Danno nascosto e continuo nella sclerosi multipla a esordio infantile: cosa devono sapere pazienti e famiglie

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Come gli autori hanno raccolto le evidenze
• Che cosa causa la malattia smouldering?
• Caratteristiche cliniche: disabilità e funzioni cognitive
• Marcatori di imaging: vedere l'invisibile
• Biomarcatori nei fluidi: esami del sangue e del liquido cerebrospinale
• Implicazioni cliniche per i pazienti
• Limiti della ricerca
• Raccomandazioni per pazienti e famiglie
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• La malattia smouldering è un danno cronico e nascosto al cervello e al midollo spinale che continua anche quando le recidive sono controllate, e può essere attiva nei bambini con SM prima che compaiano i sintomi fisici.
• In una coorte di oltre 16.130 persone con SM, il 40% dei 558 con SM a esordio pediatrico che presentavano un accumulo confermato di disabilità ha manifestato una progressione indipendente dall'attività di recidiva (PIRA).
• La risonanza magnetica avanzata può rilevare lesioni croniche attive; negli studi pediatrici, lesioni a lenta espansione sono state riscontrate nell'84–85% dei partecipanti e lesioni con orletto paramagnetico nel 71–90% dei casi.
• Biomarcatori nei fluidi come la catena leggera dei neurofilamenti e la proteina acida fibrillare gliale possono riflettere il danno ai nervi e agli astrociti e aiutare a monitorare l'attività di malattia e la risposta al trattamento.
• Una diagnosi tempestiva e un trattamento ad alta efficacia prima del danno neurologico sono associati a una minore probabilità di transizione verso un decorso progressivo a 5 anni nella sclerosi multipla a esordio pediatrico.

Contesto: perché questa ricerca è importante

La malattia smouldering nella sclerosi multipla (SM) si riferisce a un danno cronico e diffuso al sistema nervoso centrale che continua anche quando l'infiammazione acuta è controllata. Questo danno continuo determina un peggioramento clinico graduale nel tempo. Le terapie attuali riducono efficacemente i tassi di recidiva e il numero di lesioni visibili alla risonanza magnetica. Tuttavia, molti pazienti continuano a manifestare un peggioramento della disabilità che non è collegato alle recidive.

La sclerosi multipla a esordio pediatrico (POMS) offre una finestra unica sulla biologia precoce della malattia. L'esordio clinico della POMS avviene più vicino all'inizio biologico della malattia rispetto alla sclerosi multipla a esordio in età adulta (AOMS). Ciò significa che i ricercatori possono studiare i processi patologici più precoci nei bambini e negli adolescenti.

I bambini con POMS presentano caratteristiche uniche legate all'età. La malattia influisce sui processi di maturazione cerebrale. Il sistema nervoso centrale presenta inoltre una maggiore plasticità (la capacità di adattarsi e ripararsi) nei giovani. Questi fattori rendono la POMS diversa dalla AOMS.

Prove crescenti suggeriscono che la biologia della malattia progressiva subclinica è già attiva nei bambini e negli adolescenti con SM. Ciò significa che il processo smouldering può iniziare molto prima della comparsa dei sintomi fisici della progressione. Un intervento precoce potrebbe preservare la funzione in questi giovani pazienti.

La risonanza magnetica convenzionale è fondamentale per diagnosticare la SM. Tuttavia, manca di sensibilità per rilevare danni sottili. Le tecniche avanzate di risonanza magnetica possono rilevare anomalie nel tessuto cerebrale e del midollo spinale che l'imaging convenzionale non è in grado di vedere. Queste tecniche includono il rilevamento di lesioni croniche attive e la misurazione del danno cerebrale globale e focale.

I biomarcatori nei fluidi forniscono misure non invasive del danno nervoso e dell'infiammazione cronica in corso. Due biomarcatori chiave sono la catena leggera dei neurofilamenti e la proteina acida fibrillare gliale. Questa revisione riassume il ruolo della risonanza magnetica e dei biomarcatori nei fluidi nel rilevare la malattia smouldering nella POMS. Gli autori descrivono inoltre come questi strumenti possano supportare le decisioni terapeutiche.

Come gli autori hanno trovato le loro prove

Questa è una revisione narrativa, non una revisione sistematica. Gli autori hanno cercato su PubMed articoli pubblicati tra il 1990 e l'aprile 2025. Hanno utilizzato termini di ricerca tra cui "adult-onset multiple sclerosis", "chronic active lesions", "confirmed disability accrual", "fluid biomarkers", "grey matter", "glial fibrillary acidic protein", "MRI", "neurofilaments", "paediatric-onset multiple sclerosis", "progression independent of relapse activity", "repair", "smouldering disease", "spinal cord", "thalamus", "treatment" e "white matter".

