomi non motori includono la disfunzione autonomica, che significa problemi con le funzioni corporee automatiche come la pressione sanguigna e la digestione. Questi sintomi non motori includono anche cambiamenti comportamentali.

La perdita progressiva di neuroni dopaminergici (cellule nervose che producono dopamina) nella substantia nigra (una regione profonda del cervello) porta all'esaurimento della dopamina nello striato. Questo esaurimento è ampiamente riconosciuto come il principale segno patologico del morbo di Parkinson.

I trattamenti attuali come la levodopa orale e gli agonisti dopaminergici hanno trasformato la gestione clinica. Tuttavia, questi trattamenti presentano limitazioni nei loro profili farmacocinetici (come il corpo elabora il farmaco). Queste limitazioni includono l'assorbimento variabile e l'inizio d'azione ritardato, che sono sfide significative che le nuove formulazioni possono migliorare.

Sulla base di queste sfide, i metodi alternativi di somministrazione dei farmaci hanno attirato un notevole interesse. La superficie dell'epitelio olfattivo è ridotta e il volume che può essere somministrato è ridotto. L'epitelio olfattivo è il rivestimento interno del naso coinvolto nell'olfatto. La somministrazione intranasale è una via promettente per le terapie del morbo di Parkinson. Questo perché può bypassare la barriera emato-encefalica attraverso le vie del nervo olfattivo e del nervo trigemino.

Questa via può fornire un rapido assorbimento del farmaco, un inizio d'azione più rapido e una minore esposizione sistemica rispetto alle forme di dosaggio orali o iniettabili tradizionali. Una minore esposizione sistemica significa che una minore quantità di farmaco circola in tutto il corpo. È anche appropriata per l'uso quotidiano. Oltre alle note soluzioni intranasali, esistono varie formulazioni come agenti mucoadesivi (sostanze che aderiscono al rivestimento nasale), nanoparticelle, gel e sistemi a base lipidica.

Queste caratteristiche sono favorevoli nel contesto del morbo di Parkinson. Un inizio d'azione più rapido durante gli episodi "off" (periodi in cui i sintomi del Parkinson ritornano nonostante il farmaco) e la riduzione degli effetti sistemici possono migliorare gli esiti per i pazienti.

Come è stata condotta questa revisione

Questa revisione è stata condotta per valutare le attuali evidenze cliniche sulla somministrazione intranasale di farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson. Gli autori si sono chiesti se la somministrazione intranasale possa essere una modalità di somministrazione migliore rispetto alle terapie convenzionali.

La revisione affronta i risultati chiave riguardanti l'efficacia clinica, la sicurezza e la tollerabilità degli agenti somministrati per via intranasale. Questi agenti spaziano dai farmaci dopaminergici come l'apomorfina agli agenti emergenti, tra cui insulina, glutatione, eritropoietina e terapie cellulari.

Per questa revisione, gli autori hanno cercato nei database PubMed, Web of Science, Scopus e Google Scholar utilizzando parole chiave pertinenti. La ricerca ha prodotto 2.103 record, di cui 23 erano correlati all'argomento.

La revisione classifica gli studi in quattro aree:

1. Gestione dei sintomi motori
2. Gestione dei sintomi cognitivi e di altri sintomi non motori
3. Neuroprotezione e riduzione dello stress ossidativo
4. Gestione di specifici sintomi non motori

Gestione dei sintomi motori

I sintomi motori del morbo di Parkinson includono tremore a riposo, rigidità, bradicinesia (movimento rallentato) e perdita dei riflessi posturali. Questi sintomi impediscono ai pazienti con Parkinson di svolgere le attività quotidiane. L'uso di un agente ad azione rapida o prolungata può migliorare la qualità della vita dei pazienti con morbo di Parkinson.

Apomorfina intranasale

L'apomorfina è un agonista dei recettori D1 e D2-simili ad azione breve (un farmaco che attiva i recettori della dopamina). L'apomorfina ha effetti collaterali dopaminergici come nausea e ipotonia (riduzione del tono muscolare), nonché reazioni nel sito di somministrazione. Questi effetti collaterali possono causare l'interruzione del trattamento.

Diversi studi clinici hanno indagato l'efficacia dell'apomorfina intranasale:

Studio 1: Apomorfina intranasale vs. sottocutanea. In uno studio che confrontava l'apomorfina intranasale e sottocutanea (sotto la pelle), l'apomorfina intranasale ha mostrato una biodisponibilità (la proporzione del farmaco che entra nel flusso sanguigno) del 45% rispetto alla somministrazione sottocutanea. Il tempo per raggiungere lo stato "on" e la durata dello stato "on" erano comparabili tra la via intranasale e quella sottocutanea. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei parametri farmacocinetici o negli esiti clinici tra i due metodi di somministrazione.

