L'acido folinico può proteggere da una pericolosa diminuzione dei globuli bianchi causata dalla chemioterapia con pemetrexed nel tumore polmonare avanzato

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché questa ricerca è importante
• Come è stato condotto lo studio
• Chi ha partecipato allo studio
• Cosa hanno effettivamente ricevuto i pazienti
• Cosa hanno misurato i ricercatori
• Risultati chiave: conta dei neutrofili dopo la chemioterapia
• Risultati chiave: gradi di gravità della neutropenia
• Risultati chiave: risposta tumorale, reni, emoglobina e degenze ospedaliere
• Effetti collaterali dell'acido folinico
• Cosa significa per i pazienti
• Limiti: cosa lo studio non ha potuto dimostrare
• Punti di forza dello studio
• Raccomandazioni pratiche
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• In uno studio randomizzato su 50 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, l'acido folinico orale per tre giorni dopo ogni ciclo di pemetrexed ha protetto il midollo osseo.
• La conta assoluta dei neutrofili mediana dopo il primo ciclo era di 3,79 con acido folinico rispetto a 1,85 nei controlli, una differenza statisticamente significativa.
• La neutropenia di basso grado era molto meno comune con l'acido folinico; la risposta tumorale, la funzione renale e l'emoglobina non sono state influenzate.
• L'acido folinico è stato generalmente ben tollerato; l'unico effetto collaterale segnalato è stata la nausea in tre pazienti, uno dei quali ha interrotto il trattamento.
• La profilassi con acido folinico è promettente ma non è ancora una pratica standard; sono necessari studi più ampi prima che diventi una cura di routine.

Perché questa ricerca è importante

Il pemetrexed rimane un farmaco chemioterapico centrale per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il tipo più comune di tumore polmonare. È combinato con l'immunoterapia (trattamenti che aiutano il sistema immunitario a combattere il cancro) per formare la base della "chemioimmunoterapia", che ha trasformato il modo in cui viene trattato il tumore polmonare in stadio avanzato.

Ma il pemetrexed ha un grave svantaggio. Sopprime il midollo osseo, una condizione chiamata mielosoppressione (ridotta produzione di cellule del sangue). Questo è l'effetto collaterale che limita la quantità di chemioterapia che un paziente può ricevere in sicurezza.

Anche con le vitamine protettive standard — vitamina B12 e acido folico — fino al 26% dei pazienti sviluppa ancora neutropenia grave (grado III o IV), il che significa che i loro globuli bianchi che combattono le infezioni scendono a livelli pericolosamente bassi. La neutropenia aumenta il rischio di infezione, riduce la qualità della vita, può portare al ricovero ospedaliero o persino alla morte, ed è una delle principali ragioni per cui la chemioterapia viene ritardata o interrotta.

Il problema sta peggiorando. Le nuove combinazioni di trattamento sono più tossiche. Quando il farmaco mirato osimertinib è combinato con la chemioterapia a base di pemetrexed (nota come schema FLAURA2), il 64% dei pazienti ha manifestato un evento avverso di grado III o superiore, e il 48% ha manifestato una qualche forma di tossicità correlata al sangue. Questi effetti collaterali fanno sì che lo schema spesso non venga offerto ai pazienti fragili.

La tossicità del pemetrexed comporta anche un costo economico sostanziale. Vi è, quindi, un'urgente necessità di rendere il pemetrexed più sicuro.

L'acido folinico è la forma già attivata dell'acido folico. A differenza dell'acido folico ordinario, l'acido folinico può contrastare direttamente gli effetti tossici del pemetrexed. L'etichetta del farmaco pemetrexed raccomanda già l'acido folinico endovenoso ad alte dosi per trattare la neutropenia grave, e l'acido folinico orale è approvato per prevenire la tossicità ematica da metotrexato — un farmaco antifolato correlato. Entrambi i farmaci agiscono principalmente bloccando l'enzima diidrofolato reduttasi (DHFR), motivo per cui i ricercatori ritengono che l'acido folinico dovrebbe proteggere anche dalla tossicità del pemetrexed.

