Immunoterapia prima dell'intervento chirurgico per il carcinoma dell'esofago e della giunzione gastroesofagea: risultati di uno studio di fase Ib

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Come è stato progettato lo studio
• Chi ha partecipato allo studio
• Risultati di sicurezza ed effetti collaterali
• Fattibilità: i pazienti sono riusciti ad arrivare all'intervento chirurgico?
• Quanto sono stati efficaci i trattamenti?
• Risultati sui biomarcatori: PD-L1 e LAG-3
• Analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA)
• Cosa significano questi risultati per i pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni e passi successivi
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• In uno studio di fase Ib su 32 pazienti, nivolumab più chemioradioterapia ha raggiunto il suo obiettivo di sicurezza per il carcinoma dell’esofago e della giunzione gastroesofagea resecabile in stadio II o III.
• L'aggiunta di relatlimab durante la chemioradiazione ha causato una tossicità inaccettabile, quindi lo studio è stato modificato per somministrarlo solo durante l'induzione, il che è stato ben tollerato.
• Una risposta patologica completa si è verificata nel 40% del gruppo trattato con nivolumab e nel 21,4% del gruppo trattato con doppia immunoterapia tra i 29 pazienti sottoposti a intervento chirurgico.
• La sopravvivenza libera da recidiva a due anni è stata del 72,5% e la sopravvivenza globale a due anni è stata dell'82,6% complessivamente; questi risultati preliminari necessitano di conferma in studi randomizzati più ampi.
• La non rilevabilità del ctDNA in più momenti è stata associata a una sopravvivenza più lunga, ma l'analisi del ctDNA rimane esplorativa e non ancora uno standard di cura.

Contesto: perché questa ricerca è importante

Negli ultimi decenni, i progressi terapeutici per i pazienti con tumori gastroesofagei resecabili sono stati limitati. La maggior parte dei pazienti va incontro a progressione della malattia e al decesso entro 5 anni dalla diagnosi. Ciò rende urgentemente necessari nuovi approcci terapeutici.

Recentemente, uno studio di fase III denominato CheckMate 577 ha portato all'approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) del nivolumab adiuvante. L'approvazione è per i pazienti con carcinoma dell'esofago o della giunzione gastroesofagea (E/GEJ) completamente resecato che presentavano malattia patologica residua dopo radiochemioterapia neoadiuvante (CRT). Questa approvazione ha rappresentato un cambiamento di paradigma nel modo in cui i medici gestiscono la malattia operabile in stadio II e stadio III.

I tumori gastroesofagei in stadio iniziale possono esprimere livelli elevati di ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1). Il PD-L1 è una proteina che aiuta le cellule tumorali a nascondersi dal sistema immunitario. Quando i tumori presentano livelli elevati di PD-L1, ciò indica un meccanismo di resistenza immunitaria adattativa che può essere invertito dagli anticorpi anti-PD-1. Gli anticorpi anti-PD-1 sono farmaci che bloccano questo meccanismo di occultamento e aiutano il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali.

Studi preclinici e sull'uomo hanno indicato che la radiochemioterapia neoadiuvante (chemioterapia e radioterapia somministrate prima dell'intervento chirurgico) può avere un effetto di priming del PD-L1 nel carcinoma E/GEJ operabile. Ciò supporta la combinazione della CRT con gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono farmaci che rilasciano i freni del sistema immunitario.

Il gene 3 di attivazione dei linfociti (LAG-3) è un recettore co-inibitorio altamente espresso nei tumori gastroesofagei. Un recettore co-inibitorio è una proteina presente sulle cellule immunitarie che ne attenua l'attività. La terapia combinata anti-LAG-3 e anti-PD-1 ha il potenziale di modulare le vie dei checkpoint immunitari, rivitalizzare i linfociti T esausti e quindi potenziare le risposte immunitarie antitumorali. I linfociti T sono un tipo di cellula immunitaria in grado di uccidere le cellule tumorali.

Esistono dati limitati sull'uso degli inibitori della via PD-1 neoadiuvanti in combinazione con la CRT nel carcinoma E/GEJ operabile, con risultati finora contrastanti. Sebbene l'integrazione dell'immunoterapia nel paradigma di trattamento del carcinoma gastroesofageo sia di fondamentale importanza, l'ampia efficacia dell'immunoterapia in questa malattia rimane elusiva.

Si è verificata un'applicazione crescente dell'immunoterapia neoadiuvante per il cancro operabile. Ciò si basa sull'idea e sull'evidenza che l'immunoterapia sfrutta il tumore primario come fonte di antigeni tumorali che potrebbero "innescare" i linfociti T tumore-specifici. Questi linfociti T innescati potrebbero quindi individuare la malattia micrometastatica che alla fine determina la recidiva dopo un intervento chirurgico con intento curativo. La malattia micrometastatica si riferisce a minuscoli gruppi di cellule tumorali che si sono diffusi ma sono troppo piccoli per essere rilevati con l'imaging standard.