Studio 2: Miglioramento del punteggio motorio UPDRS. In un altro studio, l'apomorfina intranasale ha migliorato i punteggi motori della Scala unificata di valutazione della malattia di Parkinson (UPDRS) rispetto al basale (P < 0,04). La latenza media alla risposta era di 11 minuti. La durata dell'effetto era di 50 minuti. Tra il 72% e l'81% delle dosi è stato valutato come efficace rispetto al 3%-22% per il placebo. Le ore "off" giornaliere sono state ridotte con apomorfina e trimetobenzamide (P = 0,02). I punteggi di tapping e Webster sono migliorati in un braccio di trattamento (P < 0,04). Le misure basate sul diario dell'entità della risposta e della percentuale di dosi efficaci erano significativamente migliori del placebo (P = 0,01-0,03).

Studio 3: Sperimentazione di fase due sull'apomorfina inalata. Uno studio clinico di fase due sull'apomorfina inalata ha mostrato un miglioramento significativo dei punteggi UPDRS 3 rispetto al placebo (26,8 vs. 14,9; differenza media dei minimi quadrati 11,6, P = 0,016). Una percentuale più elevata di pazienti trattati con apomorfina è passata dallo stato "off" allo stato "on" rispetto al placebo (81,3% contro 46,7%, P = 0,025). Il tempo per raggiungere lo stato "on" e la durata dello stato "on" erano numericamente più brevi e più lunghi con l'apomorfina, ma queste differenze non erano statisticamente significative (P = 0,461). Non sono stati osservati effetti dose-correlati. L'apomorfina inalata può essere una buona candidata per la sostituzione delle iniezioni sottocutanee intermittenti.

Studio 4: Efficacia dose-dipendente. Un altro studio sull'apomorfina inalata ha mostrato un'efficacia dose-dipendente nella percentuale di pazienti che passavano dallo stato "off" allo stato "on" (0% a 0,2 mg, 50% a 0,5 mg, 33,3% a 0,8 mg) rispetto al 16,7% per il placebo. La durata dello stato "on" variava da 0 a 40 minuti per l'apomorfina rispetto a 20 minuti per il placebo. I punteggi UPDRS 3 degli arti superiori suggerivano un miglioramento a 0,8 mg. Tuttavia, nessuno degli esiti, inclusa la percentuale di passaggio allo stato "on", il tempo per raggiungere lo stato "on", la durata dello stato "on" o la percentuale che raggiungeva lo stato "on" o "on parziale", ha raggiunto la significatività statistica. L'apomorfina inalata è sicura e ben tollerata, ma l'efficacia a queste dosi era limitata.

Studio 5: Studio di fase 1 in tre parti. In uno studio di fase 1 in tre parti su pazienti con morbo di Parkinson, l'inalazione di apomorfina ha ridotto i punteggi MDS-UPDRS III a 10 minuti rispetto al placebo: 10,7 (2 mg), 12,8 (3 mg) e 10,3 (4 mg) contro 4,8 per il placebo. La percentuale di pazienti che ha raggiunto uno stato "on" completo entro 45 minuti era del 17% (2 mg), 50% (3 mg) e 83% (4 mg) contro lo 0% per il placebo. Questo intervento sembra essere rapido e ben tollerato. In questo studio, l'apomorfina è stata assorbita rapidamente, con un Tmax mediano (tempo per raggiungere la concentrazione massima) di 1-2 minuti. A 4 mg, i punteggi MDS-UPDRS III hanno mostrato riduzioni medie di 6,8 punti a 10 minuti e 6,1 punti a 30 minuti dopo la dose. Nello studio crossover, il 50% dei pazienti ha raggiunto lo stato "on" a 10 minuti dopo 4 mg di apomorfina, rispetto allo 0% per il placebo.

Studio 6: Riduzione delle ore "off". Nello studio finale, l'apomorfina intranasale ha ridotto significativamente le ore "off" medie giornaliere da 5,37 al basale a 0,56, rispetto a 0,72 per la somministrazione sottocutanea. L'insorgenza media era di 8,25 minuti e la durata media della risposta era di 57,5 minuti. I punteggi motori UPDRS sono migliorati, soprattutto per bradicinesia e rigidità, senza aumentare la discinesia (movimenti involontari). Le riduzioni delle ore "off" erano quasi significative rispetto al basale (P < 0,0679) e favorivano la via intranasale rispetto a quella sottocutanea (P < 0,069).