Finora, però, nessuno aveva testato sistematicamente l'acido folinico come misura preventiva (profilattica) di routine con il pemetrexed. È esattamente ciò che questo studio si è proposto di fare.

Come è stato condotto lo studio

Si è trattato di uno studio randomizzato, in aperto, a doppio braccio chiamato studio FLEX. "Randomizzato" significa che i pazienti sono stati assegnati ai gruppi di trattamento tramite sorteggio, il che riduce i bias. "In aperto" significa che sia i pazienti sia i medici sapevano quale trattamento riceveva ciascun paziente.

Lo studio si è svolto in due grandi ospedali universitari nei Paesi Bassi: l'Amphia Hospital e l'Albert Schweitzer Hospital. Il Comitato Etico Medico (METC) Oost-Nederland di Nijmegen, nei Paesi Bassi, ha approvato il protocollo. Lo studio ha seguito gli standard di buona pratica clinica e la Dichiarazione di Helsinki.

Lo studio è stato registrato pubblicamente: numero ClinicalTrials.gov NCT06010277 e numero del Sistema Europeo di Registrazione delle Sperimentazioni Cliniche (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00. Il finanziatore non ha avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi, nell'interpretazione o nella stesura.

Randomizzazione

I partecipanti sono stati assegnati in un rapporto 1:1 al gruppo con acido folinico o al gruppo di controllo. Un professionista di ricerca qualificato ha eseguito la randomizzazione utilizzando un sistema web-based validato e sicuro (Castor EDC).

La randomizzazione è stata stratificata — cioè bilanciata — in base a due fattori: lo specifico schema chemioterapico e l'uso di inibitori di pompa protonica (IPP, una classe comune di farmaci che riducono l'acidità). Questo era importante perché l'uso di IPP è collegato a una maggiore tossicità del pemetrexed.

Pianificazione statistica

I ricercatori hanno utilizzato un modello computerizzato farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) già esistente del pemetrexed per eseguire una simulazione Monte Carlo, un metodo che simula molti esiti possibili. Il modello ha ipotizzato un'inibizione del 100% dell'effetto tossico sul midollo osseo durante il trattamento con acido folinico.

Gli autori ammettono candidamente che si trattava di un'ipotesi idealizzata, nel migliore dei casi, che potrebbe sovrastimare l'effetto nel mondo reale. Un'analisi della potenza mediante test t per due campioni ha poi calcolato che erano necessari 50 pazienti per ottenere una potenza statistica di almeno 0,80 con un alfa di 0,05. In parole povere, ciò significa che lo studio aveva una probabilità dell'80% di rilevare una differenza reale, se esistente, con un rischio del 5% di un falso positivo.

Solo i pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario sono stati inclusi nell'analisi (analisi per protocollo). Per l'analisi è stato utilizzato IBM SPSS Statistics 29. Le caratteristiche al basale sono state riassunte utilizzando mediane e intervalli interquartile (IQR, l'intervallo che contiene il 50% centrale dei valori). La conta dei neutrofili, la funzionalità renale e l'emoglobina sono state confrontate mediante il test U di Mann-Whitney, mentre i tassi dei gradi di neutropenia, la risposta al trattamento e le modifiche della dose sono stati confrontati mediante il test del Chi-quadrato.

Chi ha partecipato allo studio

Per essere eleggibili, i pazienti dovevano avere almeno 18 anni, una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV (tumore che si è diffuso oltre i polmoni) ed essere trattati con pemetrexed a 500 mg/m² in associazione a chemioterapia di induzione a base di platino. Dovevano inoltre avere un performance status ECOG di 0, 1 o 2, una scala standard in cui i numeri più bassi indicano un migliore funzionamento quotidiano.

Sono state escluse le persone con controindicazioni o interazioni farmacologiche con l'acido folinico, una precedente reazione allergica all'acido folinico o ai suoi componenti, oppure anemia causata da carenza di vitamina B12. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto.

