Quando un'infezione persiste: comprendere la sindrome post-infettiva

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Cosa sono le sindromi da affaticamento post-infettivo?
• Epidemie principali: una prospettiva storica
• La controversia: malattia reale o isteria di massa?
• Prove di un problema fisico: indizi nel cervello e nei muscoli
• La ricerca di un agente causale
• Come potrebbero svilupparsi queste sindromi?
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti dello studio: cosa questa revisione non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• La sindrome post-infettiva comporta affaticamento prolungato, debolezza muscolare e sintomi neurologici dopo un'infezione.
• Le prove mostrano anomalie fisiche nei muscoli, nelle cellule immunitarie e nel metabolismo, a sostegno di una base biologica dei sintomi.
• Molteplici virus, tra cui Coxsackie B, Epstein-Barr, epatite A, citomegalovirus e varicella, possono scatenare la sindrome.
• Il recupero è spesso lento; in alcuni focolai, oltre la metà dei pazienti ha impiegato più di sei mesi per tornare alle proprie mansioni complete.
• Singoli esami del sangue per gli anticorpi virali possono essere inaffidabili, quindi potrebbero essere necessari test ripetuti o multipli.

Contesto: Perché Questa Ricerca è Importante

Quando la maggior parte delle persone guarisce da un'infezione come un raffreddore, l'influenza o un virus intestinale, si aspetta un breve periodo di stanchezza prima di tornare alla propria vita normale. Ma una minoranza piccola ma significativa di pazienti guarisce dai sintomi acuti della propria malattia solo per essere colpita da una seconda ondata di problemi: una sindrome post-infettiva. Questo articolo, scritto dal Dr. B.A. Bannister del Dipartimento di Malattie Infettive del Royal Free Hospital presso il Coppetts Wood Hospital di Londra, esamina 50 anni di ricerca su questa condizione enigmatica.

Non tutte le sindromi post-infettive sono causate da virus. Due degli esempi meglio consolidati sono in realtà di origine batterica:

• Febbre reumatica, dimostrata per la prima volta da Coburn nel 1931 come conseguenza dell'infezione da Streptococcus pyogenes (faringite streptococcica)
• Glomerulonefrite post-streptococcica (infiammazione renale), definita per la prima volta da Ellis nel 1942

La gamma di disturbi post-infettivi è notevolmente ampia. Secondo la revisione, le complicanze post-infettive note includono anemia aplastica (a seguito di epatite non-A, non-B), artrite (a seguito di Shigella, salmonella, yersinia, campylobacter, meningococco, rosolia o parotite), encefalite (infiammazione cerebrale a seguito di morbillo, varicella, influenza, rosolia o alcuni vaccini), eritemi (eruzioni cutanee correlate a tubercolosi, lebbra, herpes simplex ed epatite B), glomerulonefrite, sindrome di Guillain-Barré (a seguito di citomegalovirus, virus di Epstein-Barr o epatite), emolisi autoimmune, sindrome emolitico-uremica (a seguito di infezione da E. coli O157), sindrome di Reiter e sierosite (infiammazione delle membrane che rivestono torace e addome).

Cosa Sono le Sindromi da Fatica Post-Infettiva?

La sindrome specifica al centro di questa revisione è piuttosto diversa dalle condizioni post-infettive ben accettate elencate sopra. Consiste in tre caratteristiche fondamentali: affaticamento, debolezza muscolare e anomalie neurologiche variabili. Questa sindrome è stata segnalata sia come malattia sporadica (isolata) sia in grandi focolai in tutto il mondo.

Sintomi Muscolari

I sintomi muscolari sono dominati dalla debolezza, con o senza dolore. Una caratteristica distintiva descritta dai pazienti è che la debolezza segue lo sforzo muscolare e persiste per diverse ore — o anche diversi giorni — dopo. I muscoli delle gambe sono i più spesso colpiti, ma anche la parte superiore delle braccia e la schiena sono frequentemente coinvolte.

Sintomi Neurologici

I sintomi neurologici sono altamente variabili, ma alcuni disturbi sono quasi universalmente presenti:

• Esaustione mentale e scarsa concentrazione (riportate da quasi tutti i pazienti)
• Sensazioni di formicolio o bruciore (parestesie) agli arti o al viso
• Debolezza localizzata di un polso, una caviglia o del viso
• Visione doppia (diplopia) e visione offuscata
• Mal di testa
• Periodi di sudorazione eccessiva e freddo intenso agli arti
• Alterazioni dell'udito
• Minzione frequente o ritenzione urinaria
• Labilità emotiva (sbalzi d'umore)
• Sogni vividi

Nonostante il gran numero di sintomi descritti da chi ne soffre, i segni fisici riscontrati dai medici sono spesso lievi e pochi. La febbre non è un segno principale, sebbene molti pazienti presentino una temperatura di 37-37,5 °C (98,6-99,5 °F) durante tutto il giorno, una febbricola persistente.

Alcuni medici hanno riportato reperti fisici specifici. Scott e i medici del Royal Free Hospital hanno notato che la linfadenopatia (ingrossamento dei linfonodi) era comune nei loro pazienti. I medici del Royal Free hanno inoltre riportato debolezza facciale o paralisi in un quinto dei loro casi, quasi sempre monolaterale. Molti pazienti in diversi rapporti presentavano un lieve nistagmo (movimenti oculari involontari). I medici hanno inoltre riscontrato piccole aree di ridotta sensibilità (ipoestesia) agli arti e una marcata, spesso estremamente localizzata, dolorabilità muscolare. Risposte plantari transitoriamente in estensione (un segno riflesso che indica un possibile coinvolgimento del sistema nervoso) sono state descritte da quasi tutti gli autori, sebbene non interessassero tutti i pazienti; i medici del Royal Free hanno riscontrato questo segno nel 20 per cento dei loro casi. Anche le fascicolazioni muscolari (contrazioni involontarie) sono state osservate frequentemente, ma i medici hanno concordato all'unanimità sulla completa assenza di atrofia muscolare, un reperto sorprendente.

Epidemie principali: una prospettiva storica

Una delle caratteristiche più sorprendenti di queste sindromi da affaticamento è il verificarsi di epidemie drammatiche, che spesso colpiscono il personale ospedaliero. La tabella seguente riassume le principali epidemie documentate nella letteratura medica in un periodo di 50 anni:

• Los Angeles, 1934 — Personale ospedaliero; circa 200 casi
• Svizzera, 1937 e 1939 — Soldati in una guarnigione; rispettivamente 130 e 75 casi
• Islanda, 1948-49 — Residenti del distretto di Akureyri; centinaia di casi
• Adelaide, Australia, 1949-51 — Residenti della città; 700 casi
• Stato di New York, 1950 — Residenti locali; 20 casi
• Londra, 1952 — Personale ospedaliero; 14 casi
• Coventry, 1953 — Personale ospedaliero; decine di casi
• Londra, 1955 — Personale ospedaliero; 300 casi
• Londra, 1955-58 — Residenti suburbani; 53 casi
• Cumbria, 1955 — Adulti e bambini rurali; 230 casi
• Durban, Sudafrica, 1955 — Personale ospedaliero; 100 casi
• Londra, 1964-66 — Residenti suburbani; 370 casi
• Londra, 1970–71 — Personale ospedaliero; 150 casi
• Lake Tahoe, USA, 1984–85 — Residenti del distretto; 90 casi

Gli esiti a lungo termine riportati in questi focolai sono preoccupanti. Nel focolaio di Durban, oltre il 10 per cento dei pazienti non stava ancora bene dopo tre anni. Nel focolaio di Cumbria, il 20 per cento dei pazienti presentava sintomi persistenti o ricorrenti per diversi anni. In Islanda, solo il 44 per cento dei pazienti che erano stati gravemente malati all'inizio era completamente guarito sette anni dopo il focolaio. A Los Angeles, oltre la metà del personale colpito ha impiegato sei mesi o più per tornare alle proprie mansioni complete.

Alcuni casi individuali presentavano deficit neurologici specifici e persistenti. La revisione menziona specificamente un giovane medico nel focolaio di Cumbria, un'infermiera del Middlesex Hospital in un focolaio di Londra e un'infermiera nel focolaio di Durban del 1955 che svilupparono tutti un marcato piede cadente (incapacità di sollevare la parte anteriore del piede) o debolezza alla caviglia che persistette per anni.

La controversia: malattia reale o isteria di massa?

Fino agli anni '60, le segnalazioni di queste sindromi da affaticamento erano state apparentemente accolte con pochi commenti. Ma alla fine di quel decennio, un gruppo focalizzato sulla medicina psicologica iniziò a indagare episodi di "malattia" in gruppi di studentesse, che attribuirono a iperventilazione o "isteria di massa". Esaminarono retrospettivamente i focolai segnalati dal proprio ospedale (il Middlesex Hospital), dal Royal Free Hospital e da diversi altri focolai.

Le loro pubblicazioni successive conclusero che c'era una forte componente isterica in molti dei focolai, e che il focolaio del Royal Free Hospital era probabilmente una "pseudo-epidemia" — una situazione in cui pazienti con vari sintomi vaghi venivano raccolti insieme ed etichettati come affetti da una malattia insolita, che poi attirava altri pazienti con disturbi vaghi. Riconobbero tuttavia che non tutti i focolai potevano essere considerati puramente isterici.

Nonostante le confutazioni pubbliche di diversi medici che avevano originariamente segnalato i focolai, la teoria dell'"isteria di massa" divenne l'opinione prevalente. Ancora oggi — e certamente al momento della pubblicazione del 1988 — poche malattie provocano discussioni così accese tra i medici e risposte così veementi verso coloro che lamentano queste sindromi da affaticamento.

L'autore offre alcune controargomentazioni alla teoria dell'isteria:

• Diversi focolai segnalati coincisero con focolai di poliomielite, una malattia molto temuta all'epoca, eppure pazienti e medici si resero presto conto che non vi era una rapida progressione verso la paralisi e l'atrofia muscolare come sarebbe tipico nella polio.
• Molti altri focolai non avevano alcuna associazione con la polio, e i pazienti erano membri ordinari della comunità piuttosto che popolazioni istituzionalizzate.
• Nei focolai comunitari, il rapporto tra i sessi era solitamente vicino a 1:1 (numero uguale di uomini e donne), e i bambini piccoli erano colpiti abbastanza spesso — caratteristiche non tipiche della malattia "funzionale" o psicosomatica.

Il risultato di questa controversia fu che le sindromi da affaticamento divennero piuttosto screditate. I vari nomi utilizzati — malattia d'Islanda, malattia del Royal Free, neuromiastenia epidemica, encefalomielite mialgica benigna — venivano menzionati solo in modo denigratorio. Molti medici non sapevano cosa pensare; altri erano apertamente increduli.

Nel frattempo, un numero molto elevato di persone continuava a presentarsi con disturbi di affaticamento prolungato su base sporadica. La richiesta di risposte da parte del pubblico era enorme: si diceva che un articolo di revisione su un giornale nazionale avesse provocato richieste di informazioni da 11.000 individui. L'unità di malattie infettive dell'autore riceveva da 20 a 50 richieste a settimana per informazioni o consulenze, e i colleghi di altre unità gestivano volumi simili. Molti sofferenti di affaticamento a lungo termine si iscrivevano a un gruppo di supporto chiamato ME (myalgic encephalomyelitis) Association.

Prove di un problema fisico: indizi nel cervello e nei muscoli

Man mano che gli strumenti scientifici diventavano più sofisticati, i ricercatori iniziarono a trovare prove oggettive che qualcosa di fisico non andava davvero in questi pazienti. Queste prove provenivano da più direzioni.

Anomalie delle onde cerebrali (EEG)

I primi ricercatori studiarono l'elettroencefalogramma (EEG), che registra l'attività elettrica nel cervello, in pazienti particolarmente sonnolenti o disorientati. Nel focolaio di Cumbria del 1955, furono esaminati in totale 23 casi, di cui 15 presentavano varie anomalie non specifiche. Un quadro similmente anomalo fu riscontrato in 43 pazienti dei focolai di Londra degli anni '50.

Prove biochimiche di coinvolgimento muscolare

Anche nei primi case report, quando la gamma di test disponibili era limitata, furono trovate prove biochimiche di coinvolgimento muscolare. Poskanzer e colleghi dimostrarono un'eccessiva creatinuria (eccesso di creatina nelle urine), con un aumento del rapporto creatina:creatinina, suggerendo un danno o un disuso del muscolo. Questo tornava alla normalità quando il paziente guariva.

Ramsay e Rundle hanno effettuato un esame biochimico dettagliato di dieci pazienti e hanno riscontrato:

• Aumento dei livelli sierici di mioglobina in otto pazienti, con livelli in diminuzione durante il recupero dalla debolezza iniziale
• Livelli depressi di piruvato nel sangue a digiuno (una sostanza coinvolta nel metabolismo energetico)
• Livelli normali di creatinfosfochinasi, lattato e ATP
• Livelli normali della maggior parte delle transaminasi e transpeptidasi

Questa combinazione di risultati suggeriva un danno muscolare associato a un disturbo del metabolismo ossidativo, ovvero una compromissione della capacità dei muscoli di utilizzare l'ossigeno per produrre energia. In alcuni pazienti, ciò è stato confermato in modo evidente dalla spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (RMN) al ³¹P, una tecnica che misura le molecole contenenti fosforo nei tessuti. In alcuni pazienti, l'affaticamento e il dolore muscolare coincidevano con l'incapacità di mantenere livelli adeguati di creatinfosfato nella cellula muscolare, associata a un calo eccessivo del pH (aumento dell'acidità). Ciò suggerisce che la fosforilazione ossidativa (il processo mediante il quale i mitocondri producono energia) non riesce a tenere il passo con il fabbisogno energetico muscolare. I livelli normali di pH e creatinfosfato possono richiedere molte ore per essere ripristinati durante il riposo, suggerendo un grave difetto in questa via metabolica.

Purtroppo, sebbene i primi studi fossero molto promettenti, solo una minoranza dei pazienti testati ha mostrato questa evidenza di "miopatia mitocondriale". Il test è complesso e non è disponibile per tutti i pazienti.

Risultati dell'elettromiografia a fibra singola

Un'anomalia più incoraggiante è stata dimostrata utilizzando una tecnica chiamata elettromiografia a fibra singola (EMG), che studia un fenomeno chiamato "jitter" nelle fibre muscolari, una misura della costanza con cui i segnali nervosi vengono trasmessi alle fibre muscolari. Jamal e Hansen hanno riscontrato anomalie significative di queste caratteristiche in 30 pazienti su 40 con sindromi da affaticamento. La natura delle anomalie suggeriva che la giunzione neuromuscolare fosse intatta (si osservava un aumento del jitter senza blocco dell'impulso) e gli autori hanno concluso che la conduzione all'interno della fibra muscolare stessa era anomala. Queste anomalie erano già state descritte in pazienti con infezioni virali acute, quindi sono considerate aspecifiche, ma indicano che "qualcosa non va" nei pazienti affaticati.

Risultati della biopsia muscolare

Nell'ambito di uno studio più ampio, Behan e colleghi hanno eseguito biopsie muscolari su 20 pazienti affaticati. Tutti i pazienti presentavano un numero eccessivo di fibre muscolari di tipo II moderatamente ingrandite, contenenti più mitocondri (le strutture cellulari che producono energia) del normale, oltre ad alcuni corpi inclusi tubulari. Quindici dei 20 presentavano necrosi (morte) di singole fibre muscolari, senza alcuna reazione infiammatoria, sparse in tutti i campioni bioptici. Alterazioni simili all'interno delle fibre muscolari sono state descritte in pazienti con neuropatia e miopatia infiammatoria, e in pazienti con mialgia successiva a malattie acute mal definite. I risultati non sono forse specifici, ma in uno studio sono stati associati a evidenza di ridotta funzione respiratoria dei mitocondri.

L'autore conclude: "Sembra innegabile che molti, se non la maggior parte, dei pazienti con sindromi da affaticamento presenteranno un'anomalia dimostrabile della fisiologia muscolare utilizzando i test molto discriminanti ora disponibili". L'importanza di questi risultati è che suggeriscono una vera base patologica per l'affaticamento muscolare descritto da questi pazienti.

La ricerca di un agente causale

Quasi tutti i pazienti con sindromi da affaticamento collegano l'inizio della loro malattia a una malattia di tipo virale definita ma lieve. Questa osservazione ha guidato una lunga ricerca del microrganismo responsabile. Alcuni risultati inizialmente promettenti si sono rivelati deludentemente non riproducibili nei casi successivi.

Enterovirus: Coxsackie B e virus correlati

Una prima segnalazione del recupero del virus ECHO 9, o di titoli crescenti di anticorpi neutralizzanti, potrebbe aver rappresentato solo un focolaio locale di meningite virale lieve piuttosto che la sindrome da affaticamento stessa. Nel 1970, Innes ha studiato quattro casi con sintomi di affaticamento:

• Il liquido cerebrospinale (LCS) di due pazienti ha prodotto virus in coltura cellulare: un Coxsackie B2 e un ECHO 3
• Gli altri due pazienti presentavano titoli elevati di anticorpi neutralizzanti sierici contro Coxsackie B2 e B5

Evidenze sierologiche che suggeriscono l'esposizione ai virus Coxsackie B sono state riscontrate in alcuni focolai recenti:

• In un focolaio nell'Ayrshire, 18 dei 22 pazienti studiati presentavano titoli elevati di anticorpi neutralizzanti contro il Coxsackie B. Dodici pazienti avevano titoli pari o superiori a 1:512, rispetto a solo il 4 per cento della popolazione generale con titoli altrettanto elevati.
• In un ulteriore focolaio, 20 pazienti sono stati confrontati con 100 controlli normali e presentavano nuovamente titoli più elevati di anticorpi neutralizzanti.
• Un altro studio non controllato a West Kilbride ha mostrato risultati molto simili.
• Titoli similmente elevati di anticorpi neutralizzanti sono stati riscontrati nello studio di Behan e colleghi, e sei dei loro pazienti presentavano anticorpi IgM contro il Coxsackie B (gli anticorpi IgM indicano un'infezione recente o in corso).

Questi risultati sono interessanti, osserva l'autore, anche se solo uno degli studi ha utilizzato controlli testati contemporaneamente. È importante notare che non vi è evidenza di titoli in aumento o in diminuzione degli anticorpi neutralizzanti contro il Coxsackie B; tutti i titoli ripetuti hanno mostrato livelli statici. Ciò non sorprende forse: la malattia iniziale è raramente abbastanza grave da spingere il paziente a cercare assistenza medica, e spesso passano diverse settimane prima che la fatica persistente lo porti dal medico. A quel punto, la finestra per rilevare i cambiamenti anticorpali — e per isolare il virus stesso — è di solito trascorsa.

Il virus Coxsackie sarebbe un forte candidato come causa di una malattia che colpisce sia il sistema nervoso sia i muscoli. È già noto per causare meningite, meningoencefalite, pericardite, cardiomiopatia e malattia di Bornholm (un'infezione virale dolorosa dei muscoli del torace). Sequenze di RNA del Coxsackie B sono state rilevate in biopsie del muscolo cardiaco di pazienti con cardiomiopatie.

Un supporto indiretto alla teoria enterovirale (la famiglia che include i virus ECHO, Coxsackie e polio) proviene dai risultati di Sigurdsson e colleghi: una precedente esposizione a un focolaio di sindrome da fatica in Islanda ha modificato la risposta dei pazienti alla successiva immunizzazione antipolio.

Virus di Epstein-Barr: un altro sospetto

Il Coxsackie e gli enterovirus correlati non sono gli unici candidati. Il virus di Epstein-Barr (EBV), causa della mononucleosi infettiva (febbre ghiandolare), ha anch'esso goduto di prove a sostegno. È noto da tempo che la mononucleosi infettiva può essere seguita da un periodo prolungato di malessere e fatica. Nel 1982, Tobi e colleghi hanno descritto evidenze che suggerivano la persistenza di livelli eccessivi di anticorpi IgM contro l'antigene del capside (CA) dell'EBV nei loro pazienti.

Per comprenderlo, è utile sapere come il sistema immunitario risponde tipicamente all'EBV. La prima risposta sierologica è la comparsa di anticorpi contro una piccola gamma di antigeni precoci (EA), seguita da IgM anti-EBVCA. Durante la convalescenza, le IgM anti-EBVCA vengono sostituite da IgG anti-EBVCA e infine compaiono gli anticorpi contro l'antigene nucleare dell'EBV (EBNA). Due articoli del 1985 hanno descritto pazienti affaticati con IgG anti-EBVCA e anti-EBNA, ma senza IgM anti-EBVCA, che presentavano tuttavia anticorpi EA persistenti. Ciò è stato interpretato come prova solida di una persistenza anomala dell'attività dell'EBV in questi pazienti.

Tuttavia, quando gli epidemiologi locali, in collaborazione con i Centers for Disease Control (CDC) di Atlanta, hanno indagato casi e controlli del focolaio, il quadro è diventato più complesso. Hanno studiato la sierologia di 15 casi confrontati con controlli appaiati per età, sesso ed etnia e hanno riscontrato che, sebbene i casi avessero maggiori probabilità di presentare titoli aumentati di anti-EA e IgG anti-VCA, erano altrettanto più propensi ad avere livelli elevati di anticorpi IgG contro il citomegalovirus e il virus herpes simplex. Inoltre, in test ripetuti, sono state ottenute differenze di quattro volte nei titoli dallo stesso campione di siero in quasi il 18 percento delle occasioni. Ciò evidenzia le insidie della diagnosi di infezioni persistenti tramite il test di campioni di siero singoli e non controllati.

Altri potenziali fattori scatenanti

Il Coxsackie B e l'EBV non sono gli unici contendenti. È noto che la fatica può seguire:

• Epatite A (il cui virus, come un enterovirus, è trasmesso attraverso l'intestino)
• Infezione da citomegalovirus
• Una varietà di malattie virali gravi
• Varicella — il paziente con il grave difetto ossidativo muscolare menzionato in precedenza stava bene finché non ha contratto la varicella

I virus influenzali, il morbillo e altri paramixovirus sono noti per infettare i linfociti del sangue periferico umano (globuli bianchi), alterando alcune delle loro funzioni specializzate. Al momento della stesura venivano presi in considerazione anche virus nuovi: il proposto virus SMON e il nuovo HBLV (virus umano B-linfotropico), che stava "cercando" una malattia primaria acuta per spiegare la sua presenza nei linfociti umani.

L'autore trae una conclusione importante: "La verità probabile è che più di un agente eziologico può essere associato alla fatica post-virale." È persino possibile che la stretta associazione temporale di due infezioni correlate possa modulare la risposta a lungo termine del paziente. Ad esempio, la febbre emorragica dengue è l'effetto di esposizioni consecutive a diversi tipi di virus dengue. L'esperienza con l'immunizzazione antipolio in Islanda potrebbe rappresentare un comportamento simile degli enterovirus? La questione dell'eziologia, afferma l'autore, deve rimanere aperta mentre la variazione naturale delle risposte umane alle infezioni virali viene ulteriormente studiata.

Come potrebbero svilupparsi queste sindromi?

La patogenesi (meccanismo di sviluppo della malattia) delle condizioni post-infettive è un argomento complesso. Le principali categorie di meccanismi immunitari discusse in questo contesto includono:

1. Mimetismo molecolare e autoimmunità — dove gli anticorpi prodotti contro un virus attaccano erroneamente i tessuti dell'organismo stesso. Questa è una spiegazione interessante per il danno tissutale selettivo dopo un'infezione. Ad esempio, gli anticorpi con un'affinità per il muscolo cardiaco possono avere un ruolo nella patogenesi della febbre reumatica, e la comparsa di crioemoagglutinine anti-I (anticorpi che attaccano i globuli rossi a basse temperature) dopo determinate infezioni.
2. Malattie da immunocomplessi — dove gli anticorpi e gli antigeni virali si aggregano e si depositano nei tessuti, causando danni.
3. Funzione e disfunzione dei linfociti — dove i globuli bianchi che coordinano la risposta immunitaria si comportano in modo anomalo.
4. Il ruolo dell'allergia
5. Il ruolo della suscettibilità dell'ospite — perché alcune persone si ammalano e altre no?

I metodi e le strutture per studiare questi fattori erano limitati al momento della stesura, ma si stavano diversificando sia in numero sia in sofisticazione.

Anomalie delle cellule immunitarie riscontrate

I risultati emergenti dagli studi immunologici mostravano alcune differenze tra i pazienti e i controlli sani. La revisione descrive uno studio che confrontava 11 casi "acuti" (colpiti di recente) e 29 casi "cronici" (sofferenti di lunga data) con controlli sani:

• I casi acuti presentavano conteggi di T8 significativamente ridotti (un tipo di linfocita T soppressore/citotossico)
• I casi cronici presentavano conteggi di T4 ridotti (linfociti T helper)
• Il gruppo cronico presentava rapporti T4:T8 significativamente ridotti — una misura importante dell'equilibrio immunitario

Hamblin e colleghi hanno studiato 17 pazienti affaticati da uno a dieci anni dopo una mononucleosi infettiva. Hanno mostrato un rapporto T4:T8 ridotto nei casi rispetto ai controlli sani, che è tornato alla normalità nei dieci pazienti guariti. Questo recupero dei parametri immunitari insieme al miglioramento clinico è una prova particolarmente convincente, che suggerisce che i cambiamenti immunitari siano direttamente collegati al processo patologico piuttosto che essere reperti incidentali.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

Per i pazienti che soffrono di affaticamento prolungato dopo un'infezione, questa revisione offre diversi messaggi importanti:

I sintomi sono reali

Forse il messaggio più importante è che i sintomi non sono "tutti nella testa". La revisione presenta prove sostanziali che molti pazienti con sindromi da affaticamento post-infettivo presentano anomalie oggettive — nella biochimica muscolare, nella struttura muscolare alla biopsia, nella segnalazione nervo-muscolo e nelle popolazioni di cellule immunitarie. Come afferma l'autore, "Sembra innegabile che molti, se non la maggior parte, dei pazienti con sindromi da affaticamento avranno un'anomalia dimostrabile della fisiologia muscolare utilizzando i test molto discriminanti ora disponibili."

Infezioni multiple possono scatenare la sindrome

I pazienti devono comprendere che non esiste un singolo "virus della fatica". Le prove indicano enterovirus (soprattutto Coxsackie B), virus di Epstein-Barr, epatite A, citomegalovirus, varicella e potenzialmente altri agenti. Ciò significa che una precedente diagnosi di una qualsiasi di queste infezioni non esclude l'affaticamento post-infettivo come possibile spiegazione dei sintomi persistenti.

Il recupero può essere lento — ma avviene

I tempi di recupero variano enormemente. I dati storici sui focolai mostrano che oltre la metà del personale ospedaliero colpito a Los Angeles ha impiegato sei mesi o più per tornare alle piene mansioni. Nel focolaio di Durban, oltre il 10 percento era ancora malato dopo tre anni. In Islanda, solo il 44 percento dei pazienti gravemente colpiti era completamente guarito sette anni dopo — ma questo significa anche che una percentuale sostanziale è guarita, e nello studio di Hamblin sul virus di Epstein-Barr, 10 pazienti su 17 sono guariti con normalizzazione dei parametri immunitari. La prognosi non è senza speranza, anche se il recupero può essere lento.

La portata del problema

L'onere per la salute pubblica è significativo. Un singolo articolo di giornale ha provocato 11.000 richieste di informazioni e l'unità dell'autore stesso ha ricevuto da 20 a 50 richieste a settimana. Non si tratta di un problema raro o isolato: colpisce un gran numero di persone in molti Paesi.

Limiti dello studio: cosa questa revisione non ha potuto dimostrare

Questa revisione presenta diversi limiti importanti, che l'autore riconosce direttamente:

• Debolezze metodologiche negli studi sottostanti: Solo uno degli studi sugli anticorpi contro il Coxsackie B ha utilizzato controlli testati contemporaneamente. Gli altri non erano controllati, rendendo i risultati più difficili da interpretare con sicurezza.
• La difficoltà di catturare le infezioni acute: Poiché la malattia iniziale è spesso così lieve che i pazienti non cercano assistenza medica, i ricercatori quasi sempre perdono la finestra per isolare il virus o dimostrare titoli anticorpali in aumento. Questo è il motivo per cui la maggior parte delle evidenze sierologiche è costituita da livelli anticorpali statici (invariati), che rappresentano una prova di causalità più debole.
• Test di laboratorio inaffidabili: Lo studio del CDC ha dimostrato che lo stesso campione di siero testato ripetutamente poteva mostrare differenze di quattro volte nei titoli in quasi il 18% dei casi. Ciò significa che singoli esami del sangue per gli anticorpi virali sono intrinsecamente inaffidabili per diagnosticare infezioni persistenti.
• Disponibilità limitata di test avanzati: Test sofisticati come la spettroscopia NMR al ³¹P e l'EMG a fibra singola erano disponibili solo per una minoranza di pazienti in centri specialistici. I reperti della biopsia muscolare, sebbene convincenti, non erano disponibili per tutti i pazienti e non tutti i pazienti si sarebbero sottoposti volontariamente alla procedura.
• La natura non specifica di molti reperti: Le anomalie del "jitter" muscolare all'EMG a fibra singola, ad esempio, erano state riscontrate anche in pazienti con infezioni virali acute in generale, rendendole non specifiche piuttosto che diagnostiche.
• La questione dell'eziologia rimane aperta: L'autore afferma esplicitamente che la questione dell'eziologia "deve rimanere aperta per il momento" — non è stato identificato alcun singolo agente causale.
• Contesto storico: Questa revisione è stata pubblicata nel 1988. Sebbene fornisca un'eccellente base storica, la virologia molecolare e l'immunologia hanno fatto enormi progressi da allora, e i pazienti dovrebbero interpretare questi risultati alla luce di ricerche più recenti.

Raccomandazioni per i pazienti

Sulla base dei risultati e delle avvertenze di questa revisione, ecco raccomandazioni pratiche per i pazienti che soffrono di affaticamento prolungato dopo un'infezione:

1. Richieda una valutazione medica adeguata. L'affaticamento persistente merita un approfondito iter diagnostico per escludere altre cause e per documentare i suoi sintomi. Il fatto che i segni fisici siano spesso lievi non significa che non ci sia nulla che non va.
2. Avere pazienza con il recupero. I dati storici mostrano che il recupero può richiedere da mesi ad anni. È normale avere un decorso lento e fluttuante. Il fatto che i parametri immunitari siano tornati alla normalità nei pazienti guariti suggerisce che il miglioramento è biologicamente possibile.
3. Si aspetti che un singolo esame del sangue possa non fornire risposte chiare. Come ha dimostrato lo studio del CDC, i test per gli anticorpi virali possono essere inaffidabili su singoli campioni. Sia cauto riguardo alle diagnosi basate su un solo test, sia esso positivo o negativo.
4. Sappia che potrebbe essere coinvolto più di un virus. Potrebbe essere stato testato per EBV e Coxsackie B ed essere risultato negativo — ma anche altri virus come il citomegalovirus, l'epatite A o l'influenza potrebbero scatenare la sindrome. Un test negativo per un virus non esclude la diagnosi.
5. Riconoscere la base fisica dei sintomi. Le evidenze presentate in questa revisione — anomalie delle fibre muscolari, difetti metabolici e squilibri immunitari — confermano che l'affaticamento, la debolezza muscolare e le difficoltà cognitive hanno un fondamento biologico.
6. Dosare l'attività fisica. Poiché la debolezza è descritta come conseguente allo sforzo muscolare e persistente per ore o giorni dopo, dosare le attività per evitare prolungati crolli post-sforzo può aiutare a gestire la vita quotidiana mentre il corpo si riprende.
7. Cercare supporto. L'esistenza di gruppi di supporto per i pazienti come la ME Association, che contava migliaia di membri e generava un enorme volume di richieste (11.000 da un solo articolo), dimostra che non siete soli. Entrare in contatto con altre persone che condividono la vostra esperienza può essere validante e di supporto.
8. Mantenga un dialogo aperto con il suo medico. Poiché questa condizione è stata storicamente controversa, potrebbe incontrare medici scettici. Le prove scientifiche qui esaminate possono aiutarla a sostenere una discussione ponderata e basata sull'evidenza sui suoi sintomi.

Domande frequenti

Che cos'è la sindrome post-infettiva?

È una condizione che può insorgere dopo un'infezione. Le sue tre caratteristiche principali sono affaticamento, debolezza muscolare e sintomi neurologici variabili. Molti pazienti fanno risalire l'inizio a una lieve malattia di tipo virale. I sintomi possono includere esaurimento mentale, scarsa concentrazione, formicolio, visione offuscata, mal di testa e sbalzi d'umore. La debolezza muscolare spesso segue uno sforzo e dura per ore o giorni.

Questa condizione è reale o psicologica?

Sebbene alcuni medici un tempo la definissero isteria di massa, le prove dimostrano che ha una base fisica reale. Le biopsie muscolari, i test EMG a fibra singola e gli studi immunologici rivelano spesso anomalie oggettive. La revisione conclude che molti, se non la maggior parte, dei pazienti presentano anomalie dimostrabili della fisiologia muscolare utilizzando test molto discriminanti. I sintomi non sono semplicemente 'tutti nella testa'.

Quali infezioni sono collegate a questa sindrome?

Nessun singolo virus la causa. Gli enterovirus Coxsackie B e il virus di Epstein-Barr hanno collegamenti sierologici, ma anche l'epatite A, il citomegalovirus, la varicella, l'influenza e il morbillo possono scatenarla. Poiché possono essere coinvolti più agenti, un test negativo per un virus non esclude la diagnosi.

Quanto tempo richiede il recupero?

I tempi di recupero variano notevolmente. In un'epidemia, oltre la metà del personale colpito ha impiegato sei mesi o più per tornare alle proprie mansioni complete. In un'altra, oltre il 10 percento è rimasto malato dopo tre anni. In Islanda, solo il 44 percento dei pazienti gravemente colpiti si è ripreso completamente dopo sette anni. Tuttavia, molti pazienti guariscono e i parametri immunitari possono tornare alla normalità.

Gli esami del sangue sono affidabili per diagnosticare questa condizione?

Un singolo esame del sangue potrebbe non fornire risposte chiare. Un'indagine del CDC ha rilevato che ripetendo lo stesso campione di siero si producevano differenze di quattro volte nei titoli anticorpali in quasi il 18 percento delle occasioni. I test per gli anticorpi virali possono essere inaffidabili su un singolo campione. I medici spesso perdono l'opportunità di rilevare l'aumento dei livelli di anticorpi perché la malattia iniziale è lieve.

Cosa devo fare se ho questi sintomi?

Si sottoponga a una valutazione medica approfondita per escludere altre cause. Sia paziente, poiché il recupero può essere lento e fluttuante. Dosare l'attività fisica perché la debolezza può seguire lo sforzo e persistere. Comprenda che un singolo esame del sangue potrebbe non essere definitivo. Cerchi il supporto di gruppi di pazienti e mantenga un dialogo aperto con il suo medico riguardo alle prove.

Quali anomalie fisiche si riscontrano nei pazienti?

La biopsia muscolare in uno studio ha mostrato un eccesso di fibre muscolari di tipo II e morte cellulare in 15 pazienti su 20. L'EMG a fibra singola ha rilevato un jitter anomalo in 30 pazienti su 40. Alcuni pazienti presentavano mioglobina elevata, metabolismo ossidativo compromesso e rapporti anomali delle cellule immunitarie. Questi risultati suggeriscono una vera base biologica per l'affaticamento muscolare.

Dovrei richiedere un secondo parere per la sindrome da affaticamento post-infettiva se il mio medico dice che è tutto nella mia testa?

Sì, un secondo parere può essere prezioso se sente che i suoi sintomi vengono ignorati. Questa revisione mostra che molti pazienti con affaticamento post-infettivo presentano anomalie oggettive, come danni alle fibre muscolari, segnalazione anomala tra nervi e muscoli e squilibri immunitari. Poiché la condizione è stata storicamente controversa, alcuni medici potrebbero essere scettici. Un secondo parere può aiutare a confermare la diagnosi ed escludere altre cause. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Postinfectious disease syndrome

Journal: Postgraduate Medical Journal (1988), Volume 64, pages 559–567

Publication details: © The Fellowship of Postgraduate Medicine, 1988. First published as 10.1136/pgmj.64.753.559 on 1 July 1988.

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È inteso a scopo educativo e non costituisce un consiglio medico. I pazienti che soffrono di affaticamento cronico devono consultare un professionista sanitario qualificato per una diagnosi e una gestione adeguate. Questa revisione del 1988 fornisce una base storica; i lettori che cercano informazioni aggiornate sulle sindromi da affaticamento post-infettivo (inclusa l'encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica, ME/CFS) devono consultare la letteratura medica recente, poiché la comprensione scientifica è avanzata notevolmente dalla pubblicazione di questo articolo.