Cellule staminali neurali umane intranasali

In questo studio, le cellule staminali neurali umane intranasali ANGE-S003 sono state ben tollerate senza eventi avversi gravi o anomalie alla risonanza magnetica. I miglioramenti funzionali sono comparsi entro il mese 3, hanno raggiunto il picco al mese 6 e sono persistiti fino al mese 12.

La riduzione media del punteggio totale MDS-UPDRS è stata di 19,9 punti al mese 6 (P < 0,001), indipendentemente dalla dose. Ciò indica un miglioramento sintomatico sostenuto nel morbo di Parkinson avanzato.

Un promettente studio preclinico ha valutato la somministrazione intranasale a bersaglio magnetico (MTCD) di cellule staminali ectomesenchimali olfattive umane (OE-MSC) marcate con nanoparticelle e rivestite di alginato in un modello di ratto con morbo di Parkinson indotto da 6-idrossidopamina. La MTCD ha migliorato il rilascio delle cellule staminali, le prestazioni motorie, la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici e ha aumentato l'espressione del trasportatore della dopamina (DAT), di Nurr1 e del fattore di trascrizione 3 a omeodominio paired-like (TH). Il monitoraggio tramite risonanza magnetica ha confermato un targeting robusto (P < 0,0001), con vitalità cellulare preservata. Questi risultati evidenziano la MTCD come una strategia terapeutica promettente e non invasiva per studi futuri sul morbo di Parkinson.

Gestione dei sintomi cognitivi e non motori

Depressione, apatia, ansia, disturbi del sonno e anomalie sensoriali sono tra i sintomi cognitivi e non motori più frequenti. Questa sezione valuta insulina, NeuroEPO, colecistochinina e rivastigmina su questi sintomi.

Insulina intranasale

L'insulinoresistenza nel cervello può svolgere un ruolo nella fisiopatologia del morbo di Parkinson. L'uso di agenti antidiabetici ha suscitato interesse come potenziale trattamento del morbo di Parkinson.

In uno studio con insulina intranasale, la fluenza verbale è migliorata del 5,6% rispetto a una diminuzione del 6,4% nel placebo (P = 0,02). I punteggi di Hoehn e Yahr sono migliorati significativamente nel gruppo insulina rispetto al placebo. I punteggi della Parte III (motoria) della MDS-UPDRS sono migliorati nel gruppo insulina (P = 0,02 rispetto al basale) ma non nel placebo. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nel Montreal Cognitive Assessment (MoCA), nell'Inventario della depressione di Beck (BDI) o nelle misure dell'andatura. Il trattamento ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile.

Due studi di Fase 2 stanno valutando l'insulina intranasale in pazienti con morbo di Parkinson (NCT04687878; NCT04251585). Questi studi stanno ricercando la sua efficacia sui sintomi motori e non motori nei pazienti con morbo di Parkinson.

NeuroEPO intranasale (eritropoietina ricombinante)

L'eritropoietina ricombinante (EPO) è un agente stimolante l'eritropoiesi (una sostanza che stimola la produzione di globuli rossi) utilizzato nell'anemia. È prodotta e fabbricata a Cuba (iorEPOCIM, CIMAB S.A, L'Avana, Cuba) e ha proprietà neuroprotettive. NeuroEPO è una formulazione nasale di EPO ricombinante contenente una bassa quantità di acido sialico senza effetti ematopoietici (il che significa che non stimola la produzione di globuli rossi). Ha mostrato effetti neuroprotettivi negli animali.

In uno studio, sia l'eritropoietina umana ricombinante (rhEPO) sia NeuroEPO intranasale hanno dimostrato miglioramenti cognitivi nei pazienti con morbo di Parkinson. La rhEPO ha migliorato i punteggi della Dementia Rating Scale (DRS) in tutti i pazienti dopo il trattamento (z = 2,84, P = 0,004). NeuroEPO intranasale ha migliorato la fluenza verbale fonologica alla settimana 1 (z = 2,2, P = 0,02) e la fluenza semantica a sei mesi (z = 2,13, P = 0,03). I punteggi DRS sono migliorati alla settimana 1 (P = 0,01, z = 2,5) e a sei mesi (P = 0,005, z = 2,8). Anche i punteggi della Frontal Assessment Battery (FAB) e i subtest di memoria e copia della Figura complessa di Rey hanno mostrato miglioramenti significativi a una settimana e sei mesi dopo il trattamento. Non sono stati segnalati eventi avversi maggiori, sebbene le differenze tra i gruppi per NeuroEPO rispetto al placebo non fossero significative, indicando possibili effetti placebo.