I due gruppi erano ben bilanciati all'inizio. Dettagli chiave al basale:

• Dimensioni dei gruppi: 24 pazienti hanno ricevuto acido folinico; 26 sono serviti come controlli
• Partecipanti di sesso femminile: 11 su 24 (46%) nel gruppo con acido folinico rispetto a 15 su 26 (58%) nel gruppo di controllo
• Età mediana: 71 anni (intervallo 65-73) rispetto a 72 anni (intervallo 67-74)
• Peso mediano: 70 kg (intervallo 65-84) rispetto a 68 kg (intervallo 63-77)
• Altezza mediana: 171 cm rispetto a 167 cm
• Tutti i pazienti avevano un carcinoma polmonare non a piccole cellule e tutti hanno ricevuto pemetrexed a 500 mg/m²
• Omocisteina mediana (un amminoacido utilizzato come marcatore dello stato dei folati): 12,3 μmol/L rispetto a 14,7 μmol/L
• Conta dei neutrofili al basale mediana: 5,7 x10⁹/L rispetto a 6,1 x10⁹/L
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata mediana (eGFR, una misura della funzionalità renale): 89 mL/min rispetto a 85 mL/min (entrambi limitati a 90 in questa segnalazione)

I regimi chemioterapici sono stati distribuiti uniformemente. Nel gruppo con acido folinico, 13 pazienti (54%) hanno ricevuto pemetrexed più carboplatino più pembrolizumab; 8 (33%) hanno ricevuto pemetrexed più carboplatino; 3 (13%) hanno ricevuto pemetrexed più cisplatino. Nel gruppo di controllo, 14 (54%) hanno ricevuto pemetrexed più carboplatino più pembrolizumab; 9 (35%) hanno ricevuto pemetrexed più carboplatino; 1 (4%) ha ricevuto pemetrexed più cisplatino più pembrolizumab; e 2 (8%) hanno ricevuto pemetrexed più cisplatino.

L'uso di inibitori di pompa protonica era identico tra i gruppi: 12 su 24 (50%) nel gruppo con acido folinico e 13 su 26 (50%) nel gruppo di controllo.

È importante notare che 5 pazienti nel gruppo con acido folinico presentavano livelli elevati di omocisteina superiori a 16 μmol/L al basale, rispetto a 8 nel gruppo di controllo. Ciò indicava uno stato ridotto di folati, un fattore di rischio noto per la tossicità da pemetrexed. Rassicurante è il fatto che la differenza non era statisticamente significativa, il che significa che i risultati non sono stati distorti dal fatto che un gruppo partisse da un rischio più elevato.

Cosa hanno effettivamente ricevuto i pazienti

Il gruppo trattato con acido folinico ha ricevuto la terapia standard più acido folinico orale (nome commerciale Rescuvolin). La dose era di 45 mg assunti quattro volte al giorno, iniziando 24 ore dopo l'infusione di pemetrexed. L'acido folinico è stato continuato per 3 giorni dopo ogni ciclo di chemioterapia. Il gruppo di controllo ha ricevuto la terapia standard senza acido folinico.

Tutti i pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto la profilassi standard della tossicità con acido folico, 0,5 mg una volta al giorno. Il periodo dello studio ha coperto quattro cicli di chemioterapia.

I ricercatori spiegano il razionale alla base di queste scelte specifiche:

1. Perché 45 mg quattro volte al giorno: questa dose rispecchia dosi comparabili di acido folinico utilizzate per ridurre gli effetti tossici del metotrexato, che è un inibitore della diidrofolato reduttasi (DHFR) ancora più potente del pemetrexed.
2. Perché un ritardo di 24 ore: attendere 24 ore dopo il pemetrexed ha permesso al farmaco di essere convertito in modo efficiente all'interno delle cellule tumorali (un processo chiamato poliglutammazione), preservando l'effetto antitumorale della chemioterapia.
3. Perché 3 giorni: un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) ha mostrato che i pazienti con una clearance della creatinina (una misura della filtrazione renale) di 45 mL/min — la funzione renale più bassa accettabile secondo la scheda tecnica del pemetrexed — sono i più vulnerabili alla tossicità e possono mantenere livelli tossici di pemetrexed nel sangue fino a 84 ore dopo l'infusione. Il ciclo di 3 giorni di acido folinico copre questo scenario peggiore.

