Comprendere il carcinoma paratiroideo: una guida per il paziente alla diagnosi, al trattamento e alla vita dopo l'intervento chirurgico

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• La storia di un paziente: un uomo di 50 anni con sintomi gravi
• Contesto: che cos'è il carcinoma paratiroideo?
• Presentazione clinica: come i medici sospettano il carcinoma paratiroideo
• Gestione perioperatoria: preparare all'intervento i pazienti con livelli di calcio pericolosi
• Approccio chirurgico: perché il primo intervento è il più importante
• Diagnosi patologica: come il laboratorio conferma il tumore
• Test delle mutazioni germinali: la genetica del carcinoma paratiroideo
• Segnali d'allarme principali: fattori che aumentano il sospetto di carcinoma paratiroideo
• Limiti: ciò che la comunità medica ancora non sa
• Raccomandazioni: cosa dovrebbero fare i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Il carcinoma paratiroideo è molto raro e causa grave ipercalcemia e danni agli organi, ma può essere gestito con il team giusto e un follow-up attento.
• Riconoscere i segnali d'allarme: calcio superiore a 14 mg/dL, PTH molto elevato, calcoli renali, malattia ossea, massa al collo o paralisi delle corde vocali.
• Il test germinale CDC73 è raccomandato per tutti i pazienti con carcinoma paratiroideo per guidare il follow-up e lo screening familiare.
• Evitare l'agoaspirato delle masse paratiroidee sospette a causa dei risultati inaffidabili e del rischio di disseminazione tumorale.

La storia di un paziente: un uomo di 50 anni con sintomi gravi

Il caso inizia nel settembre 2009, quando un uomo di 50 anni è stato ricoverato in ospedale dopo un anno intero di sintomi angoscianti: nausea, stitichezza, aumento della sete, forte dolore alle ginocchia e agli stinchi e marcata stanchezza.

La sua storia clinica ha fornito indizi importanti. Dall'età di 34 anni soffriva di calcoli renali ricorrenti in entrambi i reni (nefrolitiasi bilaterale). Più recentemente, aveva subito fratture da fragilità multiple — ossa rotte a seguito di traumi minimi — all'anca e a entrambe le ossa del braccio (omeri). La sua anamnesi patologica remota e la storia familiare erano per il resto prive di rilievi.

Gli esami del sangue hanno rivelato un quadro sorprendente. Il calcio sierico era gravemente elevato a 18 mg/dL (intervallo normale: 8,1–10,4 mg/dL) e il suo livello di paratormone (PTH) era straordinariamente alto a 2058 ng/L (intervallo normale: 15–65 ng/L). Questi risultati hanno confermato una diagnosi di iperparatiroidismo primario (PHPT), una condizione in cui una o più ghiandole paratiroidi producono un eccesso di PTH, sottraendo calcio dalle ossa e immettendolo nel flusso sanguigno.

È stato inizialmente trattato con fluidi per via endovenosa, un diuretico chiamato furosemide e bifosfonati (farmaci che rallentano il riassorbimento osseo). Questo trattamento ha progressivamente ridotto il suo calcio a 13 mg/dL — ancora al di sopra della norma, ma più sicuro.

Sono seguite le indagini di imaging. Una scintigrafia con 99mTc-sestamibi (una scansione di medicina nucleare specializzata per il tessuto paratiroideo) ha mostrato una ghiandola paratiroidea ingrossata al polo inferiore del lobo tiroideo destro. Una tomografia computerizzata (TC) total body con mezzo di contrasto ha rivelato una massa paratiroidea di 8 centimetri strettamente aderente al lobo tiroideo, nonché multipli tumori bruni — lesioni ossee causate da un eccesso di PTH di lunga data — nelle ossa lunghe, nelle vertebre, nelle costole e nelle scapole.

Nell'ottobre 2009, i chirurghi hanno rimosso la ghiandola paratiroidea inferiore destra insieme al lobo tiroideo ipsilaterale (il lobo tiroideo sullo stesso lato). Poiché il tumore era fortemente aderente al tessuto circostante, anche il nervo laringeo inferiore è stato parzialmente resecato (asportato). È interessante notare che il referto chirurgico non menzionava alcuna invasione locale — un dettaglio che avrebbe avuto importanza in seguito.

Subito dopo l'intervento, il paziente ha sviluppato la sindrome dell'osso affamato, una condizione in cui le ossa assorbono rapidamente il calcio dal sangue dopo anni di impoverimento. Ha richiesto un trattamento con calcio e calcitriolo (la forma attiva della vitamina D) per 8 mesi per mantenere stabile il calcio nel sangue.