In un altro studio, l'intervento consisteva in somministrazioni intranasali settimanali di NeuroEPO (1 mL a 1 mg/mL) per 5 settimane in pazienti con morbo di Parkinson. NeuroEPO è stato accettabile, con effetti avversi lievi e transitori segnalati nel 20% dei pazienti trattati rispetto al 9,1% nel placebo. Non si sono verificati cambiamenti significativi nella pressione sanguigna e nei parametri biochimici. Le analisi statistiche hanno confermato l'assenza di differenze nella frequenza degli eventi avversi o nelle misure di laboratorio (P > 0,05). Lo studio ha dimostrato la sicurezza a breve termine di NeuroEPO nell'arco di cinque settimane.

In un ulteriore studio, NeuroEPO intranasale è stato somministrato a 1 mg a settimana per 5 settimane in pazienti con morbo di Parkinson senza deterioramento cognitivo. NeuroEPO ha migliorato significativamente la cognizione (P = 0,006), con il 66% del miglioramento mediato da cambiamenti all'elettroencefalogramma quantitativo (qEEG) (P < 0,0001). L'analisi di mediazione ha confermato sia forti effetti indiretti sia diretti (P = 0,002). Il trattamento ha dimostrato una buona tollerabilità, senza particolari problemi di sicurezza evidenziati. Questi risultati indicano che NeuroEPO intranasale migliora la cognizione nel morbo di Parkinson, principalmente la fluenza verbale, attraverso meccanismi mediati dall'EEG.

Rivastigmina intranasale

La rivastigmina è un inibitore della colinesterasi carbammato non competitivo, lentamente reversibile (un farmaco che previene la degradazione dell'acetilcolina, un messaggero chimico nel cervello). È approvata per il trattamento del morbo di Alzheimer da lieve a moderato.

Questo studio ha valutato la biodisponibilità e la sicurezza dello spray nasale di rivastigmina. I partecipanti hanno ricevuto rivastigmina per via endovenosa (EV, 1 mg) e spray nasale (3,126 mg). Lo spray nasale ha dimostrato una biodisponibilità assoluta significativa (F = 0,62, DS 0,15, P < 0,001) con una dose assorbita di 2,0 (0,6) mg, Tmax 1,1 (0,5) ore, Cmax 6,9 (2,0) ng/mL e rapporto metabolico 0,78 (0,19).

Sono stati osservati due eventi avversi lievi e transitori (irritazione nasale/della gola), risolti entro 20 minuti. Non sono stati segnalati eventi gravi. La biodisponibilità ha superato i valori storici orali (0,36) e transdermici (da 0,30 a 0,56).

Neuroprotezione e riduzione dello stress ossidativo

Colecistochinina intranasale

La colecistochinina (CCK) è un neuropeptide (una piccola proteina che le cellule nervose usano per comunicare) che supporta la memoria, modula la segnalazione della dopamina e fornisce neuroprotezione nel morbo di Alzheimer e nel morbo di Parkinson. Agisce attraverso vie mitocondriali, autofagiche e antinfiammatorie.

In questo studio, l'intervento consisteva in una singola somministrazione intranasale di colecistochinina-8 (CCK-8, 25 µg) in un disegno crossover in doppio cieco, controllato con placebo. Nei pazienti con morbo di Parkinson, la CCK-8 ha ritardato significativamente le latenze N2/P3 durante i test cognitivi, indicando un'elaborazione attentiva compromessa. Nei controlli sani, le latenze si sono accorciate e l'ampiezza della P3 è aumentata, riflettendo una facilitazione. Non sono stati osservati miglioramenti motori. Questi risultati suggeriscono che la CCK-8 abbia effetti cognitivi, non dopaminergici, potenzialmente dannosi nel morbo di Parkinson, senza un'efficacia motoria dimostrata.

Glutatione intranasale

Nel morbo di Parkinson si verificano disfunzione redox (problemi con le reazioni chimiche che comportano trasferimento di elettroni) e stress neuro-ossidativo. Livelli ridotti di glutatione (GSH) e squilibrio GSH/GSSG sono collegati a disfunzione mitocondriale, neuroinfiammazione e neurodegenerazione. Tuttavia, non è ancora chiaro se la disregolazione del GSH sia causata dal morbo di Parkinson o ne sia una conseguenza.