Prima di ogni ciclo sono stati raccolti campioni di sangue per misurare la conta assoluta dei neutrofili (ANC), l'emoglobina e la funzione renale. Ulteriori campioni sono stati prelevati tra i giorni 8 e 10 dopo il primo e il secondo ciclo, ovvero quando l'emocromo raggiunge tipicamente il suo punto più basso (il "nadir"). Le scansioni TC di risposta sono state eseguite dopo il secondo e il quarto ciclo come parte della terapia standard.

Cosa hanno misurato i ricercatori

L'endpoint primario era la differenza nella conta assoluta dei neutrofili (ANC) tra i due gruppi da 8 a 10 giorni dopo il primo ciclo di chemioterapia. L'ANC è un endpoint surrogato, un marcatore di laboratorio indiretto che sostituisce un esito clinico. La sua rilevanza si basa su una relazione quantitativa ben consolidata tra la profondità e la durata della neutropenia e il rischio di infezione.

Gli endpoint secondari includevano:

• ANC da 8 a 10 giorni dopo il secondo ciclo di chemioterapia
• Il grado di neutropenia secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi v5.0 (CTCAE), dopo il primo e il secondo ciclo

Gli endpoint esplorativi includevano la risposta al trattamento dopo il secondo e il quarto ciclo (categorizzata come risposta, risposta parziale o progressione, valutata localmente utilizzando i criteri RECIST 1.1), la funzione renale e l'emoglobina prima di ogni ciclo, gli eventi avversi segnalati dall'acido folinico, i ricoveri ospedalieri, le riduzioni o i rinvii della somministrazione e l'interruzione della chemioterapia. Tutti gli esiti di entrambi i centri dello studio sono stati valutati centralmente e analizzati nello stesso laboratorio.

Risultati chiave: conta dei neutrofili dopo la chemioterapia

In totale, 64 pazienti sono stati inclusi tra il 7 febbraio 2023 e il 28 giugno 2024. Quattordici non hanno raggiunto l'endpoint primario e sono usciti dallo studio, lasciando 50 pazienti nell'analisi: 24 nel gruppo trattato con acido folinico e 26 nel gruppo di controllo.

L'endpoint primario è stato raggiunto in modo decisivo. La conta assoluta dei neutrofili (ANC) al nadir dopo il primo ciclo di chemioterapia era significativamente più alta (p<0,01) nel gruppo trattato con acido folinico:

• Gruppo trattato con acido folinico: ANC mediana 3,79 (IQR 2,22–4,93)
• Gruppo di controllo: ANC mediana 1,85 (IQR 1,43–3,78)

Un valore p inferiore a 0,01 significa che c'è meno dell'1% di probabilità che una differenza così grande si sia verificata solo per caso. In termini pratici, la conta dei globuli bianchi del gruppo trattato con acido folinico è rimasta circa il doppio più alta.

Dopo il primo ciclo, 8 pazienti hanno interrotto il trattamento — 4 in ciascun gruppo. Ciò ha reso disponibili i dati sulla conta assoluta dei neutrofili per il secondo ciclo per 20 pazienti nel gruppo acido folinico e 22 nel gruppo di controllo.