Le valutazioni del carico tumorale sistemico mediante analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) possono determinare in modo accurato e rapido la regressione del tumore con ICI neoadiuvante. Il ctDNA si riferisce a piccoli frammenti di DNA tumorale che circolano nel flusso sanguigno. Le valutazioni preoperatorie del ctDNA possono identificare gli individui con maggiori probabilità di ottenere risposte patologiche complete con ICI neoadiuvante. Il rilevamento postoperatorio del ctDNA può identificare i pazienti con malattia residua minima (MRD) e un aumentato rischio di recidiva della malattia che potrebbero beneficiare della terapia sequenziale. La MRD si riferisce alle cellule tumorali che rimangono nell'organismo dopo il trattamento ma non sono rilevabili con i test standard.

Tuttavia, il ruolo predittivo rispetto a quello prognostico del ctDNA rimane poco chiaro. Nessuno studio fino ad oggi ha esaminato il ctDNA in pazienti con carcinoma gastroesofageo trattati in ambito di immuno-CRT neoadiuvante. Questo studio mirava a colmare tale lacuna.

Come è stato progettato lo studio

Si è trattato di uno studio clinico di fase Ib condotto in più centri. Uno studio di fase Ib è uno studio in fase iniziale progettato principalmente per valutare la sicurezza e trovare la dose corretta di un trattamento.

Erano eleggibili all'arruolamento i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma o carcinoma squamocellulare (SCC) distale dell'esofago o della giunzione gastroesofagea (E/GEJ) in stadio clinico II o III. L'adenocarcinoma è un tipo di tumore che ha origine dalle cellule ghiandolari. Il carcinoma squamocellulare è un tipo di tumore che ha origine dalle cellule piatte e sottili che rivestono l'esofago. Tutti i pazienti dovevano avere una malattia resecabile chirurgicamente ed essere candidati alla CRT standard di cura seguita da intervento chirurgico.

Lo studio ha arruolato i pazienti in due gruppi di trattamento consecutivamente:

• Braccio A: Nivolumab ogni 2 settimane per due cicli di induzione, quindi tre dosi aggiuntive somministrate in concomitanza con la CRT
• Braccio B: Nivolumab e relatlimab ogni 2 settimane secondo lo stesso schema

I pazienti sono stati arruolati nel Braccio B solo dopo che gli obiettivi di sicurezza e fattibilità erano stati raggiunti nel Braccio A. L'endpoint primario dello studio era la sicurezza. L'endpoint secondario era la fattibilità. Gli endpoint esplorativi includevano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), la risposta patologica maggiore (MPR) e i tassi di risposta patologica completa (pCR).

Le scansioni TC e PET/TC basali sono state ottenute prima della prima dose del trattamento neoadiuvante. La PET/TC è stata ripetuta dopo il completamento del trattamento neoadiuvante, prima dell'intervento chirurgico. I campioni tumorali sono stati raccolti al basale, dopo due cicli di immunoterapia di induzione e al momento dell'intervento chirurgico.

Campioni di sangue seriali sono stati raccolti al basale, all'inizio del ciclo 2, all'inizio del ciclo 3, prima dell'intervento chirurgico ed entro 3-12 settimane dopo l'intervento. Analisi esplorative del ctDNA seriale e valutazione dei linfociti T neoantigene-specifici nel sangue periferico, insieme ad analisi di espressione genica, sono state eseguite anche su campioni biologici seriali in ciascun braccio. I linfociti T neoantigene-specifici sono cellule immunitarie che riconoscono specifiche proteine anomale prodotte dalle cellule tumorali.

Il Braccio B è stato modificato a nivolumab più relatlimab solo durante l'induzione a causa delle tossicità. Ciò significa che dopo che i primi 9 pazienti nel Braccio B hanno manifestato eventi avversi significativi, i restanti 7 pazienti hanno ricevuto solo due cicli di immunoterapia prima della chemioradioterapia, senza continuare l'immunoterapia durante la chemioradioterapia.

Chi ha Partecipato allo Studio

Da agosto 2017 a luglio 2021, 42 pazienti sono stati sottoposti a screening e 32 pazienti sono stati arruolati. Dei 42 pazienti sottoposti a screening, 8 non soddisfacevano i criteri di inclusione e 2 hanno ritirato il consenso.

Le caratteristiche cliniche e patologiche dei 32 pazienti arruolati sono riassunte di seguito:

• Età: L'età media era di 63 anni (deviazione standard 7,95 anni). L'età mediana era di 65 anni (intervallo da 39 a 73 anni). Nel Braccio A, l'età media era di 60,25 anni. Nel Braccio B, l'età media era di 65,75 anni.
• Sesso: 26 pazienti (81,25%) erano di sesso maschile e 6 pazienti (18,75%) di sesso femminile. Entrambi i bracci avevano la stessa distribuzione: 13 maschi e 3 femmine ciascuno.
• Storia di fumo: 17 pazienti (53,12%) non avevano mai fumato. 15 pazienti (46,88%) erano ex fumatori.
• Stadio clinico: 20 pazienti (62,5%) presentavano malattia in stadio II. 12 pazienti (37,5%) presentavano malattia in stadio III.
• Coinvolgimento linfonodale: 24 pazienti (75,0%) presentavano un tumore che si era diffuso ai linfonodi.
• Posizione anatomica: 26 pazienti (81,25%) presentavano tumori esofagei primari. 6 pazienti (18,75%) presentavano tumori della giunzione gastroesofagea.
• Istologia: 28 pazienti (87,5%) presentavano adenocarcinoma. 4 pazienti (12,5%) presentavano carcinoma squamocellulare.

I pazienti presentavano prevalentemente istologia di adenocarcinoma (87,5%), tumori esofagei primari (81,3%) e coinvolgimento linfonodale (75,0%).

Sedici pazienti hanno ricevuto nivolumab come induzione per due cicli, poi in combinazione con la chemioradioterapia per un totale di cinque dosi (Braccio A). Nel Braccio B, i primi 9 dei 16 pazienti hanno ricevuto nivolumab e relatlimab seguendo lo stesso schema del Braccio A. I restanti 7 pazienti hanno ricevuto solo nivolumab e relatlimab come induzione a causa di un emendamento al protocollo per tossicità.

Complessivamente, 28 pazienti hanno completato l'intero ciclo di terapia neoadiuvante. Quattro pazienti (un paziente nel Braccio A e tre pazienti nel Braccio B) hanno richiesto l'interruzione dell'inibitore del checkpoint immunitario a causa di eventi avversi immunocorrelati (irAE).

Nivolumab e relatlimab combinati con la chemioradioterapia hanno dimostrato una tossicità inaccettabile, richiedendo un emendamento al protocollo secondo regole di interruzione precoce predefinite. Sei dei primi nove pazienti (66%) trattati con doppio inibitore del checkpoint immunitario più chemioradioterapia hanno sviluppato irAE di grado 3 o superiore. Questi includevano pericardite (infiammazione del sacco che circonda il cuore) in 2 pazienti su 9 (22%) e insufficienza surrenalica (quando le ghiandole surrenali non producono abbastanza ormoni) in 2 pazienti su 9 (22%).

Il braccio nivolumab/relatlimab è stato quindi modificato per includere due cicli di nivolumab e relatlimab solo come induzione prima della chemioradioterapia. Questo schema modificato è stato successivamente ben tollerato.

Tutti i pazienti hanno ricevuto entrambi i cicli di induzione con inibitori del checkpoint immunitario. È stato somministrato il 92,1% dei cicli di terapia sistemica pianificati.

Dopo il completamento della terapia neoadiuvante, due pazienti non erano eleggibili per l'intervento chirurgico. Un paziente presentava progressione della malattia e un paziente presentava un performance status ridotto correlato alla chemioradioterapia. Un paziente ha rifiutato l'intervento chirurgico. Ventinove candidati chirurgici sono stati sottoposti a esofagectomia secondo Ivor Lewis entro una mediana di 8 settimane dal completamento della chemioradioterapia (intervallo da 3,6 a 11,4 settimane). L'esofagectomia secondo Ivor Lewis è una procedura chirurgica per rimuovere parte dell'esofago e la parte superiore dello stomaco.

Otto pazienti (28%) hanno ricevuto terapia adiuvante secondo lo standard di cura. La terapia adiuvante è un trattamento somministrato dopo l'intervento chirurgico per ridurre il rischio di recidiva del tumore. Tre pazienti nel Braccio A hanno ricevuto FOLFOX adiuvante (acido folinico, 5-fluorouracile e oxaliplatino) con una durata mediana di 12 settimane. Quattro pazienti nel Braccio B hanno ricevuto nivolumab adiuvante, tutti ancora in corso al momento del blocco dei dati.

Risultati di sicurezza ed effetti collaterali

Lo studio clinico ha raggiunto il suo endpoint primario di sicurezza per il Braccio A, che valutava nivolumab più chemioradioterapia. Tuttavia, il Braccio B ha richiesto un emendamento per mitigare la tossicità.

Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di qualsiasi grado si sono verificati in tutti i pazienti. I TRAE sono effetti collaterali causati dal trattamento. Questi erano più spesso correlati alla chemioterapia o alla radioterapia.

TRAE di grado 3 o superiore si sono verificati nel 31,3% dei pazienti (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 16,1–50,0%). Gli effetti collaterali di grado 3 sono gravi ma non pericolosi per la vita. Il tasso era del 18,8% nel Braccio A (IC al 95%: 4,0–45,6%) e del 43,8% nel Braccio B (IC al 95%: 19,8–70,1%).

Complessivamente, 17 pazienti (53,1%, IC al 95%: 34,7–70,9%) hanno manifestato eventi avversi immunocorrelati (irAE). Il tasso era del 31,3% nel Braccio A (IC al 95%: 11,0–58,7%) e del 75,0% nel Braccio B (IC al 95%: 47,6–92,7%). Questi erano generalmente di basso grado.

Gli irAE più comuni erano:

• Dermatite (infiammazione della pelle): 31,3% dei pazienti
• Aumento degli enzimi epatici AST (aspartato aminotransferasi) o ALT (alanina transaminasi): 12,5% dei pazienti
• Ipotiroidismo (tiroide ipoattiva): 12,5% dei pazienti

Non si sono verificati casi di polmonite correlata al trattamento (infiammazione polmonare) di grado 3 o superiore né insufficienza respiratoria acuta. Un paziente nel Braccio B ha manifestato polmonite di grado 2, più coerente con un processo indotto da radiazioni. Questa si è risolta con un breve ciclo di prednisone, che era già stato prescritto per una dermatite irAE concomitante.

IrAE di grado 3 o superiore si sono verificati in 8 pazienti (25,0%, IC al 95%: 11,5–43,4%) di tutti i pazienti trattati. Questi erano più prevalenti con il regime a doppio ICI: 2 pazienti (12,5%, IC al 95%: 0,016–38,3%) nel Braccio A e 6 pazienti (37,5%, IC al 95%: 15,2–64,6%) nel Braccio B. L'irAE di grado 3 o superiore più comune era la dermatite (4 pazienti, 12,5%, IC al 95%: 3,5–29,0%). Anche la pericardite (2 pazienti, 6,3%) e l'insufficienza surrenalica (2 pazienti, 6,3%) erano degne di nota.

Entrambi i casi di pericardite provenivano dal Braccio B e hanno richiesto il ricovero ospedaliero. Un paziente si è presentato dopo la prima settimana di ICI e CRT concomitanti con dolore toracico acuto e alterazioni dell'ECG suggestive di pericardite. Questo si è risolto con FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) e colchicina. Il secondo paziente aveva già completato il ciclo neoadiuvante e si è presentato con versamento pericardico acuto (liquido intorno al cuore) in un contesto di shock cardiogeno all'undicesimo giorno postoperatorio. Questo si è risolto con una procedura di finestra pericardica, FANS e colchicina.

L'immunoterapia neoadiuvante è stata interrotta in quattro pazienti a causa di irAE di grado 3. Due pazienti avevano dermatite, uno aveva enzimi epatici elevati e uno aveva pericardite.

Per quanto riguarda l'insufficienza surrenalica primaria, entrambi i pazienti hanno ricevuto una radiazione significativa alle ghiandole surrenali. Tuttavia, l'insufficienza surrenalica era probabilmente correlata al doppio ICI piuttosto che alla radiazione.

Complessivamente, gli irAE hanno reso necessaria la sospensione dell'immunoterapia nel 18,8% dei pazienti (IC al 95%: 7,2–36,4%). Si trattava di 2 pazienti (12,5%, IC al 95%: 1,6–38,3%) nel Braccio A e 4 pazienti (25,0%, IC al 95%: 7,3–52,4%) nel Braccio B. Gli irAE hanno reso necessaria l'interruzione nel 12,5% dei pazienti (IC al 95%: 3,5–29,0%). Si trattava di 1 paziente (6,3%, IC al 95%: 0–30,2%) nel Braccio A e 3 pazienti (18,8%, IC al 95%: 4,0–45,6%) nel Braccio B.

Nessuno dei sette pazienti nel Braccio B emendato che hanno ricevuto immunoterapia solo come induzione ha manifestato una sospensione o interruzione del trattamento correlata a irAE.

Si è verificato un decesso nell'immediato periodo postoperatorio dovuto a shock settico non correlato alla terapia sistemica. Lo shock settico è una grave risposta dell'intero organismo a un'infezione.

Fattibilità: i pazienti sono riusciti ad arrivare all'intervento chirurgico?

La fattibilità è stata valutata attraverso la proporzione di pazienti eleggibili che sono proceduti all'intervento chirurgico senza un ritardo sostanziale correlato al trattamento. Il ritardo sostanziale è stato definito come più di 11 settimane dal completamento della chemioradioterapia.

È stato utilizzato un piano di monitoraggio continuo bayesiano per verificare se la proporzione fosse evidentemente superiore al 75%. Ciò significa che al massimo il 25% dei casi poteva presentare ritardi sostanziali.

Tra i pazienti eleggibili all'intervento chirurgico dopo il completamento della terapia neoadiuvante, un paziente ha rifiutato l'intervento (Braccio B). Un altro paziente è stato sottoposto a resezione a 11,4 settimane dopo la chemioradioterapia a causa di problemi logistici di viaggio (Braccio B). Tutti gli altri candidati all'intervento hanno proceduto all'intervento pianificato senza ritardi sostanziali. Ciò ha rappresentato una fattibilità del 100%.

Quanto sono stati efficaci i trattamenti?

Nella coorte di 29 pazienti sottoposti a intervento chirurgico, il tasso di pCR è stato del 40,0% nel Braccio A (IC al 95%: 16,3–67,7%) e del 21,4% nel Braccio B (IC al 95%: 4,7–50,8%). Una risposta patologica completa (pCR) significa che non sono state trovate cellule tumorali nel tessuto rimosso.

Nove pazienti (31,03%) hanno avuto un punteggio di regressione tumorale del College of American Pathologists (CAP) di grado 0 (G0). Sette pazienti (24,14%) hanno avuto G1, dieci pazienti (34,48%) hanno avuto G2 e tre pazienti (10,34%) hanno avuto G3. Questi gradi corrispondono rispettivamente a zero, 1–10%, 11–50% e 51–100% di tumore vitale residuo.

La risposta patologica maggiore (MPR), definita come il 10% o meno di cellule tumorali residue dopo la terapia neoadiuvante, si è verificata nel 53,5% dei pazienti nel Braccio A (IC al 95%: 26,6–78,7%) e nel 57,1% nel Braccio B (IC al 95%: 28,9–82,3%).

Per istologia, i tassi di pCR e MPR sono stati:

• Adenocarcinoma: pCR 30,8% (IC al 95%: 14,3–51,8%) e MPR 50,0% (IC al 95%: 30,0–70,0%)
• Carcinoma squamocellulare: pCR 33,33% (IC al 95%: 0–90,6%) e MPR 100,0% (IC al 95%: 29,2–100%)

Il tasso di resezione R0 è stato del 100%. La resezione R0 significa che tutto il tumore visibile è stato rimosso durante l'intervento chirurgico. Il tempo di follow-up mediano è stato di 36,4 mesi nella coorte complessiva (IC al 95%: 29,9–43,9). È stato di 43,9 mesi nel Braccio A (IC al 95%: 43,2–non raggiunto) e di 27,5 mesi nel Braccio B (IC al 95%: 18,7–33,9).

La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) mediana è stata di 41,1 mesi complessivamente (IC al 95%: 29,4–non raggiunto). La RFS è il tempo dopo il trattamento durante il quale il tumore non si ripresenta. È stata di 34,1 mesi nel Braccio A (IC al 95%: 21,6–non raggiunto) e non raggiunta nel Braccio B.

Il tasso di RFS complessivo a 2 anni è stato del 72,5% (IC al 95%: 57,8–90,1%). È stato del 62,5% nel Braccio A (IC al 95%: 42,8–91,4%) e dell'87,1% nel Braccio B (IC al 95%: 71,8–100%).

Il tasso di OS complessivo a 2 anni è stato dell'82,6% (IC al 95%: 69,7–97,8%). È stato del 75,0% nel Braccio A (IC al 95%: 56,5–99,5%) e del 93,8% nel Braccio B (IC al 95%: 82,6–100%). La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci.

Risultati dei biomarcatori: PD-L1 e LAG-3

Nella valutazione dei campioni tumorali basali con tessuto adeguato per l'immunoistochimica, il punteggio positivo combinato (CPS) di PD-L1 era valutabile per 29 dei 32 pazienti (90,6%). L'immunoistochimica è un metodo di laboratorio che utilizza anticorpi per verificare la presenza di determinate proteine nel tessuto. Il CPS è un sistema di punteggio che misura la quantità di PD-L1 presente sulle cellule tumorali e immunitarie.

Undici tumori (11 su 29, 37,9%) erano negativi per PD-L1 (CPS inferiore a 1). Diciotto tumori (18 su 29, 62,1%) erano positivi per PD-L1. Non vi era alcuna differenza significativa nel CPS di PD-L1 basale tra i pazienti del Braccio A e del Braccio B (test esatto di Fisher, P = 0,95).

Nei campioni resecati, l'espressione di PD-L1 era valutabile per 15 dei 20 pazienti (75%) con tumore residuo. Tre tumori (3 su 15, 20%) erano negativi per PD-L1 (CPS inferiore a 1). Dodici tumori (12 su 15, 80%) erano positivi per PD-L1.

L'espressione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) era valutabile in 15 dei 20 campioni resecati (75%). La maggioranza era HER2 negativa (13 pazienti, 86,67%). HER2 è una proteina che può promuovere la crescita delle cellule tumorali. Tredici dei tredici tumori resecati valutabili (100%) erano competenti per la riparazione degli errori di appaiamento del DNA (MMR) all'immunoistochimica. La competenza MMR significa che le cellule hanno una normale capacità di riparare gli errori del DNA.

Nel complesso, l'espressione basale di PD-L1 non era associata a pCR o MPR. Vi era una tendenza verso un arricchimento per CPS di PD-L1 basale pari o superiore a 5 nei tumori con pCR (test esatto di Fisher, P = 0,089).

I pazienti con tumori con CPS di PD-L1 basale pari o superiore a 5 avevano una RFS più lunga. La RFS mediana non è stata raggiunta per CPS pari o superiore a 5 rispetto a 29,34 mesi per CPS inferiore a 5 (test del log-rank, P = 0,013). Vi era una tendenza verso una OS più lunga (OS mediana non raggiunta per entrambi i gruppi; test del log-rank, P = 0,13).

Analogamente, i pazienti con adenocarcinomi che presentavano un punteggio CPS di PD-L1 al basale pari o superiore a 5 hanno mostrato una RFS più lunga. La RFS mediana non è stata raggiunta rispetto a 29,34 mesi (test del log-rank, P = 0,026).

I ricercatori hanno poi valutato le variazioni dell'espressione di PD-L1 nei tumori resecati dopo immuno-CRT rispetto al basale. Non hanno osservato differenze significative (n = 14; test esatto di Fisher, P = 0,26 per tutti i pazienti e n = 13; test esatto di Fisher, P = 0,24 per il sottogruppo con adenocarcinoma).

Non sono emerse differenze significative nella OS o nella RFS per i pazienti con aumento di PD-L1 dopo immuno-CRT (n = 5). Questo è stato confrontato con coloro che non presentavano variazioni dell'espressione di PD-L1 (n = 9; test del log-rank, P = 0,82 e P = 0,42 rispettivamente per OS e RFS).

Nell'ambito delle analisi esplorative dello studio, i ricercatori hanno valutato l'associazione tra l'espressione basale di LAG-3 e la risposta patologica. I pazienti che hanno ottenuto una MPR (n = 11) presentavano un'espressione di LAG-3 al basale più elevata rispetto ai pazienti con non-MPR (n = 11). L'espressione mediana di LAG-3 era rispettivamente di 6,68 contro 6,01 (test della somma dei ranghi di Wilcoxon a due code, P = 0,016).

Questi risultati erano determinati dal Braccio B. I pazienti che hanno ottenuto una MPR (n = 4) presentavano un'espressione basale di LAG-3 più elevata (espressione mediana di LAG-3 rispettivamente 6,77 contro 5,95; test della somma dei ranghi di Wilcoxon a due code, P = 0,016).

Analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA)

L'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) è stata una componente esplorativa chiave di questo studio. Il ctDNA si riferisce a piccoli frammenti di DNA rilasciati dalle cellule tumorali nel flusso sanguigno. La misurazione del ctDNA può fornire informazioni sul carico tumorale e sulla risposta al trattamento.

I ricercatori hanno analizzato campioni di sangue seriali per rilevare varianti derivate dal tumore. Le varianti derivate dal tumore sono alterazioni genetiche specifiche presenti nelle cellule tumorali. La maggior parte delle varianti derivate dal tumore era specifica del paziente. Non sono state riscontrate mutazioni ricorrenti associate all'efficacia terapeutica.

Dodici pazienti senza alcuna variante derivata dal tumore rilevata in qualsiasi momento sono stati classificati nel gruppo con ctDNA non rilevabile (ctDNA UD). Questi pazienti sono stati considerati non valutabili per le successive valutazioni del carico tumorale circolante.

I ricercatori hanno definito il ctDNA come rilevato (ctDNA+) se veniva identificata almeno una variante derivata dal tumore. Il 37,5% dei pazienti (12 su 32) presentava solo varianti derivate da ematopoiesi clonale (CH) o varianti germinali. L'ematopoiesi clonale si riferisce a cambiamenti legati all'età nelle cellule del sangue che possono produrre varianti del DNA non correlate al cancro. Le varianti germinali sono alterazioni genetiche ereditarie.

Lo studio ha rilevato che i pazienti con ctDNA non rilevabile dopo l'induzione con ICI, prima dell'intervento chirurgico e dopo l'intervento chirurgico presentavano una RFS e una OS significativamente più lunghe. La clearance del ctDNA era indicativa di risposte delle cellule T specifiche per i neoantigeni. Ciò significa che quando il ctDNA scompariva dal sangue, corrispondeva all'attivazione di un attacco specifico del sistema immunitario contro il tumore.

Questi risultati evidenziano il potenziale dell'analisi del ctDNA per valutare dinamicamente il carico tumorale sistemico durante l'ICI neoadiuvante. Ciò potrebbe aprire una finestra terapeutica per un intervento futuro.

Cosa significano questi risultati per i pazienti

Questo studio fornisce importanti informazioni sul profilo di sicurezza del blocco combinato di PD-1 e LAG-3 nel cancro gastroesofageo. L'approccio di doppia immunoterapia (nivolumab più relatlimab) combinato con la chemioradioterapia ha causato una tossicità inaccettabile nello schema posologico iniziale. Ciò ha richiesto un emendamento al protocollo per somministrare la doppia immunoterapia solo durante la fase di induzione prima della chemioradiazione.

Per i pazienti che stanno valutando l'immunoterapia prima dell'intervento chirurgico per il carcinoma dell'esofago o della giunzione gastroesofagea, questo studio offre diversi punti chiave:

• Nivolumab più chemioradioterapia è risultato sicuro e fattibile in questa popolazione di pazienti.
• L'aggiunta di relatlimab a nivolumab durante la chemioradiazione ha causato troppi eventi avversi immunocorrelati gravi, tra cui pericardite e insufficienza surrenalica.
• Quando relatlimab è stato somministrato solo durante la fase di induzione (prima della chemioradiazione), il trattamento è stato ben tollerato.
• I tassi di risposta patologica completa sono stati del 40% nel gruppo trattato con nivolumab e del 21,4% nel gruppo con doppia terapia.
• La sopravvivenza libera da recidiva a due anni è stata del 72,5% complessivamente, e la sopravvivenza globale a due anni è stata dell'82,6% complessivamente.
• I pazienti con una maggiore espressione basale di PD-L1 (CPS pari o superiore a 5) hanno mostrato una sopravvivenza libera da recidiva più lunga.
• I pazienti con una maggiore espressione basale di LAG-3 avevano maggiori probabilità di ottenere una risposta patologica maggiore.
• La non rilevabilità del ctDNA in più momenti è stata associata a una sopravvivenza libera da recidiva e globale significativamente più lunga.

I risultati sul ctDNA sono particolarmente promettenti. Suggeriscono che un semplice esame del sangue potrebbe aiutare i medici a monitorare l'efficacia dell'immunoterapia. Se il ctDNA diventa non rilevabile dopo il trattamento, i pazienti potrebbero avere una prognosi migliore. Se il ctDNA rimane rilevabile, i medici potrebbero prendere in considerazione trattamenti aggiuntivi.

I risultati sui biomarcatori hanno anche implicazioni per la scelta del trattamento. I pazienti con elevata espressione di PD-L1 potrebbero trarre maggior beneficio dall'immunoterapia. I pazienti con elevata espressione di LAG-3 potrebbero trarre beneficio specificamente dagli inibitori di LAG-3 come relatlimab. Tuttavia, questi risultati necessitano di conferma in studi più ampi.

Limiti dello Studio

Si è trattato di uno studio di fase Ib con un numero limitato di pazienti. Sono stati arruolati solo 32 pazienti, 16 in ciascun braccio di trattamento. Gli studi di piccole dimensioni possono mostrare delle tendenze ma non possono dimostrare in modo definitivo che un trattamento sia migliore di un altro.

Lo studio non era randomizzato. I pazienti sono stati arruolati consecutivamente prima nel Braccio A e poi nel Braccio B. Ciò significa che le differenze tra i bracci potrebbero essere dovute a fattori diversi dal trattamento stesso.

Il Braccio B ha richiesto un emendamento al protocollo durante lo studio. I primi 9 pazienti hanno ricevuto la doppia immunoterapia per tutta la durata della chemioradioterapia, mentre i restanti 7 pazienti hanno ricevuto la doppia immunoterapia solo durante l'induzione. Questo cambiamento rende più difficile interpretare i risultati del Braccio B nel suo complesso.

Il tempo di follow-up differiva tra i bracci. Il Braccio A ha avuto un follow-up mediano di 43,9 mesi, mentre il Braccio B ha avuto un follow-up mediano di 27,5 mesi. Questa differenza potrebbe influenzare i confronti di sopravvivenza.

L'analisi del ctDNA era esplorativa. Sebbene i risultati siano promettenti, devono essere convalidati in studi prospettici più ampi prima che il test del ctDNA possa essere utilizzato di routine per guidare le decisioni terapeutiche.

Anche le analisi dei biomarcatori erano esplorative e hanno coinvolto un numero limitato di pazienti. Le associazioni tra PD-L1, LAG-3 e risposta al trattamento necessitano di conferma in studi più ampi.

La popolazione dello studio era prevalentemente di sesso maschile (81,25%) e presentava un'istologia di adenocarcinoma (87,5%). I risultati potrebbero non applicarsi in egual misura alle pazienti di sesso femminile o ai pazienti con carcinoma squamocellulare.

Raccomandazioni e Prossimi Passi

Sulla base di questo studio, emergono diverse raccomandazioni per pazienti e clinici:

1. Per i pazienti che stanno valutando l'immunoterapia neoadiuvante: Nivolumab più chemioradioterapia è un'opzione sicura e fattibile per i pazienti con carcinoma dell'esofago o della giunzione gastroesofagea resecabile in stadio II o stadio III.
2. Per quanto riguarda la doppia immunoterapia: L'aggiunta di relatlimab a nivolumab durante la chemioradioterapia ha causato una tossicità inaccettabile, ma a causa della promettente efficacia a lungo termine i ricercatori hanno affermato che gli studi futuri dovrebbero valutare ulteriormente il sequenziamento ottimale della doppia immunoterapia somministrata insieme alla chemioradioterapia. Tuttavia, la somministrazione di relatlimab solo durante la fase di induzione prima della chemioradioterapia appare sicura e merita ulteriori studi.
3. Test dei biomarcatori: Il test per l'espressione di PD-L1 e LAG-3 al basale può aiutare a identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dall'immunoterapia. I pazienti con elevata espressione di PD-L1 possono avere una sopravvivenza libera da recidiva più lunga. I pazienti con elevata espressione di LAG-3 possono avere maggiori probabilità di ottenere una risposta patologica maggiore.
4. Monitoraggio del ctDNA: Gli esami del sangue per il ctDNA possono aiutare a monitorare la risposta al trattamento. La non rilevabilità del ctDNA dopo il trattamento è associata a esiti migliori. Tuttavia, il test del ctDNA non è ancora uno standard di cura e dovrebbe essere eseguito nell'ambito di studi clinici o contesti di ricerca.
5. Ricerca futura: Sono necessari studi randomizzati più ampi per confermare questi risultati. Gli studi futuri dovrebbero anche indagare se l'adeguamento del trattamento in base ai risultati del ctDNA possa migliorare gli esiti.

I ricercatori hanno concluso che i loro risultati forniscono informazioni sul profilo di sicurezza del blocco combinato di PD-1 e LAG-3 nel cancro gastroesofageo. Hanno inoltre evidenziato il potenziale dell'analisi del ctDNA per valutare dinamicamente il carico tumorale sistemico durante l'ICI neoadiuvante. Ciò potrebbe aprire una finestra terapeutica per interventi futuri.

Per i pazienti con carcinoma dell'esofago o della giunzione gastroesofagea, questo studio rappresenta un altro passo avanti nella comprensione di come l'immunoterapia possa essere utilizzata al meglio prima dell'intervento chirurgico. Sebbene l'approccio di doppia immunoterapia richieda ulteriori perfezionamenti, i risultati del ctDNA offrono speranza per un monitoraggio del trattamento più personalizzato in futuro.

Domande frequenti

Chi poteva partecipare a questo studio?

Potevano arruolarsi pazienti di età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma o carcinoma squamocellulare dell'esofago distale o della giunzione gastroesofagea in stadio clinico II o III. Tutti necessitavano di malattia resecabile chirurgicamente e dovevano essere candidati alla chemioradioterapia standard seguita da intervento chirurgico. Delle 42 persone sottoposte a screening, 32 si sono arruolate; 8 non soddisfacevano i criteri di inclusione e 2 hanno ritirato il consenso.

Quali erano i due gruppi di trattamento in questo studio?

Un gruppo ha ricevuto nivolumab ogni due settimane per due cicli di induzione, poi altre tre dosi con chemioradioterapia. L'altro ha ricevuto nivolumab più relatlimab con lo stesso schema. I pazienti sono entrati nel secondo gruppo solo dopo che gli obiettivi di sicurezza e fattibilità erano stati raggiunti nel primo. Il secondo gruppo è stato successivamente modificato a causa della tossicità.

Quali effetti collaterali hanno manifestato i pazienti?

Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in tutti i pazienti, il più delle volte dovuti alla chemioterapia o alla radioterapia. Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 31,3% complessivo: 18,8% nel gruppo nivolumab e 43,8% nel gruppo di doppia immunoterapia. Eventi avversi immunocorrelati si sono verificati nel 53,1% complessivo, più comunemente infiammazione cutanea, enzimi epatici elevati e ipotiroidismo.

Perché il gruppo di doppia immunoterapia è stato modificato durante lo studio?

Sei dei primi nove pazienti (66%) che ricevevano nivolumab più relatlimab con chemioradioterapia hanno sviluppato eventi avversi immunocorrelati di grado 3 o superiore, tra cui pericardite e insufficienza surrenalica. Ciò ha soddisfatto le regole di interruzione precoce predefinite. Il gruppo è stato modificato in modo che i restanti sette pazienti ricevessero la doppia immunoterapia solo come induzione prima della chemioradiazione, che è stata ben tollerata.

Quanti pazienti sono stati in grado di sottoporsi all'intervento chirurgico dopo il trattamento?

Dei pazienti eleggibili per l'intervento chirurgico dopo aver completato la terapia neoadiuvante, uno ha rifiutato e uno è stato sottoposto a resezione a 11,4 settimane a causa della logistica del viaggio. Tutti gli altri candidati operabili hanno proceduto senza ritardi sostanziali, rappresentando una fattibilità del 100%. Ventinove pazienti sono stati sottoposti a esofagectomia secondo Ivor Lewis entro una mediana di 8 settimane dopo la chemioradiazione, e il tasso di resezione R0 è stato del 100%.

Cosa ha rilevato lo studio riguardo alla risposta patologica completa?

Tra i 29 pazienti sottoposti a intervento chirurgico, non sono state trovate cellule tumorali nel tessuto rimosso nel 40,0% del gruppo nivolumab e nel 21,4% del gruppo di doppia immunoterapia. Una risposta patologica maggiore, ovvero un tumore residuo pari o inferiore al 10%, si è verificata rispettivamente nel 53,5% e nel 57,1%. Si tratta di risultati di fase iniziale provenienti da un piccolo studio.

Cosa hanno suggerito i risultati dell'esame del sangue del ctDNA?

I pazienti con DNA tumorale circolante non rilevabile dopo l'induzione dell'immunoterapia, prima dell'intervento chirurgico e dopo l'intervento chirurgico hanno avuto una sopravvivenza libera da recidiva e una sopravvivenza globale significativamente più lunghe. La clearance del ctDNA corrispondeva alle risposte immunitarie contro il tumore. Queste analisi erano esplorative, quindi il test del ctDNA non è ancora uno standard di cura e dovrebbe essere eseguito in ambito di ricerca.

Quando un paziente con carcinoma dell'esofago o della giunzione gastroesofagea resecabile in stadio II o III dovrebbe richiedere un secondo parere prima dell'immunoterapia e dell'intervento chirurgico?

Un secondo parere è ragionevole quando si valutano le opzioni neoadiuvanti per la malattia resecabile in stadio II o III. Nivolumab più chemioradioterapia ha raggiunto il suo obiettivo di sicurezza, mentre l'aggiunta di relatlimab durante la chemioradiazione ha causato tossicità inaccettabile, tra cui pericardite e insufficienza surrenalica, e ha richiesto una modifica del protocollo. La risposta patologica completa è stata del 40% con nivolumab e del 21,4% con la doppia terapia; la sopravvivenza libera da recidiva a due anni è stata del 72,5% e la sopravvivenza globale dell'82,6%. I risultati basali di PD-L1, LAG-3 e ctDNA possono informare la selezione. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

Authors: Ronan Joseph Kelly, Blair V. Landon, Ali Hussainy Zaidi, Dipika Singh, Jenna VanLiere Canzoniero, Archana Balan, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 30, April 2024, pages 1023–1034

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z

ClinicalTrials.gov registration: NCT03044613

Received: 5 June 2023

Accepted: 16 February 2024

Published online: 19 March 2024

Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. Ha esclusivamente finalità educative e non deve sostituire il consulto con un operatore sanitario qualificato. I pazienti devono discutere le proprie opzioni terapeutiche individuali con la propria équipe medica.