Gli studi sul glutatione intranasale sono i seguenti:

Studio 1: Confronto delle dosi. In questo studio, il glutatione intranasale è stato somministrato 3 volte al giorno per un mese in 3 gruppi. I gruppi erano: soluzione salina intranasale come placebo, glutatione intranasale 300 mg/die come gruppo a basso dosaggio e glutatione intranasale 600 mg/die come gruppo ad alto dosaggio. Il trattamento è stato sicuro e accettabile per i pazienti, con un'elevata aderenza (superiore all'80%). I punteggi UPDRS hanno mostrato tendenze non significative al miglioramento in entrambi i bracci trattati con glutatione rispetto al placebo.

Studio 2: Indagine retrospettiva. Un'indagine retrospettiva sul glutatione ridotto intranasale (inGSH) ha riguardato condizioni tra cui il morbo di Parkinson, la sensibilità chimica multipla e le allergie/sinusiti. L'indagine ha rilevato che tra 66 utilizzatori (età media 56,8 anni), il 78,8% ha riportato un'esperienza positiva. Inoltre, il 62,1% ha percepito benefici per la salute, come il miglioramento dei sintomi, un maggiore benessere e una maggiore energia. Lievi effetti avversi si sono verificati nel 12,1% (irritazione nasale, mal di testa, epistassi/sangue dal naso). Non sono stati segnalati eventi avversi nei partecipanti con morbo di Parkinson e il 42,9% di loro ha notato benefici, tra cui energia e sollievo dai sintomi. I risultati suggeriscono che l'inGSH è generalmente sicuro, ben tollerato, facile da somministrare e potenzialmente benefico, supportando ulteriori studi controllati.

Studio 3: Livelli cerebrali di glutatione. In un altro studio, una singola dose da 200 mg di glutatione ridotto intranasale (inGSH) ha aumentato significativamente i livelli cerebrali di GSH in 15 pazienti con morbo di Parkinson in stadio intermedio. I ricercatori hanno misurato questo utilizzando la spettroscopia a risoluzione puntuale di Meshcher-Garwood (MEGA-PRESS) e la spettroscopia di risonanza magnetica protonica (H-MRS). Gli aumenti non sono stati osservati a 8 minuti, ma sono stati sostenuti da 16 a 60 minuti dopo la dose, con un picco intorno a 45-60 minuti. In due partecipanti si è verificata una lieve irritazione nasale. L'ANOVA a misure ripetute unidirezionale ha confermato aumenti significativi dipendenti dal tempo (F(6,84) = 12,34, P < 0,001). Questi risultati indicano che il GSH intranasale può aumentare rapidamente e in modo sicuro il GSH del sistema nervoso centrale.

Studio 4: Sperimentazione di fase IIb. In uno studio di fase IIb, 45 pazienti con morbo di Parkinson in stadio intermedio hanno ricevuto glutatione ridotto intranasale (inGSH) a dosi di 300 o 600 mg al giorno o placebo per 3 mesi, seguiti da un periodo di washout di 1 mese. Il glutatione somministrato per via intranasale a 600 mg/die ha mostrato miglioramenti all'interno del gruppo nei punteggi UPDRS totali (-4,6, P = 0,0025) e nei punteggi motori (-2,2, P = 0,0485), nonché riduzioni significative dei sintomi non motori (NMSS -10,17, P = 0,0217). Non sono state osservate alterazioni nei biomarcatori ossidativi del sangue o del sistema nervoso centrale. Un caso di cardiomiopatia (malattia del muscolo cardiaco) si è verificato nel gruppo ad alto dosaggio ed è stato possibilmente correlato al trattamento. Il GSH ad alto dosaggio ha dimostrato modesti benefici sintomatici senza chiare modifiche dei biomarcatori e la superiorità rispetto al placebo non è stata stabilita.

Gestione specifica dei sintomi non motori

La scialorrea (eccessiva salivazione) e la nicturia (eccessiva minzione notturna) sono oggetto di indagine in questa sezione. La maggior parte dei pazienti con morbo di Parkinson soffre di sintomi salivari non motori come scialorrea e xerostomia (bocca secca), che compromettono la salute orale del paziente e la qualità di vita complessiva. Un'altra complicanza comune è la nicturia. La nicturia in questi pazienti può derivare da una ridotta capacità vescicale o da poliuria notturna (eccessiva produzione di urina durante la notte).

Ipratropio bromuro intranasale

La scialorrea è un sintomo non motorio nel morbo di Parkinson avanzato. Questo studio ha ipotizzato che l'ipratropio bromuro, un agente anticolinergico (un farmaco che blocca determinati segnali nervosi), possa ridurre la scialorrea nei pazienti con morbo di Parkinson. L'opzione convenzionale sono gli anticolinergici sistemici, che causano frequentemente effetti collaterali.