Il beneficio si è mantenuto dopo il secondo ciclo. La conta assoluta dei neutrofili è rimasta significativamente più alta (p=0,02) con l'acido folinico:

• Gruppo acido folinico: conta assoluta dei neutrofili mediana 2,60 (IQR 2,03–4,41)
• Gruppo di controllo: conta assoluta dei neutrofili mediana 1,76 (IQR 0,87–2,73)

Risultati chiave: gradi di gravità della neutropenia

I clinici classificano la neutropenia in base a quanto scende la conta assoluta dei neutrofili. Il grado I è definito come una conta assoluta dei neutrofili tra 1,5 e 2,0 x10⁹/L; il grado II è 1,0–1,5; il grado III è 0,5–1,0; e il grado IV è inferiore a 0,5 x10⁹/L. Come riferimento, la soglia generalmente accettata per "nessuna neutropenia" è superiore a 2,0 x10⁹/L.

Dopo il primo ciclo, la neutropenia di basso grado è stata sostanzialmente meno comune con l'acido folinico:

• Grado I: 4% con acido folinico vs. 27% nei controlli (p=0,04 — statisticamente significativo)
• Grado II: 0% vs. 15% (p=0,05 — al limite della significatività)
• Grado III: 4% vs. 8% (p=0,61 — non significativo)
• Grado IV: 0% vs. 4% (p=0,34 — non significativo)

Dopo il secondo ciclo, il quadro è stato meno netto:

• Grado I: 11% vs. 19% (p=0,49)
• Grado II: 11% vs. 14% (p=0,74)
• Grado III: 5% vs. 29% (p=0,08 — una tendenza, non statisticamente significativa)
• Grado IV: 0% vs. 0% (nessun caso in entrambi i gruppi)

Vale la pena evidenziare il risultato del grado III anche se non ha raggiunto la significatività statistica. La neutropenia di grado III si è verificata nel 5% dei pazienti trattati con acido folinico rispetto al 29% dei controlli — una differenza di quasi sei volte nella stessa direzione protettiva osservata con i gradi inferiori. Lo studio era dimensionato solo per l'endpoint primario, quindi mancava della potenza statistica per confermare questo specifico risultato.

Risultati chiave: risposta tumorale, reni, emoglobina e degenze ospedaliere

Una domanda cruciale era se l'acido folinico potesse proteggere il midollo osseo al costo di proteggere anche il tumore. Le evidenze suggeriscono che non è così.

Non è emersa alcuna differenza significativa nella risposta tumorale alle scansioni TC tra i gruppi né dopo il secondo ciclo (p=0,84) né dopo il quarto ciclo (p=0,52). Gli autori osservano che lo studio non era dimensionato per questo endpoint, quindi non si possono trarre conclusioni definitive — ma non vi era alcun segnale di danno.

Anche gli altri risultati sono stati altrettanto neutri:

• Calo dell'emoglobina dal primo al quarto ciclo: mediana 1,8 (IQR 1,4–2,6) con acido folinico rispetto a 2,0 (IQR 1,2–2,5) nei controlli (p=0,32)
• Declino della funzionalità renale dal primo al quarto ciclo: nessuna differenza significativa (p=0,57)
• Ricoveri ospedalieri: 23 nel gruppo con acido folinico rispetto a 18 nel gruppo di controllo (p=0,18) — nessuna differenza significativa
• Rinvii della somministrazione: nessuna differenza significativa (p=0,65)
• Interruzione del trattamento: nessuna differenza significativa (p=0,42)

Gli autori osservano che lo studio non aveva una potenza statistica sufficiente per rilevare differenze in questi endpoint secondari esplorativi. In altre parole, i numeri erano troppo piccoli per mostrare in modo affidabile un effetto, anche qualora ne esistesse uno.

Effetti collaterali dell'acido folinico

L'acido folinico è stato generalmente ben tollerato. Gli unici effetti collaterali segnalati sono stati nausea: due pazienti hanno manifestato nausea di grado I (lieve) e un paziente ha manifestato nausea di grado II (moderata), che ha portato quel paziente a interrompere l'assunzione di acido folinico. Non sono stati segnalati altri effetti avversi correlati all'acido folinico.