Ogni coautore ha condotto una ricerca bibliografica mirata sulla propria area di competenza. Hanno selezionato gli studi più pertinenti, recenti e innovativi per supportare la discussione scientifica. Gli articoli sono stati identificati anche attraverso ricerche negli archivi personali degli autori. Sono stati esaminati solo articoli pubblicati in inglese.

Poiché non si trattava di una revisione sistematica, gli autori non hanno riportato il numero di record recuperati né un processo di screening dettagliato. L'elenco finale dei riferimenti è stato generato in base all'originalità e alla pertinenza rispetto all'ampio ambito della revisione.

Cosa causa la malattia smouldering?

Si ritiene che la patologia della SM smouldering derivi da processi infiammatori e degenerativi diffusi. Questi processi includono:

• Degenerazione assonale anterograda e retrograda (danno alle fibre nervose in entrambe le direzioni)
• Metabolismo neuronale alterato e disfunzione mitocondriale (problemi con la produzione di energia nelle cellule nervose)
• Stress ossidativo (danno da molecole dannose chiamate radicali liberi)
• Accumulo di ferro
• Eccitotossicità da glutammato (sovrastimolazione delle cellule nervose da parte del messaggero chimico glutammato)
• Insufficienza dei meccanismi riparativi e compensatori, come la rimielinizzazione (riparazione della guaina mielinica) e la plasticità neurale

La maggior parte della nostra comprensione della patologia smouldering deriva da studi condotti su adulti con SM. Ad oggi, nessuno studio patologico ha caratterizzato specificamente i meccanismi smouldering nella POMS. Tuttavia, si ritiene che questi processi patologici siano alla base della malattia smouldering in tutte le età. Essi potrebbero tradursi almeno in parte nella POMS, sebbene possano esserci differenze dovute alla maturazione del sistema nervoso centrale e alle risposte immunitarie.

Prove crescenti suggeriscono che i processi biologici all'interno del sistema nervoso centrale svolgono un ruolo centrale anche nelle fasi iniziali della sclerosi multipla. Questi processi sono considerati distinti dai meccanismi alla base delle recidive della sclerosi multipla.

Diversi processi chiave possono guidare la malattia smouldering. Questi includono:

• Attivazione della microglia attorno alle lesioni croniche attive (CAL), con interazioni tra linfociti B e linfociti T. La microglia è costituita da cellule immunitarie presenti nel cervello e nel midollo spinale.
• Attivazione dei linfociti B associata alla demielinizzazione corticale (danno alla mielina nello strato esterno del cervello).
• Infiammazione cronica guidata dagli astrociti. Gli astrociti sono cellule di supporto a forma di stella presenti nel sistema nervoso.
• Deficit metabolici neuronali intrinseci (problemi con l'uso dell'energia all'interno delle cellule nervose).

Una rete di cellule gliali, immunitarie e neurali probabilmente sostiene la patologia della malattia smouldering. Ciò si riflette nella composizione cellulare delle lesioni croniche attive dietro una barriera ematoencefalica intatta. La barriera ematoencefalica è un filtro protettivo che controlla ciò che passa dal sangue al cervello.

Le lesioni croniche attive contengono microglia attivata, astrociti, oligodendrociti e linfociti. Gli oligodendrociti sono cellule che producono mielina. I linfociti sono un tipo di globuli bianchi. L'attivazione diffusa della microglia e il danno ossidativo nella sostanza bianca apparentemente normale sono correlati al danno assonale. La sostanza bianca è il tessuto che contiene le fibre nervose che collegano diverse regioni del cervello.

Sebbene la microglia possa essere omeostatica (utile ed equilibrante), essa promuove principalmente processi dannosi nella sclerosi multipla. Questi processi dannosi includono la demielinizzazione, la potatura sinaptica aberrante (rimozione anomala delle connessioni tra le cellule nervose) e la fagocitosi eccessiva (inglobamento e distruzione delle cellule).

I linfociti B e i linfociti T nel sistema nervoso centrale e l'infiammazione cronica delle leptomeningi sono anche fattori chiave della malattia smouldering. Le leptomeningi sono i sottili strati di tessuto che ricoprono il cervello e il midollo spinale. Nelle meningi, i linfociti B possono formare strutture linfoidi terziarie. Queste strutture sono associate alla demielinizzazione corticale subpiale (danno alla mielina appena sotto la superficie esterna del cervello).

Anche se i linfociti T CD8 superano in numero gli altri linfociti T, le cellule Th17 sono state proposte come un tipo cellulare potenzialmente importante nella sclerosi multipla smouldering. Tuttavia, il targeting delle cellule Th17 non ha prodotto benefici terapeutici sul numero cumulativo di lesioni attive uniche combinate osservate alla risonanza magnetica cerebrale in uno studio di fase 2.

Il danno focale della sostanza grigia, associato all'infiammazione meningea, segue un gradiente superficie-interno. Ciò significa che il danno è più grave vicino alla superficie del cervello e diminuisce con la profondità. Questo gradiente causa grave demielinizzazione e atrofia (restringimento).

Gli astrociti attivati dalle cellule immunitarie e dalla microglia passano a stati neurotossici. Questi astrociti tossici compromettono ulteriormente il metabolismo neuronale. La disfunzione mitocondriale è considerata un fattore chiave della neurodegenerazione.

Esistono campioni di tessuto patologico (biopsie) o dati autoptici molto limitati nella POMS. Per questo motivo, non è possibile valutare se l'età di insorgenza della SM nell'infanzia porti a differenze nelle caratteristiche patologiche della malattia smouldering.

Caratteristiche cliniche: disabilità e funzioni cognitive

Le conseguenze della POMS sulla funzione neurologica riflettono tre aspetti: il danno tissutale correlato alle ricadute, i processi di riparazione, inclusa la rimielinizzazione, e la perdita tissutale continua determinata dal danno patobiologico progressivo della SM.

In una coorte di storia naturale, gli individui con POMS avevano un'età mediana all'esordio di 14,5 anni. Avevano una probabilità del 50% di sviluppare un punteggio della Scala espansa dello stato di disabilità (EDSS) pari o superiore a 6 a una mediana di 28,9 anni dopo il primo attacco. L'EDSS è una scala che misura la disabilità fisica nella SM, dove punteggi più alti indicano una disabilità più grave. Questi individui avevano anche una mediana di 28 anni per entrare nella sclerosi multipla secondariamente progressiva. In questo studio, la maggior parte degli individui con POMS non era trattata o era trattata con terapie a efficacia bassa o moderata. Il numero di ricadute nei primi due anni era associato a esiti motori peggiori.

Tuttavia, il rischio di disabilità progressiva indipendente dalle recidive non è facilmente distinguibile da questi dati. Questo tipo di progressione è chiamato PIRA, che sta per progressione indipendente dall'attività di recidiva. La PIRA è definita come accumulo confermato di disabilità (CDA) che si verifica più di 90 giorni dopo una recidiva o più di 30 giorni prima di una recidiva.

Un più recente studio di coorte ha valutato la PIRA in oltre 16.130 individui con SM. Questo studio ha confrontato 1.383 individui con POMS (età mediana all'esordio = 15,8 anni) con 14.113 individui con AOMS e 634 individui con SM a esordio tardivo.

Gli individui con POMS presentavano una malattia più attiva, misurata in base alle recidive. Sembravano avere un rischio di PIRA simile rispetto all'AOMS. Nello specifico, il 40% dei 558 individui con POMS che avevano un accumulo confermato di disabilità ha manifestato PIRA. In confronto, il 44% dei 6.258 individui con AOMS che avevano un accumulo confermato di disabilità ha manifestato PIRA.

Quando la PIRA è stata considerata in funzione dell'età biologica al momento della valutazione, solo l'1,3% degli individui ha manifestato PIRA all'età di 20 anni. Entro i 30 anni, il 9% ha manifestato PIRA. Il tasso di PIRA è quasi raddoppiato in ogni decennio successivo. L'esposizione ad agenti modificanti la malattia e una durata maggiore del trattamento hanno ridotto la probabilità di PIRA.

Un'estensione di questo lavoro ha valutato le traiettorie di disabilità di 268 individui con POMS e 3.282 individui con AOMS. Questi individui sono stati stratificati in base alla presenza di PIRA. Il tasso di aumento della disabilità era più ripido nell'AOMS rispetto alla POMS. Coloro che presentavano PIRA hanno manifestato un accumulo più rapido di disabilità. L'impatto della PIRA era maggiore nell'AOMS.

Tuttavia, i punteggi EDSS assoluti per la POMS in questo studio erano inferiori a 2 durante tutti gli anni di valutazione. Ciò è coerente con bassi livelli di compromissione neurologica. È inoltre degno di nota che il 97% degli individui con POMS in questa coorte è stato trattato entro pochi mesi dal primo attacco. La maggioranza ha ricevuto trattamenti di efficacia moderata, sebbene il 62% sia passato a un trattamento ad alta efficacia (HET) durante il periodo di osservazione.

Le coorti attuali con POMS, in particolare quelle riportate con meno di 10 anni di osservazione, hanno punteggi EDSS mediani che rimangono molto bassi. Ciò indica un tasso molto basso di accumulo di compromissione fisica, anche se i pazienti soddisfano i criteri per un evento di PIRA.

Compromissione cognitiva

La PIRA può verificarsi a qualsiasi età, ma è molto meno comune al di sotto dei 18 anni. Ciononostante, al momento della diagnosi, i bambini e gli adolescenti hanno già perso un certo grado di volume cerebrale rispetto ai loro coetanei senza SM. Questo dato è coerente con il concetto di neurodegenerazione in corso e infiammazione smouldering.

Gli individui con POMS recuperano neurologicamente dalle recidive con meno deficit neurologici rispetto agli individui con AOMS. I test di screening cognitivo eseguiti sui partecipanti con POMS della recente era terapeutica mostrano poche differenze rispetto a individui di età simile senza SM. Gli individui con POMS hanno inoltre mostrato un rendimento scolastico simile ai loro coetanei senza SM.

La preoccupazione principale per l'infiammazione smouldering tra gli individui con POMS è l'esito a lungo termine delle funzioni cognitive. Tra gli individui con POMS sottoposti a test cognitivi seriali, un sottogruppo sostanziale ha mostrato importanti declini cognitivi dopo 10 o più anni. Questi declini hanno avuto conseguenze negative per il raggiungimento occupazionale.

In campioni più ampi, la velocità di elaborazione cognitiva all'inizio del decorso della malattia era simile tra individui con AOMS e POMS. Tuttavia, nel tempo, gli individui con POMS hanno mostrato compromissioni maggiori con l'aumentare della durata della malattia.

Anche i fattori ambientali sono associati alla riserva cognitiva e agli esiti cerebrali strutturali nella POMS. Questi fattori includono le condizioni sociali ed economiche in cui gli individui nascono e crescono. Tra 138 individui con POMS con un'età mediana all'esordio di 15,5 anni, gli indicatori di difficoltà socioeconomica erano associati a volumi maggiori di lesioni della sostanza bianca iperintense in T2 e ipointense in T1.

Gli indicatori di difficoltà socioeconomica includevano l'assicurazione sanitaria pubblica rispetto a quella commerciale, l'avere genitori con bassi livelli di istruzione e l'essere cresciuti in aree di deprivazione del quartiere. Nello specifico, l'indice di vulnerabilità sociale del quartiere durante l'infanzia era il singolo predittore più forte del volume totale delle lesioni della sostanza bianca (β = 4,63, p = 0,002) e del volume delle lesioni ipointense in T1 (β = 2,91, p = 0,003).

Nei modelli che incorporavano tutte le variabili dei determinanti sociali della salute durante l'infanzia, l'assicurazione sanitaria pubblica era il predittore più forte del volume totale delle lesioni (β = 2,48, p = 0,01) e del volume delle lesioni ipointense in T1 (β = 1,50, p = 0,02). L'assicurazione sanitaria pubblica attenuava l'effetto dell'indice di vulnerabilità sociale del quartiere.

Coerentemente con il ruolo critico della riserva cognitiva nel predire gli esiti, un quoziente intellettivo di base più basso è collegato a una maggiore perdita di volume della sostanza grigia e a un successivo declino cognitivo nella POMS.

Una diagnosi tempestiva e l'inizio di un trattamento ad alta efficacia prima dell'accumulo di compromissione neurologica sono associati a una minore probabilità di transizione a un decorso progressivo a 5 anni. Anche l'implementazione di strategie di riabilitazione cognitiva per la POMS è terapeuticamente importante.

Marcatori di imaging: vedere l'invisibile

Lesioni della sostanza bianca: lesioni a lenta espansione e lesioni con orletto paramagnetico

Il danno smouldering nella SM si manifesta in molteplici forme che possono derivare da fonti distinte. Una fonte sono gli effetti a valle dell'infiammazione acuta. Mentre la maggior parte delle lesioni acute della sostanza bianca evolve in lesioni inattive, caratterizzate dalla risoluzione dell'infiammazione e dei processi demielinizzanti, altre si sviluppano in lesioni croniche attive (CAL).

Le lesioni croniche attive sono caratterizzate dalla persistenza dell'infiammazione sotto forma di un orletto di cellule mieloidi attivate al bordo della lesione, senza una rottura importante della barriera ematoencefalica. Queste lesioni sono spesso definite lesioni a lenta espansione (SEL). Si ritiene che si ingrandiscano gradualmente nel tempo, portando a un danno progressivo della mielina e degli assoni.

Il rilevamento delle SEL si basa sull'acquisizione seriale di immagini nel corso di diversi anni, poiché le lesioni della sostanza bianca si espandono lentamente. I criteri di imaging che definiscono le SEL includono sia l'espansione graduale che quella radiale di lesioni in T2 preesistenti. Ciò le distingue dalle "lesioni nuove o in espansione" rilevabili alla risonanza magnetica convenzionale, che comprendono sia la nuova attività infiammatoria acuta vicino a una lesione esistente sia l'espansione cronica.

Sebbene le SEL siano segnalate più frequentemente nella fase progressiva della SM, studi recenti hanno identificato SEL in bambini e adolescenti con SM. Uno studio su 19 bambini e adolescenti con SM (età mediana alla RM di 14,3 anni) ha identificato SEL in 16 partecipanti (84%). Un altro studio su 40 bambini e adolescenti con SM (età mediana alla RM di 15,6 anni) ha identificato SEL in 34 partecipanti (85%). Questi risultati supportano la biologia progressiva sottostante come caratteristica precoce della patologia della SM.

Le lesioni croniche attive possono essere rilevate anche alla RM grazie alla presenza di microglia e macrofagi attivati carichi di ferro al bordo della lesione. Questi sono visibili come un orletto paramagnetico utilizzando tecniche di RM pesate in suscettibilità. Queste lesioni sono chiamate lesioni con orletto paramagnetico (PRL).

Le PRL si sovrappongono solo parzialmente alle SEL. Potrebbero quindi essere espressione di aspetti patologici o fasi distinti delle lesioni croniche attive. Studi pediatrici recenti, con dimensioni di coorte tra 10 e 13 partecipanti (età mediane alla RM comprese tra 15,0 e 16,4 anni), hanno identificato PRL nel 71–90% dei casi di SM. Le PRL rappresentavano meno del 5% di tutte le lesioni della sostanza bianca.

Pertanto, nonostante siano presenti nella maggior parte degli individui con SM, le PRL costituiscono solo una frazione minore delle lesioni della sostanza bianca rilevate in qualsiasi momento. Questa distinzione appare ancora più pronunciata nella POMS rispetto alla AOMS.

Sia le SEL che le PRL hanno un'elevata specificità per la SM e sono associate a un decorso di malattia più grave. Hanno implicazioni diagnostiche e prognostiche significative. Va riconosciuto che le PRL e le SEL sono difficili da correlare con altri marcatori di disabilità, come il punteggio EDSS e i volumi cerebrali. Ciò è dovuto alla capacità intrinseca di riparazione e rimielinizzazione, che si traduce in una bassa disabilità clinica, e ai processi di maturazione cerebrale in corso nella POMS.

Nonostante queste limitazioni, rispetto alle SEL, le PRL hanno il vantaggio di essere rilevabili in un singolo momento. Ciò ne migliora l'applicabilità pratica come biomarcatore prognostico. Il rilevamento delle PRL sarà incorporato nell'algoritmo diagnostico della revisione 2025 dei criteri diagnostici della SM. La loro identificazione tra gli individui con POMS supporta l'applicabilità di questo biomarcatore di neuroimaging in tutte le fasce d'età.

Sostanza Bianca dall'Aspetto Normale

Le anomalie nella sostanza bianca dall'aspetto normale (NAWM) possono contribuire al peggioramento clinico indipendentemente da nuovi attacchi infiammatori nella AOMS. Allo stesso modo, i cambiamenti nella microstruttura della sostanza bianca precedono l'atrofia della sostanza grigia e la disabilità nella POMS.

Il danno alla NAWM nella POMS può essere dimostrato utilizzando tecniche come l'imaging con tensore di diffusione (DTI). La DTI valuta le proprietà della diffusione dell'acqua attraverso i tessuti. Nella popolazione pediatrica, la diffusione diventa progressivamente più ristretta nel tempo. Questa è una conseguenza diretta dello sviluppo atteso dei fasci di fibre mieliniche.

L'uso di metriche di diffusione, tra cui la diffusività media (MD) e l'anisotropia frazionaria (FA), può quindi dimostrare danni microstrutturali nella NAWM o anomalie nello sviluppo sano correlato alla mielina. Altri metodi di diffusione di ordine superiore, come l'imaging della dispersione e della densità dell'orientamento dei neuriti (NODDI) e l'analisi basata sui fixel (FBA), offrono specificità per quanto riguarda l'orientamento dei neuriti e la densità delle fibre. Questi metodi possono essere più sensibili nell'identificare la perdita assonale.

Il lavoro trasversale ha costantemente dimostrato anomalie diffuse nella NAWM nella POMS. Nello specifico, sono state dimostrate diminuzioni della FA e aumenti della diffusività media, radiale e assiale in coorti di 10, 14 e 33 pazienti pediatrici con SM. Le età mediane alla RM variavano da 15,1 a 16,6 anni. Questi pazienti sono stati confrontati con bambini sani. Uno studio ha notato associazioni tra esiti peggiori e una durata di malattia più lunga.

Aree specifiche di diminuzione della FA sono state osservate nello splenio del corpo calloso, nella regione temporale destra, nelle regioni parietali destra e sinistra e nella regione occipitale. Il corpo calloso è il fascio di fibre nervose che collega le due metà del cervello.

Per quanto riguarda la densità delle fibre, i bambini con SM (n = 18) presentavano una ridotta densità delle fibre e una ridotta sezione trasversale dei fasci di fibre in più aree rispetto ai bambini sani (n = 26). Queste aree erano simili a quelle sopra menzionate, ma anche specificamente nei tratti corticospinali e nel fascicolo longitudinale inferiore. I bambini con malattia associata ad anticorpi anti-glicoproteina oligodendrocitaria della mielina (n = 14) non mostravano questi cambiamenti. I tratti corticospinali trasportano i segnali per il movimento, e il fascicolo longitudinale inferiore collega le aree visive ai centri della memoria.

Risultati simili sono stati riportati in una coorte di SM pediatrica a esordio precoce (esordio prima dei 12 anni di età). In questi pazienti, i principali tratti di sostanza bianca mostravano una suscettibilità diversa alla patologia correlata alla SM. Ciò riflette potenzialmente differenze dipendenti dall'età nelle caratteristiche mieliniche e assonali delle vie di sostanza bianca in via di sviluppo.

Utilizzando la NODDI, è stata riscontrata una bassa densità di neuriti nel corpo calloso e nella radiazione talamica posteriore. Una maggiore densità della NAWM correlava con il volume lesionale nel peduncolo cerebellare e nel tratto corticospinale. I cambiamenti della NAWM sono progressivi, come dimostrato in una valutazione longitudinale.

Danno della Sostanza Grigia

Le anomalie del volume della sostanza grigia correlano con il volume complessivo delle lesioni iperintense in T2 della sostanza bianca. Ciò supporta l'ipotesi che la SM non solo guidi la neurodegenerazione secondaria alla demielinizzazione infiammatoria, ma interrompa anche lo sviluppo cerebrale quando la malattia si verifica durante periodi critici dello sviluppo cerebrale.

Il talamo sembra particolarmente vulnerabile al danno. Il talamo è una struttura cerebrale profonda che trasmette i segnali sensoriali e motori. Mostra anomalie microstrutturali precoci e perdita di volume nella POMS. Questo danno è almeno in parte dovuto all'interruzione delle connessioni talamiche causata da lesioni focali della sostanza bianca. Ciò è indicato da forti associazioni con il volume delle lesioni iperintense in T2 della sostanza bianca.

Studi recenti hanno rivelato un "gradiente superficie-interno" delle anomalie talamiche. Il danno più grave è vicino all'interfaccia con il liquido cerebrospinale (LCS). Ciò suggerisce il ruolo di fattori infiammatori o citotossici diffusibili nel LCS e del plesso coroideo nell'insorgenza e nella propagazione del danno. Il plesso coroideo è la struttura che produce il liquido cerebrospinale.

Biomarcatori Fluido: Esami del Sangue e del Liquido Spinale

I biomarcatori nel siero e nel liquido cerebrospinale possono riflettere la neuroinfiammazione sottostante e il danno assonale. Questo supporta il loro ruolo nell'identificare la malattia smouldering e nel guidare strategie di intervento precoce.

Due biomarcatori fluidi chiave sono la catena leggera dei neurofilamenti e la proteina acida fibrillare gliale. La catena leggera dei neurofilamenti è una proteina rilasciata quando le fibre nervose sono danneggiate. La proteina acida fibrillare gliale è una proteina rilasciata quando gli astrociti sono danneggiati. Entrambi forniscono misure non invasive del danno neuroassonale e dell'infiammazione cronica in corso.

Questi biomarcatori possono essere misurati nel sangue (siero) e nel liquido cerebrospinale. Offrono un modo per monitorare l'attività di malattia e la risposta al trattamento senza richiedere ripetute scansioni di risonanza magnetica o procedure invasive.

Implicazioni cliniche per i pazienti

Questa revisione ha diverse implicazioni importanti per i pazienti con POMS e le loro famiglie.

In primo luogo, la malattia smouldering è un processo attivo anche nei pazienti giovani. Prove crescenti suggeriscono che la biologia progressiva subclinica della malattia è già attiva nei bambini e negli adolescenti con sclerosi multipla. Ciò significa che la malattia può causare danni anche quando i pazienti si sentono bene e non hanno recidive.

In secondo luogo, i trattamenti attuali riducono efficacemente le recidive e le lesioni visibili alla risonanza magnetica. Tuttavia, molti pazienti sperimentano ancora una progressione indipendente dall'attività di recidiva. Questo evidenzia la necessità di trattamenti che mirino ai processi smouldering, non solo all'infiammazione acuta.

In terzo luogo, le tecniche avanzate di risonanza magnetica e i biomarcatori fluidi possono rilevare la malattia smouldering prima rispetto ai metodi convenzionali. Questo potrebbe consentire ai medici di identificare i pazienti che necessitano di un trattamento più aggressivo prima che si accumuli una disabilità significativa.

In quarto luogo, l'intervento precoce può preservare la funzione. Una diagnosi tempestiva e l'inizio di un trattamento ad alta efficacia prima dell'accumulo di compromissione neurologica sono associati a una minore probabilità di transizione a un decorso progressivo a 5 anni.

In quinto luogo, le strategie di riabilitazione cognitiva sono importanti per la POMS. Tra gli individui con POMS sottoposti a test cognitivi seriali, un sottogruppo sostanziale ha mostrato un declino cognitivo importante dopo 10 o più anni. Questi declini hanno avuto conseguenze negative sul raggiungimento occupazionale.

Sesto, i fattori ambientali contano. Gli indicatori di difficoltà socioeconomica sono stati associati a maggiori volumi di lesioni della sostanza bianca nella POMS. Ciò suggerisce che i determinanti sociali della salute svolgono un ruolo negli esiti della malattia.

Limiti della ricerca

Questa revisione presenta diversi limiti che i pazienti e le famiglie dovrebbero comprendere.

In primo luogo, si tratta di una revisione narrativa, non di una revisione sistematica. Gli autori non hanno riportato il numero di record recuperati né un processo di screening dettagliato. Ciò significa che la selezione degli studi può riflettere le prospettive e le competenze degli autori.

In secondo luogo, la maggior parte della nostra comprensione della patologia smouldering deriva da studi condotti su adulti con SM. Ad oggi, nessuno studio patologico ha caratterizzato specificamente i meccanismi smouldering nella POMS. Esistono campioni di tessuto patologico o dati autoptici molto limitati nella POMS. Per questo motivo, non è possibile valutare se l'età di esordio della SM nell'infanzia comporti differenze nelle caratteristiche patologiche della malattia smouldering.

In terzo luogo, le PRL e le SEL sono difficili da correlare con altri marcatori di disabilità, come il punteggio EDSS e i volumi cerebrali. Ciò è dovuto alla capacità intrinseca di riparazione e rimielinizzazione nei pazienti giovani, che determina una bassa disabilità clinica, e ai processi di maturazione cerebrale in corso che si verificano nella POMS.

In quarto luogo, il rilevamento delle lesioni a lenta espansione si basa sull'acquisizione seriale di immagini nel corso di diversi anni. Questo limita la loro applicabilità pratica come biomarcatore prognostico in ambito clinico.

In quinto luogo, le coorti attuali con POMS, in particolare quelle riportate con meno di 10 anni di osservazione, presentano punteggi EDSS mediani che rimangono molto bassi. Ciò indica un tasso molto basso di accumulo di compromissione fisica, anche se i pazienti soddisfano i criteri per un evento PIRA. È necessario un follow-up più lungo per comprendere l'impatto completo della malattia smouldering.

Raccomandazioni per i pazienti e le famiglie

Sulla base di questa revisione, i pazienti e le famiglie dovrebbero considerare le seguenti raccomandazioni:

1. Richieda una diagnosi e un trattamento precoci. Una diagnosi tempestiva e l'inizio di un trattamento ad alta efficacia prima dell'accumulo di deficit neurologici sono associati a una minore probabilità di transizione verso un decorso progressivo a 5 anni.
2. Parli con il suo team sanitario della diagnostica per immagini avanzata. Le tecniche avanzate di risonanza magnetica, inclusa l'individuazione di lesioni croniche attive, possono identificare la malattia smouldering prima rispetto all'imaging convenzionale.
3. Chieda informazioni sui biomarcatori nei fluidi. I biomarcatori nel siero e nel liquido cerebrospinale, come la catena leggera dei neurofilamenti e la proteina acida fibrillare gliale, possono aiutare a monitorare l'attività di malattia e la risposta al trattamento.
4. Consideri la riabilitazione cognitiva. L'implementazione di strategie di riabilitazione cognitiva è terapeuticamente importante per la POMS. Tra gli individui con POMS sottoposti a test cognitivi seriali, un sottogruppo sostanziale ha mostrato importanti declini cognitivi dopo 10 o più anni.
5. Sia consapevole dei fattori ambientali. Gli indicatori di difficoltà socioeconomiche sono stati associati a volumi maggiori di lesioni della sostanza bianca nella POMS. Discuta di eventuali sfide sociali o economiche con il suo team sanitario.
6. Rimanga informato sui progressi terapeutici. L'individuazione delle lesioni con orletto paramagnetico sarà incorporata nell'algoritmo diagnostico della revisione del 2025 dei criteri diagnostici per la sclerosi multipla. Ciò supporta l'applicabilità di questo biomarcatore di neuroimaging in tutte le fasce d'età.
7. Monitori le funzioni cognitive nel tempo. In campioni più ampi, la velocità di elaborazione cognitiva all'inizio del decorso della malattia era simile tra gli individui con AOMS e POMS. Tuttavia, nel tempo, gli individui con POMS hanno mostrato maggiori compromissioni con l'aumentare della durata della malattia.

Domande frequenti

Che cos'è la malattia smouldering nella sclerosi multipla a esordio pediatrico?

La malattia smouldering è un danno cronico e diffuso al cervello e al midollo spinale che continua anche quando l'infiammazione acuta è controllata. Determina un peggioramento clinico graduale nel tempo. Nei bambini e negli adolescenti con sclerosi multipla, prove crescenti suggeriscono che questa biologia di malattia progressiva subclinica sia già attiva, il che significa che il danno può verificarsi anche quando i pazienti si sentono bene e non hanno recidive.

Quanto è comune la progressione indipendente dall'attività di recidiva (PIRA) nei bambini con sclerosi multipla?

In una coorte di oltre 16.130 individui con sclerosi multipla, il 40% dei 558 individui con sclerosi multipla a esordio pediatrico che avevano un accumulo confermato di disabilità ha manifestato PIRA. In confronto, il 44% dei 6.258 individui con sclerosi multipla a esordio in età adulta che avevano un accumulo confermato di disabilità ha manifestato PIRA. La PIRA è molto meno comune al di sotto dei 18 anni di età.

La risonanza magnetica può rilevare la malattia smouldering prima che compaiano i sintomi?

Le tecniche avanzate di risonanza magnetica possono rilevare anomalie nel tessuto del cervello e del midollo spinale che l'imaging convenzionale non è in grado di vedere. Queste includono le lesioni croniche attive, come le lesioni a lenta espansione (SEL) e le lesioni con orletto paramagnetico (PRL). Negli studi pediatrici, le SEL sono state identificate nell'84-85% dei partecipanti e le PRL nel 71-90% dei casi, sebbene le PRL rappresentassero meno del 5% di tutte le lesioni della sostanza bianca.

Che cosa sono la catena leggera dei neurofilamenti e la proteina acida fibrillare gliale?

La catena leggera dei neurofilamenti è una proteina rilasciata quando le fibre nervose sono danneggiate. La proteina acida fibrillare gliale viene rilasciata quando gli astrociti sono danneggiati. Entrambe possono essere misurate nel sangue (siero) e nel liquido cerebrospinale, fornendo misure non invasive del danno neuroassonale e dell'infiammazione cronica in corso. Possono aiutare a monitorare l'attività di malattia e la risposta al trattamento senza ripetute scansioni di risonanza magnetica o procedure invasive.

Il trattamento precoce previene la disabilità a lungo termine nella sclerosi multipla a esordio pediatrico?

Una diagnosi tempestiva e l'inizio di un trattamento ad alta efficacia prima dell'accumulo di deficit neurologici sono associati a una minore probabilità di transizione verso un decorso progressivo a 5 anni. In una coorte, il 97% degli individui con sclerosi multipla a esordio pediatrico è stato trattato entro pochi mesi dal primo attacco e i punteggi mediani della EDSS sono rimasti molto bassi durante il periodo di osservazione.

Quali problemi cognitivi possono verificarsi nella sclerosi multipla a esordio pediatrico?

Tra gli individui con sclerosi multipla a esordio pediatrico sottoposti a test cognitivi seriali, un sottogruppo sostanziale ha mostrato importanti declini cognitivi dopo 10 o più anni, con conseguenze negative per il raggiungimento occupazionale. Nel tempo, gli individui con sclerosi multipla a esordio pediatrico hanno mostrato maggiori compromissioni con l'aumentare della durata della malattia rispetto alla sclerosi multipla a esordio in età adulta. Le strategie di riabilitazione cognitiva sono considerate terapeuticamente importanti.

I fattori sociali o economici influenzano gli esiti della sclerosi multipla nei bambini?

In 138 individui con sclerosi multipla a esordio pediatrico, gli indicatori di difficoltà socioeconomica erano associati a volumi maggiori di lesioni della sostanza bianca iperintense in T2 e ipointense in T1. Questi indicatori includevano l'assicurazione sanitaria pubblica rispetto a quella commerciale, l'avere genitori con bassi livelli di istruzione e il crescere in aree di deprivazione del quartiere. L'indice di vulnerabilità sociale del quartiere durante l'infanzia è stato il più forte predittore individuale del volume totale delle lesioni della sostanza bianca.

A mio figlio è stata appena diagnosticata la sclerosi multipla a esordio pediatrico — quando dovremmo chiedere un secondo parere?

Un secondo parere può essere prezioso al momento della diagnosi, per confermare la diagnosi e rivedere i risultati della risonanza magnetica, poiché la malattia smouldering può essere già attiva nei bambini e negli adolescenti anche senza recidive. Può anche aiutare a decidere quanto precocemente iniziare un trattamento ad alta efficacia, perché un trattamento tempestivo prima che si accumuli un danno neurologico è associato a una minore probabilità di transizione a un decorso progressivo a 5 anni. I marcatori avanzati di risonanza magnetica come le lesioni con orletto paramagnetico e le lesioni a lenta espansione, insieme ai biomarcatori nei fluidi, possono informare questa decisione. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Smouldering disease in paediatric-onset multiple sclerosis

Authors: Massimo Filippi, Monica Margoni, Brenda Banwell, Tanuja Chitnis, Russell Dale, Giulia Fadda, Yael Hacohen, Lauren B. Krupp, Paolo Preziosa, E. Ann Yeh, Emmanuelle Waubant, and Maria A. Rocca

Publication: eBioMedicine, Volume 120, October 2025, Article 105921. Published online 11 September 2025.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105921

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Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È destinato a scopi educativi e non deve sostituire la consultazione con un operatore sanitario qualificato. I pazienti devono discutere le proprie opzioni terapeutiche individuali con il proprio team neurologico.