Lo spray di ipratropio bromuro usato per via sublinguale (sotto la lingua) non ha ridotto significativamente il peso della saliva rispetto al placebo (P > 0,05). Le misure secondarie hanno mostrato lievi miglioramenti soggettivi, ma non sono state osservate differenze significative tra i bracci di trattamento. Lo spray è stato ben tollerato.

Desmopressina intranasale

La desmopressina (dDAVP) è un analogo sintetico dell'arginina vasopressina (un ormone che controlla l'equilibrio idrico). Potenzia l'attività antidiuretica (riduce la produzione di urina), ha un'attività pressoria minima (effetto minimo sulla pressione sanguigna) e ha un effetto prolungato. Il suo uso principale è come trattamento di scelta per il diabete insipido centrale (una condizione che causa minzione eccessiva). Può essere somministrata per via intranasale o parenterale.

In questo studio sull'uso della desmopressina intranasale in pazienti con morbo di Parkinson, è stata osservata una riduzione significativa delle minzioni notturne alla dose più alta. Le minzioni notturne medie sono diminuite da 2,67 ± 0,14 al basale a 1,51 ± 0,14 alla dose di 20 μg (P = 0,0431; P = 0,011). La sicurezza è stata generalmente accettabile. I pazienti hanno riportato benefici sintomatici e quattro hanno continuato la terapia a lungo termine, sebbene si sia verificato un caso di iponatriemia (basso livello di sodio nel sangue), che si è risolto con l'interruzione.

Effetti collaterali complessivi in tutti gli studi

In tutti gli studi, l'evento avverso più segnalato è stata l'irritazione nasale o della gola lieve e transitoria. Questo effetto collaterale è stato generalmente ben tollerato e non ha richiesto l'interruzione del trattamento. Ciò rende le formulazioni intranasali più accettabili per i pazienti e migliora l'aderenza.

Altri effetti collaterali segnalati negli studi includevano:

• Nausea (con apomorfina)
• Sonnolenza (con apomorfina)
• Vestibolite (infiammazione del vestibolo nasale, con apomorfina)
• Irritazione invalidante in 3 pazienti (con apomorfina)
• Nausea/vomito lievi (con NeuroEPO, nel 20% dei pazienti trattati)
• Poliuria (con placebo negli studi su NeuroEPO, nel 9,1%)
• Irritazione nasale (con glutatione, nel 12,1% dei partecipanti al sondaggio)
• Cefalee (con glutatione)
• Epistassi o sanguinamento dal naso (con glutatione)
• Iponatriemia (con desmopressina, un caso)
• Cardiomiopatia (con glutatione ad alte dosi, un caso, possibilmente correlato al trattamento)

Discussione e implicazioni cliniche

In questa revisione, gli autori hanno valutato gli interventi intranasali utilizzati nei pazienti con morbo di Parkinson. I risultati suggeriscono diverse importanti implicazioni cliniche.

L'apomorfina intranasale ha raggiunto un inizio d'azione più rapido (Tmax da 1 a 2 minuti contro i 30 minuti della via sottocutanea) e un'efficacia significativa. I miglioramenti del punteggio motorio UPDRS variavano da P = 0,016 a 0,023. Sono state osservate riduzioni dei tassi di episodi "off" (64,6% contro 11,1%, P < 0,0001) rispetto al placebo.

L'insulina intranasale ha migliorato la fluidità verbale e i punteggi motori (P = 0,02), suggerendo potenziali benefici cognitivi e motori.

Il glutatione ha aumentato i livelli nel sistema nervoso centrale (P < 0,001) con tendenze al miglioramento dell'UPDRS, sebbene le risposte al placebo abbiano limitato la significatività.

I benefici generali della somministrazione nasale per il trattamento del morbo di Parkinson includono:

• Effetti localizzati
• Minori effetti collaterali
• Inizio d'azione più rapido
• Biodisponibilità migliorata
• Maggiore efficacia terapeutica

Limitazioni

Gli studi inclusi in questa revisione presentavano diverse limitazioni importanti:

• Dimensioni ridotte del campione: Gli studi variavano da 4 a 55 partecipanti per l'apomorfina, 18 per le cellule staminali, 14 per l'insulina, da 25 a 26 per NeuroEPO e 13 per la colecistochinina.
• Dosaggio variabile: Le dosi di apomorfina variavano da 0,2 a 5,75 mg tra gli studi.
• Mancanza di differenze significative: Alcuni esiti non hanno raggiunto la significatività statistica (P > 0,05).
• Nessun effetto correlato alla dose: Alcuni studi non hanno riscontrato effetti correlati alla dose.
• Breve durata: Alcuni studi sono durati solo da 4 a 5 settimane.
• Influenza del placebo: Gli effetti placebo potrebbero aver influenzato alcuni esiti.
• Aumento della dose senza controllo placebo: Lo studio sulle cellule staminali ha utilizzato un aumento della dose senza un gruppo di controllo placebo.
• Inclusione di pazienti con altre condizioni: Uno studio sull'insulina includeva un paziente con possibile atrofia multisistemica (MSA).
• Disegno a dose singola: Lo studio sulla colecistochinina ha utilizzato un disegno a dose singola.

Raccomandazioni e direzioni future

Questa revisione evidenzia le potenziali applicazioni, l'efficacia e gli effetti collaterali di vari farmaci intranasali per il morbo di Parkinson. Gli autori propongono di utilizzare nuovi interventi per studi futuri.

Sulla base dei risultati, emergono le seguenti raccomandazioni:

1. Sono necessari studi controllati più ampi. La maggior parte degli studi aveva dimensioni del campione ridotte, limitando la solidità delle conclusioni.
2. Sono necessarie durate di studio più lunghe. Alcuni studi sono durati solo da 4 a 5 settimane, il che è insufficiente per valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine.
3. I disegni controllati con placebo dovrebbero essere prioritari. Gli effetti placebo potrebbero aver influenzato alcuni esiti.
4. L'apomorfina intranasale mostra le maggiori promesse come terapia di salvataggio durante i periodi "off", con rapida insorgenza ed efficacia significativa.
5. L'insulina intranasale e NeuroEPO mostrano potenziale per benefici cognitivi e meritano ulteriori indagini.
6. Il glutatione intranasale è sicuro e ben tollerato, ma richiede studi più ampi per stabilirne l'efficacia rispetto al placebo.
7. La desmopressina intranasale è sicura ed efficace per la poliuria notturna nel morbo di Parkinson.
8. Il trapianto di cellule staminali per via intranasale è sicuro e associato a un miglioramento funzionale, ma richiede studi controllati più ampi.
9. Lo spray nasale di rivastigmina offre una migliore biodisponibilità e minori effetti collaterali rispetto alle forme convenzionali.
10. La colecistochinina e l'ipratropio bromuro per via intranasale non hanno mostrato benefici significativi negli studi esaminati.

L'effetto avverso più comune in tutti gli studi è stata una lieve e transitoria irritazione nasale o della gola. Questo profilo di effetti collaterali rende le formulazioni intranasali più accettabili per i pazienti e può migliorare l'aderenza al trattamento.

Per i pazienti che stanno considerando le terapie intranasali per il morbo di Parkinson, le evidenze suggeriscono che questa via di somministrazione offre diversi vantaggi. Questi vantaggi includono effetti localizzati, minori effetti collaterali, un inizio d'azione più rapido, una migliore biodisponibilità e una maggiore efficacia terapeutica. Tuttavia, i pazienti dovrebbero discutere queste opzioni con i propri medici, poiché la maggior parte di questi trattamenti è ancora in fase di sperimentazione clinica e non è ancora ampiamente disponibile.

Domande frequenti

Che cos'è la somministrazione intranasale e perché viene studiata per il morbo di Parkinson?

La somministrazione intranasale consiste nel somministrare il farmaco come spray nasale. Può bypassare la barriera emato-encefalica attraverso le vie del nervo olfattivo e trigemino, garantendo un assorbimento rapido, un inizio d'azione più veloce e un'esposizione sistemica inferiore rispetto alle forme orali o iniettabili. È inoltre adatta all'uso quotidiano. I ricercatori la stanno studiando per migliorare gli episodi 'off' e ridurre gli effetti collaterali sistemici.

Come si confronta l'apomorfina intranasale con l'apomorfina sottocutanea per i periodi 'off'?

In uno studio, l'apomorfina intranasale ha mostrato una biodisponibilità del 45% rispetto all'iniezione sottocutanea, con un tempo di comparsa dell'effetto 'on' e una durata dell'effetto 'on' comparabili. Un altro studio ha rilevato un inizio d'azione medio di 8,25 minuti e una durata media della risposta di 57,5 minuti, con una riduzione delle ore 'off' giornaliere da 5,37 a 0,56. Gli effetti collaterali possono includere nausea, ipotonia muscolare e irritazione nasale.

Cosa hanno mostrato gli studi sull'insulina intranasale per i sintomi cognitivi e motori?

In uno studio, l'insulina intranasale ha migliorato la fluenza verbale del 5,6% rispetto a una diminuzione del 6,4% con il placebo, e i punteggi motori della Parte III della MDS-UPDRS sono migliorati rispetto al basale. Anche i punteggi della scala di Hoehn e Yahr sono migliorati. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nel Montreal Cognitive Assessment, nell'Inventario della depressione di Beck o nelle misure della deambulazione. Sono in corso due studi di Fase 2.

Il glutatione intranasale è sicuro e aumenta i livelli di glutatione nel cervello?

In uno studio su 15 pazienti in stadio intermedio, una singola dose di 200 mg ha aumentato significativamente i livelli cerebrali di glutatione da 16 a 60 minuti dopo la somministrazione, con un picco intorno ai 45-60 minuti. In due partecipanti si è verificata una lieve irritazione nasale. Uno studio di Fase IIb ha riscontrato modesti miglioramenti dei sintomi con 600 mg al giorno, ma non è stata stabilita la superiorità rispetto al placebo e si è verificato un caso di cardiomiopatia.

Quali effetti collaterali sono comuni nei trattamenti intranasali per il Parkinson?

L'effetto collaterale più segnalato in tutti gli studi è stata una lieve e temporanea irritazione nasale o della gola, generalmente ben tollerata e che non ha richiesto l'interruzione del trattamento. Altri effetti segnalati includevano nausea e sonnolenza con l'apomorfina, lieve nausea o vomito con NeuroEPO, irritazione nasale e mal di testa con il glutatione, un caso di iponatriemia con la desmopressina e un caso di cardiomiopatia con glutatione ad alto dosaggio.

Questi trattamenti intranasali sono disponibili ora e cosa dovrebbero fare i pazienti?

La maggior parte di questi trattamenti è ancora in fase di sperimentazione clinica e non è ancora ampiamente disponibile. Le evidenze suggeriscono che la somministrazione intranasale offre effetti localizzati, minori effetti collaterali, un inizio d'azione più rapido e una migliore biodisponibilità per diversi trattamenti del Parkinson. I pazienti dovrebbero discutere queste opzioni con i propri medici, poiché sono ancora necessari studi controllati più ampi per confermare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine.

Quali sono i principali limiti degli studi sulle terapie intranasali per il morbo di Parkinson?

Gli studi avevano campioni di piccole dimensioni, variabili da 4 a 55 partecipanti per l'apomorfina, 18 per le cellule staminali, 14 per l'insulina, da 25 a 26 per NeuroEPO e 13 per la colecistochinina. Il dosaggio variava, alcuni esiti non hanno raggiunto la significatività statistica e alcuni studi sono durati solo da 4 a 5 settimane. Gli effetti placebo potrebbero aver influenzato i risultati e uno studio sulle cellule staminali non aveva un gruppo di controllo con placebo.

Quando un paziente con morbo di Parkinson dovrebbe richiedere un secondo parere sui trattamenti intranasali?

La maggior parte delle terapie intranasali per il Parkinson è ancora in fase di sperimentazione clinica e non è ancora ampiamente disponibile, quindi un secondo parere è ragionevole prima di modificare qualsiasi piano di trattamento. L'apomorfina intranasale si dimostra la più promettente come terapia di salvataggio durante i periodi "off", mentre l'insulina e NeuroEPO mostrano potenziali benefici cognitivi e il glutatione richiede studi più ampi per stabilirne l'efficacia rispetto al placebo. La colecistochinina intranasale e l'ipratropio bromuro non hanno mostrato benefici significativi. Discuta queste opzioni con i suoi operatori sanitari. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Original Article Title: Clinical Studies Using Intranasal Therapies for Parkinson's Disease: A Review.

Journal: Advanced pharmaceutical bulletin

DOI: 10.34172/apb.025.46111

License: CC BY (open access)

Authors: Vahidi R, Bukanian M, Kachooeian M.

Author Affiliations: Student Research Committee, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran; Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran

Publication: Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2026;16(1):18-27

DOI: 10.34172/apb.025.46111

Article History: Received August 4, 2025; Revised October 4, 2025; Accepted December 18, 2025; Published online December 27, 2025

Corresponding Author: Maryam Kachooeian, Email: m.kachoo.15@gmail.com

Nota: Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale è una pubblicazione ad accesso aperto distribuita secondo i termini della licenza Creative Commons Attribuzione (CC BY).