Cosa significa questo per i pazienti

Il risultato principale dello studio è semplice: l'acido folinico orale assunto a casa dopo ogni infusione di pemetrexed ha mantenuto la conta dei globuli bianchi significativamente più alta e ha ridotto la neutropenia di basso grado. Questo è importante perché la neutropenia è direttamente collegata al rischio di infezioni, ai ricoveri ospedalieri e all'interruzione del trattamento oncologico.

Poiché il pemetrexed è la base sia delle combinazioni di immunoterapia sia della terapia mirata all'EGFR (come osimertinib), tutto ciò che ne migliora la tollerabilità potrebbe ampliare l'accesso a un trattamento efficace, anche per i pazienti più anziani o più fragili.

L'acido folinico può integrare, piuttosto che competere con, le strategie esistenti. Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), per esempio, è un diverso tipo di protezione somministrato tramite iniezione. I due agiscono in punti diversi dello stesso problema:

• L'acido folinico agisce a monte, direttamente sul meccanismo antifolato. Si assume per via orale a casa, è poco costoso ed è ben tollerato.
• Il G-CSF agisce a valle, stimolando la produzione di globuli bianchi. È utilizzato per i pazienti ad alto rischio di neutropenia febbrile o di grado III–IV, ma richiede iniezioni sottocutanee, può causare dolore osseo ed è notevolmente più costoso.

Gli autori descrivono questi come approcci complementari che mirano a parti diverse dello stesso problema clinico.

Limiti: cosa lo studio non ha potuto dimostrare

I ricercatori sono stati trasparenti su ciò che questo studio stabilisce e su ciò che non stabilisce.

• Follow-up breve: lo studio ha coperto solo 4 cicli di chemioterapia, circa 3 mesi. Questo limita qualsiasi conclusione sulla durata della protezione offerta dall'acido folinico o sulla tossicità cumulativa del midollo osseo durante un trattamento di mantenimento con pemetrexed più prolungato.
• Troppo breve per gli effetti su reni ed emoglobina: il periodo di follow-up è stato probabilmente troppo breve per rilevare differenze significative nella clearance della creatinina o nell'emoglobina, soprattutto perché è noto che il pemetrexed causa tossicità renale e anemia dopo un'esposizione più lunga.
• Disegno in aperto: L'endpoint primario era un valore di laboratorio oggettivo (conta assoluta dei neutrofili) non influenzato dalle aspettative degli osservatori. Tuttavia, la classificazione e l'attribuzione degli eventi avversi clinici non erano in cieco, così come la valutazione delle risposte alla TAC.
• Endpoint secondari con potenza statistica insufficiente: Ospedalizzazione, rinvii della somministrazione e interruzione del trattamento sono stati esplorati, ma lo studio non aveva la forza statistica per dimostrare differenze.
• Assunzione di modellizzazione idealizzata: Il calcolo della dimensione campionaria presupponeva un'inibizione del 100% della tossicità midollare del pemetrexed. Tale assunzione derivava da modelli farmacocinetici/farmacodinamici e non è mai stata confermata in studi sull'uomo. Una stima più conservativa avrebbe richiesto un gruppo sostanzialmente più ampio per rilevare in modo affidabile gli effetti sulla neutropenia grave.
• Uso di FANS non monitorato: I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono associati a un aumento della tossicità del pemetrexed ed erano controindicati per tutti i partecipanti. I pazienti sono stati informati di ciò e i loro medici glielo hanno ricordato durante tutto il trattamento. Tuttavia, l'assenza di diari farmacologici formali significa che i ricercatori non hanno potuto quantificare l'esposizione ai FANS come potenziale fattore confondente. Raccomandano un monitoraggio strutturato dell'aderenza negli studi futuri.

Gli autori sottolineano inoltre che il nadir della conta assoluta dei neutrofili è un marcatore surrogato. Tradurlo in esiti del mondo reale — meno infezioni, meno ospedalizzazioni, meno neutropenia febbrile (febbre con bassi globuli bianchi) e meno decessi — richiederebbe uno studio con potenza statistica adeguata focalizzato specificamente su tali endpoint. Questo studio proof-of-concept fornisce la logica per quel passo successivo.