Nel novembre 2010, circa un anno dopo l'intervento, è stato indirizzato all'ambulatorio dell'Università di Pisa per un'ulteriore consulenza. Si sentiva generalmente bene e non si palpavano masse nel collo. Il calcio sierico era normale a 9,3 mg/dL (intervallo normale: 8,6–10,2 mg/dL), ma il PTH era leggermente elevato a 121 ng/L (intervallo normale: 10–75 ng/L). La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), una misura della funzione renale, era ridotta a 61 mL/min/1,73 m², indicando un danno renale precoce.

Un'ecografia addominale ha mostrato depositi di calcio all'interno di entrambi i reni (nefrocalcinosi bilaterale). Un esame della densità ossea (assorbimetria a raggi X a doppia energia, o DXA) ha rivelato una marcata perdita ossea nella colonna lombare (T-score −3,1), nel collo del femore (T-score −2,9) e nel terzo distale del radio nell'avambraccio (T-score −6,6) — quest'ultimo rappresenta un livello profondo di assottigliamento osseo. Le radiografie dello scheletro hanno mostrato che le lesioni ossee precedentemente identificate erano completamente guarite.

Nei 18 mesi successivi, i livelli di calcio sierico e PTH sono gradualmente aumentati — il calcio fino a 14 mg/dL e il PTH fino a 393 ng/L. Un'ecografia ha rilevato due lesioni nel collo nel sito del suo precedente intervento (di 10 e 18 mm) e una scintigrafia con 99mTc-sestamibi ha mostrato un aumento della captazione sul lato destro del collo. Sono state identificate due ulteriori lesioni del collo, la più grande delle quali raggiungeva i 20 mm.

Considerando il quadro complessivo — la sua età relativamente giovane, il sesso maschile, i livelli estremamente elevati di calcio e PTH alla diagnosi, il coinvolgimento osseo e renale e le dimensioni del tumore originale — i medici hanno fortemente sospettato un carcinoma paratiroideo (PC), un tumore raro ma grave della ghiandola paratiroidea.

Ulteriori indagini di imaging con TC total body e tomografia a emissione di positroni (PET)/TC con 18F-FDG hanno confermato che la malattia era recidivata nel collo, senza evidenza di diffusione (metastasi) in altre parti del corpo.

Il percorso di questo paziente — dai sintomi gravi, all'intervento chirurgico, alla recidiva — illustra la sfida centrale del carcinoma paratiroideo: può essere difficile da diagnosticare prima dell'intervento, tende a recidivare e richiede un'équipe medica coordinata ed esperta per la gestione in ogni fase.

Contesto: che cos'è il carcinoma paratiroideo?

Il carcinoma paratiroideo è una neoplasia maligna molto rara. Rappresenta meno dell'1% di tutti i casi di iperparatiroidismo primario e circa lo 0,005% di tutti i tumori. È solitamente associato a un iperparatiroidismo primario grave e sintomatico — il che significa che i pazienti hanno spesso livelli di calcio notevolmente elevati e sintomi correlati.

Rapporti recenti provenienti da diversi Paesi (Stati Uniti, Australia, Finlandia, Cina e Corea del Sud) indicano che l'incidenza del PC è in aumento. Gli autori osservano che questo aumento può essere in parte spiegato da una migliore accuratezza diagnostica, ma potrebbe anche riflettere un vero aumento della frequenza con cui la malattia si manifesta.

Ecco i numeri chiave dei registri internazionali:

• La più ampia casistica statunitense, dal database Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), includeva 609 casi di PC diagnosticati tra il 1975 e il 2016.
• Le più ampie casistiche asiatiche provengono dalla Corea del Sud (255 casi, 2003–2017) e dalla Cina (234 casi, 1984–2015).
• I dati cinesi hanno mostrato un marcato aumento dei casi diagnosticati: da 13 casi tra il 1996 e il 2000 a più di 100 casi tra il 2011 e il 2015.

Il CP viene generalmente diagnosticato nella quinta decade di vita (tipicamente tra i 40 e i 50 anni) — di solito circa 10 anni prima rispetto all'adenoma paratiroideo benigno. A differenza dei tumori paratiroidei benigni, in cui le donne superano gli uomini con un rapporto di 3–4:1, il CP non mostra preferenza di sesso.

Il CP si presenta più comunemente come malattia sporadica che colpisce una singola ghiandola. Le mutazioni somatiche (alterazioni genetiche che si verificano nel corso della vita di una persona, non ereditate) in un gene chiamato CDC73 si riscontrano fino all'80% dei pazienti con CP apparentemente sporadico. Circa il 30% dei casi presenta una mutazione germinale (ereditaria) di CDC73, suggerendo che una predisposizione genetica svolga un ruolo importante in molti pazienti.

Il gene CDC73 codifica per una proteina di 531 aminoacidi chiamata parafibromina. Questa proteina si trova principalmente nel nucleo delle cellule ed è un componente di un complesso chiamato PAF1 che regola la trascrizione genica e influenza il modo in cui il DNA è impacchettato (organizzazione della cromatina). Quando la parafibromina viene modificata chimicamente mediante fosforilazione della tirosina, agisce come soppressore tumorale — inibisce la crescita cellulare sopprimendo la ciclina D1 e il proto-oncogene MYC. Quando è defosforilata, tuttavia, può agire come oncogene, formando un complesso con la β-catenina e attivando le vie di segnalazione (Wnt, Hedgehog e Notch) coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento dei tessuti. Al di fuori del nucleo, la parafibromina regola anche lo scheletro interno della cellula (citoscheletro di actina) e inibisce la morte cellulare mediata da p53 (apoptosi).

Per la diagnosi di CP, la perdita di immunoreattività della parafibromina nel nucleo delle cellule tumorali è considerata un marcatore affidabile di alterazioni di CDC73.

Mutazioni in altri geni — tra cui PRUNE2, KMT2D, CDKN2C, PIK3CA e geni chiave della via PI3K/AKT/mTOR — sono state anch'esse segnalate nel CP.

Il CP può anche manifestarsi come parte della sindrome da iperparatiroidismo–tumore della mandibola (HPT-JT), una rara malattia ereditaria autosomica dominante in cui il 37% dei pazienti affetti sviluppa carcinoma paratiroideo. L'HPT-JT è caratterizzata da iperparatiroidismo primario, tumori della mandibola (fibromi ossificanti) e, in alcuni casi, lesioni renali e tumori uterini.

Una piccola minoranza di pazienti con CP — circa il 2%, per lo più nella settima decade di vita — presenta un CP non funzionante, ovvero con livelli di calcio e PTH normali. In questi casi, la diagnosi viene posta solo dopo che il chirurgo asporta un nodulo del collo riscontrato incidentalmente all'imaging o perché causava sintomi da compressione.

Presentazione clinica: come i medici sospettano il carcinoma paratiroideo

Distinguere il carcinoma paratiroideo dal molto più comune adenoma paratiroideo benigno è realmente difficile prima dell'intervento. Il quadro clinico tipico del CP comprende sintomi correlati a ipercalcemia moderata o grave:

• Nausea, vomito, disidratazione e stitichezza
• Segni di danno d'organo bersaglio — nefrocalcinosi (depositi di calcio nei reni), calcoli renali e compromissione della funzionalità renale fino all'80% dei pazienti
• Manifestazioni di livelli molto elevati di PTH: osteite fibrosa cistica (malattia ossea con cisti), riassorbimento osseo subperiostale, aspetto "a sale e pepe" alle radiografie del cranio e perdita ossea fino al 90%

All'esame obiettivo, il medico può palpare un nodulo al collo, oppure il paziente può presentare paralisi del nervo laringeo (raucedine o alterazioni della voce). Le metastasi a distanza — più comunemente a polmoni, ossa, fegato e linfonodi cervicali — si verificano tardivamente nel decorso della malattia e sono responsabili dell'ipercalcemia intrattabile che alla fine diventa pericolosa per la vita.

Diversi reperti clinici e di laboratorio dovrebbero far sospettare un CP, tra cui:

• Sesso maschile
• Massa palpabile al collo e/o paralisi del nervo laringeo
• Ipercalcemia da moderata a grave — calcio sierico generalmente superiore a 14 mg/dL e/o calcio ionizzato superiore a 1,77 mmol/L
• Livelli di PTH molto elevati — più di 3-10 volte il limite superiore della norma

Le caratteristiche ecografiche che suggeriscono un CP includono:

• Dimensioni della ghiandola paratiroidea superiori a 3 cm
• Una struttura cistica eterogenea
• Bordi irregolari e calcificazioni
• Segni di infiltrazione e vascolarizzazione sospetta
• Marcata aderenza (o infiltrazione) alle strutture adiacenti all'esplorazione chirurgica

Uno studio ecografico retrospettivo su 69 casi di IPTP (8 CP e 61 lesioni paratiroidee benigne di dimensioni superiori a 15 mm) ha rilevato che l'infiltrazione locale e la calcificazione avevano ciascuna un valore predittivo positivo del 100% per il CP, il che significa che quando una di queste caratteristiche era presente, la lesione era sempre maligna. Uno studio simile più recente ha rilevato che una dimensione del tumore superiore a 2,05 cm e l'infiltrazione tumorale erano marcatori indipendenti di CP.

L'imaging paratiroideo convenzionale è per il resto di valore limitato per la diagnosi preoperatoria di CP, a meno che non vi sia una chiara evidenza di invasione locale o metastasi. Ad esempio, le scansioni con 99mTc-sestamibi non sono molto utili, sebbene il CP tenda a trattenere il tracciante più a lungo rispetto alle lesioni benigne. Quando i medici sospettano fortemente un CP, possono utilizzare la tomografia computerizzata quadridimensionale (4DCT) o la risonanza magnetica (RM) con mezzo di contrasto al gadolinio per ricercare l'invasione delle strutture circostanti.

Uno studio retrospettivo su 20 pazienti con CP ha rilevato che la sensibilità di ogni singola tecnica di imaging — ecografia del collo, 4DCT o SPECT-TC con 99mTc-sestamibi — era di circa l'80%. La combinazione di tutte e tre le tecniche ha aumentato la sensibilità al 95% o più.

La PET/TC con 18F-FDG è utile per la stadiazione, il monitoraggio della risposta al trattamento e l'individuazione delle recidive in molti tumori, ma l'esperienza pubblicata nel PC è limitata. Un avvertimento importante: i tumori bruni (le lesioni ossee causate da un grave iperparatiroidismo) sono molto attivi dal punto di vista metabolico e appaiono in modo marcato alla PET/TC con 18F-FDG. Possono essere facilmente diagnosticati erroneamente come metastasi ossee, pertanto i medici devono interpretare queste scansioni con attenzione.

Negli ultimi anni, la PET/TC con 18F-colina è diventata uno strumento sempre più utile per individuare le ghiandole paratiroidee iperfunzionanti. L'esperienza nel CP è ancora limitata ai case report, ma ha rilevato con successo la malattia ricorrente in diversi casi pubblicati.

Infine, gli autori sconsigliano vivamente l'agoaspirato preoperatorio di una lesione paratiroidea sospetta. L'agoaspirato non è in grado di distinguere in modo affidabile un tumore benigno da uno maligno e, cosa più importante, può causare la rottura del tumore e la disseminazione, ovvero le cellule tumorali possono diffondersi lungo il tragitto dell'ago e contaminare i tessuti circostanti.

Gestione perioperatoria: preparare all'intervento i pazienti con livelli di calcio pericolosi

I pazienti con ipercalcemia lieve — calcio sierico inferiore a 12 mg/dL — non necessitano di un trattamento preoperatorio specifico. La situazione è diversa per i pazienti con ipercalcemia grave, che è spesso accompagnata da anoressia, nausea, vomito e diabete insipido nefrogenico (una condizione in cui il calcio elevato impedisce ai reni di concentrare l'urina, portando a disidratazione estrema e ridotta funzionalità renale).

Il primo obiettivo è correggere l'ipovolemia. I medici iniziano tipicamente con soluzione salina per via endovenosa, eventualmente associata a calcitonina sottocutanea (un ormone che abbassa rapidamente il calcio). La velocità di somministrazione dei liquidi dipende dalla gravità dell'ipercalcemia. I diuretici dell'ansa (come la furosemide) possono essere aggiunti nei pazienti a rischio di sovraccarico di liquidi una volta ripristinato lo stato volemico.

Queste misure — liquidi per via endovenosa con o senza diuretici — riducono tipicamente il calcio sierico di 1-2 mg/dL entro poche ore. Tuttavia, questo effetto è solo temporaneo a meno che non vengano iniziati farmaci più potenti. I bifosfonati per via endovenosa potenti (pamidronato o zoledronato) o il denosumab (un anticorpo monoclonale che blocca il riassorbimento osseo) vengono utilizzati per ottenere una riduzione del calcio più duratura.

Gli anestesisti devono inoltre essere consapevoli delle complicanze dell'ipercalcemia da moderata a grave durante l'intervento chirurgico. Livelli elevati di calcio possono influenzare il sistema di coagulazione del sangue, scatenare aritmie cardiache e interferire con i miorilassanti non depolarizzanti (farmaci utilizzati per paralizzare temporaneamente i muscoli durante l'anestesia).

Approccio chirurgico: perché il primo intervento è il più importante

La rimozione chirurgica completa del tumore all'intervento iniziale offre le migliori possibilità di guarigione. La procedura gold standard è la resezione en bloc, ovvero la rimozione del tumore in un unico pezzo insieme al lobo tiroideo ipsilaterale (la tiroide dallo stesso lato), alle strutture coinvolte circostanti e con margini liberi, il tutto senza versare cellule tumorali.

Durante l'intervento, alcuni reperti possono allertare un chirurgo endocrino esperto sulla presenza di un tumore:

• Una lesione dura, bianco-grigiastra (in contrapposizione all'aspetto morbido, bruno-rossastro di un adenoma benigno)
• Una capsula fibrosa spessa e dense aderenze alle strutture circostanti

I seguenti principi guidano il processo decisionale chirurgico:

1. La resezione en bloc riduce il rischio di recidiva e metastasi. Questo approccio ha generalmente un tasso di successo più elevato, sebbene alcuni studi non abbiano mostrato un chiaro beneficio in termini di mortalità o recidiva da resezioni più ampie.
2. Il nervo laringeo ricorrente (il nervo che controlla le corde vocali) deve essere preservato a meno che il tumore non sia cresciuto completamente attorno ad esso.
3. Le metastasi linfonodali si riscontrano fino al 19% dei casi di PC e sono più comuni quando il tumore è più grande di 3 cm. La rimozione dei linfonodi visibilmente coinvolti è giustificata, ma non vi sono prove sufficienti per raccomandare la rimozione preventiva (profilattica) di routine di tutti i linfonodi vicini.

Quando un paziente è già stato sottoposto a un primo intervento chirurgico più limitato e il referto patologico rivela successivamente un carcinoma paratiroideo, la questione è se intervenire nuovamente. Se vi è stata un'estesa invasione vascolare e capsulare e/o ipercalcemia persistente dopo l'intervento, si deve procedere a un ulteriore intervento chirurgico il prima possibile. Se i livelli di calcio e PTH sono normali dopo l'intervento iniziale, la decisione è più personalizzata. Un test chiamato immunoistochimica per parafibromina (colorazione del tessuto tumorale per verificare se la proteina parafibromina è presente) può aiutare a guidare questa decisione:

• Se la colorazione per parafibromina è negativa (la proteina è assente), ciò suggerisce un tumore più aggressivo e si deve prendere in considerazione un intervento di revisione con resezione en bloc.
• Se la colorazione per parafibromina è positiva (la proteina è presente), si potrebbe evitare un ulteriore intervento chirurgico — sebbene gli autori notino che sono necessari studi a lungo termine per confermare che questo approccio più conservativo sia sicuro.

Vi è anche una questione specifica su come gestire i familiari di un paziente affetto da PC con una mutazione germinale di CDC73. L'attuale raccomandazione degli esperti è di non eseguire la paratiroidectomia profilattica (rimozione delle ghiandole prima che si sviluppi la malattia) nei portatori sani del gene. Invece, l'approccio raccomandato è:

1. Eseguire un'esplorazione bilaterale del collo per identificare tutte e quattro le ghiandole paratiroidee.
2. Rimuovere solo le ghiandole che appaiono macroscopicamente anormali.
3. Monitorare regolarmente i portatori del gene per lo sviluppo di problemi a carico di paratiroidi, reni, mandibola e utero.

Diagnosi patologica: come il laboratorio conferma il cancro

Una diagnosi definitiva di carcinoma paratiroideo richiede almeno uno dei seguenti segni certi di malignità, come stabilito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS):

• Infiltrazione neoplastica inequivocabile dei tessuti adiacenti
• Invasione linfovascolare (cellule tumorali all'interno di vasi linfatici o sanguigni adese alla parete del vaso, di solito con coaguli di sangue associati)
• Invasione perineurale (cellule tumorali attorno o all'interno dei nervi)

Altri reperti — stretta aderenza alle strutture circostanti, fibrosi marcata con setti collageni o aumentata attività mitotica — possono essere osservati anche nel PC, ma non sono specifici della malignità. Possono comparire anche in lesioni benigne e nei tumori paratiroidei atipici (lesioni con caratteristiche preoccupanti ma senza segni certi di invasione), che la classificazione OMS del 2022 definisce ora "tumori paratiroidei atipici".

Focolai di necrosi coagulativa (aree di tessuto tumorale morto) sono più comunemente osservati nei tumori ad alto grado, ma la necrosi da sola non è considerata un segno distintivo di malignità nella patologia paratiroidea. Deve essere distinta da cause innocue di tessuto morto, come l'infarto spontaneo (perdita di afflusso di sangue) o le alterazioni dopo un agoaspirato.

La maggior parte dei CP mostra pattern di crescita solidi o trabecolari, sebbene occasionalmente si verifichino pattern follicolari, a cellule fusate e persino carcinosarcomatosi. L'atipia nucleare — nuclei ingranditi, ipercromici (intensamente colorati) o dall'aspetto bizzarro — può essere osservata anche negli adenomi benigni e non è di per sé diagnostica di cancro.

I patologi utilizzano caratteristiche come il pleomorfismo cellulare (cellule molto diverse tra loro), la necrosi e l'attività mitotica per classificare il CP come di basso grado o di alto grado:

• Il CP di alto grado mostra tipicamente nuclei pleomorfi, nucleoli prominenti, necrosi coagulativa, mitosi anomale e/o un indice proliferativo aumentato.
• Un lieve ingrandimento nucleare senza necrosi o attività mitotica elevata non è sufficiente per diagnosticare il CP.

L'indice Ki-67 (una misura della velocità con cui le cellule si dividono) è un test utile. Un indice Ki-67 superiore al 5% si riscontra di solito nel carcinoma paratiroideo, mentre un punteggio inferiore è comune sia negli adenomi sia nei tumori paratiroidei atipici. A causa di questa sovrapposizione, la classificazione OMS del 2022 raccomanda fortemente l'uso routinario della colorazione Ki-67 nella patologia paratiroidea.

L'OMS sottolinea inoltre l'uso dell'immunoistochimica per la parafibromina. Questo test è meno costoso del sequenziamento genico e aiuta a prevedere le mutazioni di CDC73. Quando si osserva una perdita completa della colorazione della parafibromina nel nucleo, il tumore viene classificato come "parafibromina-deficiente".

Per standardizzare la refertazione e migliorare l'assistenza ai pazienti, la International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) ha proposto un referto patologico uniforme. Gli elementi fondamentali includono il peso della ghiandola paratiroidea, le dimensioni e il grado del tumore — compresa la presenza di necrosi, la conta mitotica e l'eventuale invasione perineurale o linfovascolare. L'ICCR raccomanda inoltre la colorazione Ki-67 e per la parafibromina in tutti i casi.

Infine, l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) per la stadiazione del cancro classifica il CP in base all'estensione locale (quanto il tumore è cresciuto nei tessuti circostanti) e alla presenza di metastasi a distanza.

Test delle mutazioni germinali: la genetica del carcinoma paratiroideo

Poiché fino al 30% dei CP apparentemente sporadici è in realtà associato a mutazioni germinali ereditarie di CDC73, gli autori raccomandano che a tutte le persone con diagnosi di CP venga offerto il test genetico germinale, ove possibile.

La maggior parte delle mutazioni di CDC73 sono mutazioni puntiformi o piccole inserzioni/delezioni distribuite lungo tutto il gene; le grandi delezioni o inserzioni sono rare.

Perché questo è importante per i pazienti?

• I pazienti con una mutazione germinale confermata di CDC73 devono essere monitorati attentamente dopo l'intervento chirurgico per la diagnosi precoce di recidiva locale, di nuove metastasi a distanza e dell'eventuale sviluppo di malattia in altre ghiandole paratiroidee.
• Si raccomanda inoltre una sorveglianza regolare per altre condizioni correlate all'HPT-JT, comprese le lesioni renali, i tumori della mandibola e i tumori uterini.
• Si raccomanda il test genetico dei familiari di primo grado (genitori, fratelli, figli). I familiari portatori della mutazione devono essere monitorati per individuare precocemente la malattia, mentre coloro che risultano negativi possono essere rassicurati ed evitare una sorveglianza medica non necessaria.

Per i pazienti con malattia persistente o ricorrente non asportabile chirurgicamente e con test negativo per le mutazioni di CDC73, gli autori suggeriscono di prendere in considerazione il sequenziamento di nuova generazione del tumore. Questo approccio ricerca mutazioni in altri geni che potrebbero essere bersaglio di terapie specifiche più recenti.

Segnali d'allarme principali: fattori che aumentano il sospetto di carcinoma paratiroideo

Per gli endocrinologi e i chirurghi endocrini, alcuni reperti in un paziente con iperparatiroidismo primario devono far sorgere immediatamente il sospetto di carcinoma paratiroideo. Tra questi:

• Il paziente è di sesso maschile (poiché l'IPTP benigno è molto più comune nelle donne).
• Il paziente è relativamente giovane (sotto i 50 anni).
• Il calcio sierico è molto elevato (superiore a 14 mg/dL).
• I livelli di PTH sono estremamente elevati (più di 3–10 volte il limite superiore della norma).
• Il paziente ha avuto calcoli renali, calcificazioni renali o compromissione della funzionalità renale.
• Il paziente presenta una malattia ossea significativa, inclusi tumori bruni o grave perdita ossea.
• È presente una massa palpabile al collo o paralisi delle corde vocali.
• L'ecografia mostra un tumore di grandi dimensioni (oltre 2–3 cm), con bordi irregolari, calcificazioni o segni di invasione dei tessuti circostanti.
• Al momento dell'intervento chirurgico, la lesione è dura, grigiastra e densamente aderente alla tiroide e ad altre strutture del collo.

Limiti: cosa la comunità medica ancora non sa

È importante che i pazienti comprendano che il carcinoma paratiroideo rimane una malattia poco compresa sotto molti aspetti.

In primo luogo, non esiste un test preoperatorio affidabile. Nessun marcatore ematico, reperto di imaging o risultato bioptico può diagnosticare con certezza il carcinoma paratiroideo prima dell'intervento nella maggior parte dei casi. La diagnosi spesso diventa chiara solo dopo che l'anatomopatologo esamina il tessuto asportato e riscontra un'invasione definitiva.

In secondo luogo, molte caratteristiche della malattia si sovrappongono a condizioni benigne. I tumori paratiroidei atipici possono apparire simili al microscopio e persino gli anatomopatologi esperti possono avere difficoltà a classificarli. L'indice Ki-67 è di aiuto, ma esiste una sovrapposizione tra tumori benigni e maligni.

In terzo luogo, il quadro genetico è incompleto. Sebbene le mutazioni di CDC73 spieghino la maggior parte dei casi, le mutazioni in altri geni stanno solo iniziando a essere comprese. Il comportamento a lungo termine dei tumori con diversi profili genetici è ancora oggetto di studio.

In quarto luogo, il trattamento della malattia recidivante è limitato. La chirurgia è il pilastro del trattamento e spesso sono necessari interventi ripetuti, ma quando la malattia non è più operabile, la terapia medica si concentra principalmente sulla gestione dell'ipercalcemia — i pericolosi livelli elevati di calcio — piuttosto che sulla cura del tumore stesso. Le terapie mirate hanno mostrato risultati promettenti solo in pochi casi riportati.

In quinto luogo, il beneficio di un intervento chirurgico più ampio è dibattuto. Sebbene la resezione en bloc sia generalmente raccomandata, alcuni studi non hanno riscontrato un chiaro vantaggio di sopravvivenza rispetto a una resezione più limitata. Ciò riflette la rarità della malattia e la difficoltà di condurre ampi studi clinici.

Raccomandazioni: cosa dovrebbero fare i pazienti

Sulla base di questa revisione, ecco cosa i pazienti e le loro famiglie dovrebbero tenere a mente:

1. Rivolgersi a un'équipe chirurgica esperta. Il carcinoma paratiroideo è così raro che gli esiti sono significativamente migliori quando l'intervento iniziale viene eseguito da un chirurgo esperto in patologie paratiroidee. Il primo intervento offre la migliore possibilità di guarigione.
2. Chiedere informazioni sui test genetici. Se le è stato diagnosticato un carcinoma paratiroideo, parli con il suo medico del test germinale CDC73. I risultati possono orientare il follow-up, lo screening dei familiari e persino le decisioni terapeutiche.
3. Mantenere un follow-up costante. Anche dopo un intervento chirurgico riuscito, il tasso di recidiva è del 40%–60%. Il monitoraggio regolare dei livelli di calcio sierico e PTH, insieme all'imaging del collo quando necessario, può individuare precocemente le recidive, quando l'intervento è ancora possibile.
4. Protegga i reni e le ossa. Livelli elevati di calcio e PTH hanno un impatto serio su questi organi. Trattare l'ipercalcemia in modo aggressivo, mantenere una buona idratazione e monitorare la funzionalità renale e la densità ossea sono tutti elementi essenziali dell'assistenza a lungo termine.
5. Coinvolga i familiari nella consulenza genetica. Se viene identificata una mutazione di CDC73, ai parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) dovrebbe essere offerto il test. I portatori necessitano di monitoraggio; i non portatori possono essere rassicurati.
6. Faccia attenzione alla biopsia. L'agoaspirato di una massa paratiroidea sospetta non è raccomandato perché non è in grado di distinguere in modo affidabile la malattia benigna da quella maligna e può diffondere le cellule tumorali.
7. Consideri un team multidisciplinare. Data la sua rarità, il carcinoma paratiroideo dovrebbe essere gestito in un centro con competenze in endocrinologia, chirurgia endocrina, anatomia patologica e genetica che lavorino insieme.

La storia del paziente di 50 anni descritta in questa revisione illustra sia le sfide sia le possibilità. Nonostante una recidiva dopo il primo intervento, è stato in grado di sottoporsi a interventi multipli nell'arco di oltre un decennio, con i livelli di calcio sierico monitorati attentamente da novembre 2010 a marzo 2022. Ogni volta che la malattia si ripresentava, l'imaging — tra cui TC, PET/TC con 18F-FDG e PET/TC con 18F-colina — aiutava a localizzare le lesioni e la rimozione chirurgica contribuiva a riportare i livelli di calcio sotto controllo.

Il carcinoma paratiroideo è una malattia grave e impegnativa, ma è gestibile con il team giusto, i tempi giusti e un approccio vigile al follow-up. La conoscenza fa parte del trattamento — e la storia di questo paziente mostra quanta strada ha fatto il campo medico nella comprensione e nel trattamento di questo raro tumore.

Domande frequenti

Che cos'è il carcinoma paratiroideo?

Il carcinoma paratiroideo è un tumore estremamente raro delle ghiandole paratiroidi, che regolano il calcio nel sangue. Rappresenta meno dell'1% dei casi di iperparatiroidismo primario. Di solito causa livelli gravemente elevati di calcio, che portano a calcoli renali, danno renale e malattia ossea. Può essere difficile da diagnosticare prima dell'intervento chirurgico.

Quali sintomi dovrebbero farmi sospettare un carcinoma paratiroideo?

I segnali d'allarme includono ipercalcemia grave (calcio superiore a 14 mg/dL), livelli di PTH estremamente elevati, calcoli renali o funzionalità renale compromessa, malattia ossea significativa, una massa palpabile al collo o paralisi delle corde vocali. L'ecografia può mostrare un tumore più grande di 2–3 cm con bordi irregolari, calcificazioni o segni di invasione. Anche il sesso maschile e l'età più giovane destano preoccupazione.

Dovrei sottopormi a test genetici se mi viene diagnosticato un carcinoma paratiroideo?

Sì. Fino al 30% dei carcinomi paratiroidei apparentemente sporadici è legato a mutazioni ereditarie di CDC73. Gli autori raccomandano di offrire il test genetico germinale a tutti i pazienti con carcinoma paratiroideo. I risultati guidano il follow-up, lo screening dei familiari e le decisioni terapeutiche. Anche ai parenti di primo grado dovrebbe essere offerto il test se viene identificata una mutazione.

La biopsia è sicura per un sospetto tumore paratiroideo?

No. Gli autori sconsigliano fermamente l'agoaspirato (FNA) delle lesioni paratiroidee sospette. L'FNA non è in grado di distinguere in modo affidabile i tumori benigni da quelli maligni e può causare la rottura del tumore e la disseminazione, diffondendo le cellule tumorali lungo il tragitto dell'ago. La diagnosi di solito richiede l'esame del tessuto rimosso chirurgicamente.

Quale follow-up è necessario dopo l'intervento chirurgico per carcinoma paratiroideo?

Anche dopo un intervento riuscito, i tassi di recidiva sono compresi tra il 40% e il 60%. Il monitoraggio regolare dei livelli di calcio sierico e di PTH, insieme all'imaging del collo quando necessario, è essenziale per individuare precocemente le recidive. Protegga i reni con l'idratazione e monitori la funzionalità renale e la densità ossea. Si raccomanda un team multidisciplinare.

Che cos'è la sindrome dell'osso affamato dopo l'intervento chirurgico alle paratiroidi?

La sindrome dell'osso affamato si verifica quando le ossa assorbono rapidamente il calcio dal sangue dopo essere state impoverite da livelli di PTH elevati di lunga data. Può causare livelli di calcio nel sangue pericolosamente bassi. Il trattamento richiede calcio e calcitriolo (vitamina D attiva) per mesi. In un paziente, questo trattamento è stato necessario per 8 mesi per mantenere stabile il calcio.

Quando un paziente con carcinoma paratiroideo dovrebbe richiedere un secondo parere sulla diagnosi o sul piano di trattamento?

Un secondo parere è particolarmente prezioso se l'intervento iniziale non è stato una resezione en bloc, se l'esame istologico mostra caratteristiche ad alto rischio come l'invasione vascolare o se presenta ipercalcemia persistente dopo l'intervento. Poiché il carcinoma paratiroideo è raro e spesso diagnosticato erroneamente, la revisione esperta dell'esame istologico e dell'imaging può confermare la diagnosi e indicare se è necessario un intervento di revisione. Il test genetico per le mutazioni di CDC73 è raccomandato per tutti i pazienti e i risultati possono modificare il follow-up e lo screening familiare. Un secondo parere può anche aiutarla a decidere se un intervento aggiuntivo è appropriato. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Fonte delle informazioni

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata su The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (JCEM), 2024, Volume 109, pagine 256–268.

• Original title: “Approach to the Patient With Parathyroid Carcinoma”
• Authors: Filomena Cetani, Elena Pardi, Liborio Torregrossa, Simona Borsari, Laura Pierotti, Elisa Dinoi, and Claudio Marcocci
• Affiliations: Unit of Endocrinology, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy; Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa; Department of Surgical, Medical, Molecular Pathology and Clinical Area, University of Pisa
• Publication details: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2024, Vol. 109, No. 1, pp. 256–268. DOI: 10.1210/clinem/dgad455
• Advance access publication: August 2, 2023

Questo articolo divulgativo per i pazienti è stato creato da un redattore medico per tradurre la pubblicazione scientifica originale in un linguaggio accessibile a pazienti e caregiver. Non sostituisce il parere medico professionale, la diagnosi o il trattamento. Consulti sempre il Suo medico o endocrinologo per qualsiasi domanda relativa alla Sua specifica situazione medica.