Punti di forza dello studio

Diverse caratteristiche del disegno rafforzano la fiducia nei risultati:

• Un disegno prospettico, multicentrico e randomizzato
• Stratificazione per uso di inibitori di pompa protonica, che è associato a un aumento della tossicità del pemetrexed
• Attenta considerazione dei farmaci concomitanti (assunti simultaneamente)
• Misurazione dei livelli di omocisteina al basale — un biomarcatore prognostico per un aumentato rischio di tossicità del pemetrexed. Poiché non è stata riscontrata alcuna differenza statistica tra i gruppi, i risultati non sono confusi dal fatto che un gruppo partisse da un rischio più elevato

Raccomandazioni pratiche

Sulla base di questo studio, i pazienti e i loro team di cura dovrebbero comprendere quanto segue:

1. La profilassi con acido folinico è promettente ma non è ancora una pratica standard. Questo era un piccolo studio proof-of-concept su 50 pazienti. Sono necessari studi più ampi prima che diventi una cura di routine.
2. Non auto-prescriversi l'acido folinico. La dose utilizzata qui era specifica — 45 mg quattro volte al giorno, iniziando 24 ore dopo il pemetrexed, per 3 giorni. La tempistica è importante, perché l'assunzione di acido folinico troppo precocemente potrebbe teoricamente interferire con l'efficacia della chemioterapia.
3. Continuare ad assumere l'acido folico standard e la vitamina B12. Tutti i partecipanti a questo studio hanno ricevuto acido folico 0,5 mg al giorno come cura standard. L'acido folinico è stato aggiunto in aggiunta a ciò, non al suo posto.
4. Evitare i FANS durante il trattamento con pemetrexed. Erano controindicati per tutti i partecipanti allo studio perché aumentano il rischio di tossicità del pemetrexed. Chieda al suo team di cura quali antidolorifici sono sicuri per lei.
5. Informi il medico di tutti i medicinali che assume, inclusi i riduttori di acidità da banco (inibitori di pompa protonica), poiché questi possono influenzare i livelli di pemetrexed.
6. Segnali prontamente la nausea. La nausea è stato l'unico effetto collaterale attribuito all'acido folinico in questo studio, interessando 3 pazienti, ed era gestibile nella maggior parte dei casi.
7. Faccia controllare l'emocromo secondo il programma. La finestra critica di monitoraggio è da 8 a 10 giorni dopo ogni infusione, quando l'emocromo raggiunge tipicamente il suo punto più basso.

Se è in trattamento con pemetrexed ed è preoccupato per un basso numero di cellule del sangue, chieda al suo team oncologico se è disponibile per lei uno studio clinico sulla profilassi con acido folinico.

Domande frequenti

Cosa ha scoperto questo studio sull'acido folinico e la chemioterapia con pemetrexed?

In uno studio randomizzato su 50 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, l'assunzione di acido folinico per via orale per tre giorni dopo ogni ciclo di pemetrexed ha protetto il midollo osseo. La conta assoluta dei neutrofili mediana dopo il primo ciclo era di 3,79 con acido folinico rispetto a 1,85 nel gruppo di controllo, una differenza statisticamente significativa. Anche la neutropenia di basso grado era meno comune.

Chi poteva partecipare a questo studio?

I pazienti eleggibili avevano 18 anni o più con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV, trattati con pemetrexed 500 mg/m² più chemioterapia di induzione a base di platino e un performance status ECOG di 0, 1 o 2. Le persone sono state escluse per controindicazioni o interazioni farmacologiche con l'acido folinico, precedente reazione allergica ad esso o anemia da carenza di vitamina B12.

Cosa hanno ricevuto esattamente i pazienti nel gruppo trattato con acido folinico?

Hanno ricevuto le cure standard più acido folinico orale (Rescuvolin) 45 mg quattro volte al giorno, iniziando 24 ore dopo l'infusione di pemetrexed e continuando per 3 giorni dopo ogni ciclo. Tutti in entrambi i gruppi hanno anche ricevuto acido folico standard 0,5 mg una volta al giorno. Lo studio ha coperto quattro cicli di chemioterapia.

Cosa significa una conta assoluta dei neutrofili (ANC) di 3,79?

L'ANC misura i globuli bianchi che combattono le infezioni. In questo studio, l'ANC mediana 8-10 giorni dopo il primo ciclo era di 3,79 nel gruppo con acido folinico rispetto a 1,85 nel gruppo di controllo. La soglia generalmente accettata per l'assenza di neutropenia è superiore a 2,0, quindi i valori del gruppo con acido folinico sono rimasti circa il doppio più alti.

L'acido folinico ha ridotto il rischio di neutropenia grave?

Dopo il primo ciclo, la neutropenia di basso grado era molto meno comune con l'acido folinico: il grado I si è verificato nel 4% rispetto al 27% del gruppo di controllo. Dopo il secondo ciclo, la neutropenia di grado III si è verificata nel 5% dei pazienti trattati con acido folinico rispetto al 29% del gruppo di controllo, ma questa differenza non era statisticamente significativa perché lo studio era potenziato solo per l'endpoint primario.

L'acido folinico potrebbe rendere la chemioterapia meno efficace contro il cancro?

In questo studio, non è apparsa alcuna differenza significativa nella risposta del cancro alle scansioni TC tra i gruppi dopo il secondo o il quarto ciclo. Lo studio non era potenziato per questo endpoint, quindi non si possono trarre conclusioni definitive, ma non c'era alcun segnale che l'acido folinico indebolisse la chemioterapia. Anche l'emoglobina e la funzione renale non sono state influenzate.

Quali effetti collaterali hanno sperimentato i pazienti con l'acido folinico?

L'acido folinico è stato generalmente ben tollerato. Gli unici effetti collaterali segnalati sono stati la nausea: due pazienti hanno avuto nausea lieve di grado I e uno ha avuto nausea moderata di grado II, che ha portato quel paziente a interrompere l'assunzione di acido folinico. Non sono stati segnalati altri effetti avversi correlati all'acido folinico in questo studio su 50 pazienti.

Se ho un carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato e sono preoccupato per un basso numero di globuli bianchi dovuto alla chemioterapia con pemetrexed, quando dovrei chiedere un secondo parere?

Un secondo parere è ragionevole quando si ha un NSCLC in stadio IV e si sta iniziando o continuando il pemetrexed, soprattutto se si è avuta neutropenia grave, rinvii della somministrazione o interruzione del trattamento a causa di un basso numero di cellule del sangue. L'acido folinico assunto per via orale per tre giorni dopo ogni ciclo di pemetrexed ha mantenuto più alte le conte mediane dei neutrofili (3,79 contro 1,85 dopo il primo ciclo) e ha ridotto la neutropenia di basso grado, ma non è ancora una pratica standard. Un secondo parere può chiarire se è disponibile per lei uno studio clinico sulla profilassi con acido folinico. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Prophylactic folinic acid prevents pemetrexed myelosuppression: A randomized trial toward safer treatment with chemotherapy in non-small cell lung cancer.

Authors: Contrucci R, Ter Heine R, Tonn M, Diepstraten J, van Thiel E, van Kesteren C, Heuvel MVD, van der Leest C, de Rouw N.

Affiliations: Department of Pharmacy, Pharmacology & Toxicology, Radboudumc, Research Institute for Medical Innovation, Nijmegen, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Dijklander Hospital, Hoorn, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; and Department of Pulmonary Diseases, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands.

Publication: Neoplasia, volume 80 (2026), article 101343. Published by Elsevier Inc. under a Creative Commons CC BY license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neo.2026.101343

Dates: Received November 21, 2025; revised July 23, 2026; accepted July 23, 2026.

Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT06010277; European Clinical Trial Registration System (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00.

Questo articolo di facile lettura per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria.