Des lésions invisibles et persistantes dans la sclérose en plaques à début dans l'enfance : ce que les patients et leurs familles doivent savoir

Sommaire

• Points clés
• Contexte : pourquoi cette recherche est importante
• Comment les auteurs ont trouvé leurs preuves
• Quelles sont les causes de la maladie en frémissement ?
• Caractéristiques cliniques : handicap et cognition
• Marqueurs d'imagerie : voir l'invisible
• Biomarqueurs liquidiens : analyses sanguines et du liquide céphalo-rachidien
• Implications cliniques pour les patients
• Limites de la recherche
• Recommandations pour les patients et leurs familles
• Foire aux questions
• Informations sur la source

Points clés

• La maladie en frémissement correspond à des lésions chroniques et invisibles du cerveau et de la moelle épinière qui persistent même lorsque les poussées sont contrôlées, et elle peut être active chez les enfants atteints de SEP avant l'apparition de symptômes physiques.
• Dans une cohorte de plus de 16 130 personnes atteintes de SEP, 40 % des 558 patients ayant une sclérose en plaques à début pédiatrique et un cumul confirmé d'invalidité ont présenté une progression indépendante de l'activité des poussées (PIRA).
• L'IRM avancée peut détecter des lésions chroniquement actives ; dans les études pédiatriques, des lésions à expansion lente ont été observées chez 84 à 85 % des participants et des lésions à bordure paramagnétique chez 71 à 90 % des cas.
• Les biomarqueurs liquidiens tels que la chaîne légère des neurofilaments et la protéine acide fibrillaire gliale peuvent refléter les lésions nerveuses et astrocytaires, et aider à surveiller l'activité de la maladie ainsi que la réponse au traitement.
• Un diagnostic rapide et un traitement à haute efficacité avant l'apparition d'un déficit neurologique sont associés à une probabilité réduite de transition vers un cours progressif à 5 ans dans la sclérose en plaques d' onset pédiatrique.

Contexte : Pourquoi cette recherche est importante

La maladie « smouldering » (ou frondeuse) dans la sclérose en plaques (SEP) fait référence à des lésions chroniques et étendues du système nerveux central qui persistent même lorsque l'inflammation aiguë est contrôlée. Ces dommages continus entraînent une aggravation clinique progressive au fil du temps. Les thérapies actuelles réduisent efficacement le taux de poussées et le nombre de lésions visibles sur les IRM. Cependant, de nombreux patients subissent tout de même une aggravation du handicap qui n'est pas liée aux poussées.

La sclérose en plaques d' onset pédiatrique (POMS) offre une fenêtre unique sur la biologie précoce de la maladie. Le début clinique de la POMS survient plus près du début biologique de la maladie que dans la sclérose en plaques à onset adulte (AOMS). Cela signifie que les chercheurs peuvent étudier les processus les plus précoces de la maladie chez les enfants et les adolescents.

Les enfants atteints de POMS présentent des caractéristiques spécifiques à leur âge. La maladie affecte les processus de maturation du cerveau. Le système nerve central présente également une plasticité accrue (capacité à s'adapter et à se réparer) chez les jeunes. Ces facteurs rendent le POMS différent de l'AOMS.

Des preuves croissantes suggèrent que la biologie d'une maladie progressive sous-clinique est déjà active chez les enfants et les adolescents atteints de SEP. Cela signifie que le processus frondeur peut commencer bien avant l'apparition des symptômes physiques de progression. Une intervention précoce pourrait préserver les fonctions de ces jeunes patients.

L'IRM conventionnelle est essentielle pour poser le diagnostic de SEP. Cependant, elle manque de sensibilité pour détecter les lésions subtiles. Les techniques d'IRM avancées peuvent capturer des anomalies dans les tissus du cerveau et de la moelle épinière que l'imagerie conventionnelle ne peut pas voir. Ces techniques incluent la détection des lésions chroniquement actives et la mesure des dommages cérébraux globaux et focaux.

Les biomarqueurs liquidiens fournissent des mesures non invasives des lésions nerveuses et de l'inflammation chronique en cours. Deux biomarqueurs clés sont la chaîne légère des neurofilaments et la protéine acide fibrillaire gliale. Cet article résume le rôle de l'IRM et des biomarqueurs liquidiens dans la détection de la maladie évoluant à bas bruit dans le syndrome d'optimisation post-médicament (POMS). Les auteurs décrivent également comment ces outils peuvent soutenir les décisions thérapeutiques.

Comment les auteurs ont trouvé leurs preuves

Il s'agit d'une revue narrative, et non d'une revue systématique. Les auteurs ont recherché des articles publiés sur PubMed entre 1990 et avril 2025. Ils ont utilisé les termes de recherche suivants : « adult-onset multiple sclerosis », « chronic active lesions », « confirmed disability accrual », « fluid biomarkers », « grey matter », « glial fibrillary acidic protein », « MRI », « neurofilaments », « paediatric-onset multiple sclerosis », « progression independent of relapse activity », « repair », « smouldering disease », « spinal cord », « thalamus », « treatment » et « white matter ».

Chaque co-auteur a effectué une recherche documentaire ciblée dans son domaine d'expertise. Ils ont sélectionné les études les plus pertinentes, récentes et innovantes pour étayer la discussion scientifique. Des articles ont également été identifiés grâce aux recherches dans les propres fichiers des auteurs. Seuls les articles publiés en anglais ont été examinés.

Étant donné qu'il ne s'agissait pas d'une revue systématique, les auteurs n'ont pas indiqué le nombre de notices récupérées ni un processus de sélection détaillé. La liste finale des références a été générée en fonction de l'originalité et de la pertinence par rapport à la portée large de la revue.

Quelles sont les causes de la maladie frondeuse ?

La pathologie de la SEP frondeuse est considérée comme le résultat de processus inflammatoires et dégénératifs étendus. Ces processus incluent :

• Dégénérescence axonale antérograde et rétrograde (dommages aux fibres nerveuses dans les deux sens)
• Métabolisme neuronal altéré et dysfonction mitochondriale (problèmes de production d'énergie dans les cellules nerveuses)
• Stress oxydant (dommages causés par des molécules nocives appelées radicaux libres)
• Accumulation de fer
• Excitotoxicité au glutamate (surexcitation des cellules nerveuses par le messager chimique glutamate)
• Défaillance des mécanismes réparateurs et compensatoires, tels que la remyélinisation (réparation de la gaine de myéline) et la plasticité neuronale

La plupart de notre compréhension de la pathologie à bas bruit provient d'études chez des adultes atteints de sclérose en plaques. À ce jour, aucune étude pathologique n'a spécifiquement caractérisé les mécanismes de la maladie évoluant à bas bruit dans le POMS. Cependant, ces processus pathologiques sont considérés comme sous-tendant la maladie évoluant à bas bruit à tous les âges. Ils peuvent se traduire au moins partiellement dans le POMS, bien qu'il puisse y avoir des différences dues à la maturation du système nerveux central et aux réponses immunitaires.

Un nombre croissant de preuves suggère que les processus biologiques à l'intérieur du système nerveux central jouent un rôle central même aux stades précoces de la sclérose en plaques. Ces processus sont considérés comme distincts des mécanismes sous-jacents aux poussées de la sclérose en plaques.

Plusieurs processus clés peuvent entraîner la maladie en état de smoldering. Ceux-ci incluent :

• L'activation des microglies autour des lésions chroniques actives (LCA), avec des interactions entre les lymphocytes B et les lymphocytes T. Les microglies sont des cellules immunitaires du cerveau et de la moelle épinière.
• L'activation des lymphocytes B associée à la démyélinisation corticale (atteinte de la myéline dans la couche externe du cerveau).
• Une inflammation chronique pilotée par les astrocytes. Les astrocytes sont des cellules de soutien en forme d'étoile dans le système nerveux.
• Des déficits métaboliques neuronaux intrinsèques (problèmes d'utilisation de l'énergie à l'intérieur des cellules nerveuses).

Un réseau de cellules gliales, immunitaires et neuronales maintient probablement la pathologie de la maladie en état de smoldering. Cela se reflète par la composition cellulaire des LCA derrière une barrière hémato-encéphalique intacte. La barrière hémato-encéphalique est un filtre protecteur qui contrôle ce qui passe du sang vers le cerveau.

Les lésions chroniques actives contiennent des microglies activées, des astrocytes, des oligodendrocytes et des lymphocytes. Les oligodendrocytes sont des cellules qui produisent la myéline. Les lymphocytes sont un type de globule blanc. L'activation diffuse des microglies et les lésions oxydantes dans la substance blanche d'apparence normale sont corrélées aux lésions axonales. La substance blanche est le tissu qui contient les fibres nerveuses reliant différentes régions du cerveau.

Bien que les microglies puissent être homéostatiques (bénéfiques et équilibrantes), elles favorisent principalement des processus nocifs dans la sclérose en plaques. Ces processus nocifs incluent la démyélinisation, l'élagage synaptique aberrant (élimination anormale des connexions entre les cellules nerveuses) et une phagocytose excessive (englobement et destruction des cellules).

Les lymphocytes B et T dans le système nerveux central et l'inflammation chronique léptoméningée sont également des moteurs clés de la maladie en état de smoldering. Les méninges (leptoméninges) sont les fines couches de tissu qui recouvrent le cerveau et la moelle épinière. Dans les méninges, les lymphocytes B peuvent former des structures lymphoïdes tertiaires. Ces structures sont associées à une démyélinisation corticale sous-piale (atteinte de la myéline juste en dessous de la surface externe du cerveau).

Même si les lymphocytes T CD8 sont plus nombreux que les autres lymphocytes T, les cellules Th17 ont été proposées comme un type cellulaire potentiellement important dans la sclérose en plaques en état de smoldering. Cependant, le ciblage des cellules Th17 n'a pas apporté de bénéfices thérapeutiques sur le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées observées par IRM cérébrale dans un essai de phase 2.

Les lésions focales de la matière grise, associées à une inflammation méningée, suivent un gradient décroissant depuis la surface. Cela signifie que les lésions sont plus sévères près de la surface du cerveau et diminuent avec la profondeur. Ce gradient provoque une démyélinisation sévère et une atrophie (rétrécissement).

Les astrocytes activés par les cellules immunitaires et les microglies passent à des états neurotoxiques. Ces astrocytes toxiques aggravent davantage le métabolisme neuronal. La dysfonction mitochondriale est considérée comme un moteur clé de la neurodégénérescence.

Il existe très peu d’échantillons de tissus pathologiques (biopsies) ou de données d’autopsie dans POMS. En raison de cela, il n’est pas possible d’évaluer si l’âge au début de la SEP dans l’enfance entraîne des différences dans les caractéristiques pathologiques de la maladie évoluant à bas bruit.

Caractéristiques cliniques : invalidité et cognition

Les conséquences des POMS sur la fonction neurologique reflètent trois éléments : les lésions tissulaires liées aux poussées, les processus de réparation incluant la remyélinisation, et la perte tissulaire continue induite par les lésions pathobiologiques de la SEP progressive.

Dans une cohorte d'histoire naturelle, les individus atteints de POMS avaient un âge médian au début des symptômes de 14,5 ans. Ils avaient 50 % de chances de développer un score à l'échelle élargie du statut d'invalidité (EDSS) de 6 ou plus, en une durée médiane de 28,9 ans après leur première poussée. L'EDSS est une échelle qui mesure le handicap physique dans la sclérose en plaques, des scores plus élevés indiquant un handicap plus sévère. Ces individus ont également mis une durée médiane de 28 ans pour entrer dans une phase de sclérose en plaques secondairement progressive. Dans cette étude, la plupart des individus atteints de POMS n'étaient pas traités ou étaient traités par des thérapies d'efficacité faible à modérée. Le nombre de poussées au cours des deux premières années était associé à de moins bons résultats moteurs.

Cependant, le risque d'invalidité progressive indépendante des poussées n'est pas facilement discernable à partir de ces données. Ce type de progression est appelé PIRA, qui signifie progression indépendante de l'activité des poussées. Le PIRA est défini comme un cumul confirmé d'invalidité (CCI) survenant plus de 90 jours après une poussée ou plus de 30 jours avant une poussée.

Une étude de cohorte plus récente a évalué la PIRA chez plus de 16 130 individus atteints de SEP. Cette étude a comparé 1 383 individus présentant des POMS (âge médian au début = 15,8 ans) à 14 113 individus présentant des AOMS et 634 individus présentant une SEP à début tardif.

Les personnes atteintes de POMS présentaient une maladie plus active, comme le mesuraient les poussées. Elles semblaient avoir un risque similaire de PIRA par rapport aux AOMS. Plus précisément, 40 % des 558 personnes atteintes de POMS qui avaient un cumul confirmé d'invalidité ont présenté une PIRA. En comparaison, 44 % des 6 258 personnes atteintes d'AOMS qui avaient un cumul confirmé d'invalidité ont présenté une PIRA.

Lorsque la PIRA était considérée en fonction de l'âge biologique au moment de l'évaluation, seulement 1,3 % des personnes ont présenté une PIRA à l'âge de 20 ans. À l'âge de 30 ans, 9 % des personnes ont présenté une PIRA. Le taux de PIRA a presque doublé à chaque décennie suivante. L'exposition aux agents modificateurs de la maladie et une durée de traitement plus longue ont réduit la probabilité de PIRA.

Une extension de ce travail a évalué les trajectoires du handicap chez 268 personnes atteintes de POMS et 3 282 personnes atteintes d'AOMS. Ces individus ont été stratifiés selon la présence de PIRA. Le taux d'augmentation du handicap était plus marqué dans l'AOMS que dans la POMS. Ceux qui présentaient une PIRA ont connu un cumul plus rapide du handicap. L'impact de la PIRA était plus important dans l'AOMS.

Cependant, les scores EDSS absolus pour la POMS dans cette étude étaient inférieurs à 2 tout au long des années d'évaluation. Cela est cohérent avec un faible niveau d'atteinte neurologique. Il est également notable que 97 % des personnes atteintes de POMS dans cette cohorte ont été traitées quelques mois après leur première poussée. La majorité a reçu des traitements d'efficacité modérée, bien que 62 % aient évolué vers un traitement à haute efficacité (HET) au cours de la période d'observation.

Les cohortes actuelles de POMS, en particulier celles rapportées avec moins de 10 ans d'observation, présentent des scores médians EDSS qui restent très faibles. Cela indique un taux très faible de cumul d'atteinte physique, même si les patients répondent aux critères d'un événement de PIRA.

Troubles cognitifs

La PIRA peut survenir à tout âge, mais elle est beaucoup moins fréquente avant 18 ans. Néanmoins, au moment du diagnostic, les enfants et les adolescents ont déjà perdu une certaine quantité de volume cérébral par rapport à leurs pairs non atteints de SEP. Cette constatation est cohérente avec le concept d'une neurodégénérescence continue et d'une inflammation sourde.

Les personnes atteintes de POMS récupèrent neurologiquement des poussées avec moins de déficits neurologiques que les personnes atteintes d'AOMS. Les tests de dépistage cognitif réalisés auprès des participants à la POMS issus de l'ère thérapeutique récente montrent peu de différences par rapport aux individus du même âge sans SEP. Les personnes atteintes de POMS ont également obtenu des résultats scolaires similaires à ceux de leurs pairs non atteints de SEP.

La plus grande préoccupation concernant l'inflammation sourde chez les personnes atteintes de POMS est le devenir à long terme de la fonction cognitive. Parmi les personnes atteintes de POMS qui ont subi des tests cognitifs sériels, un sous-ensemble important a présenté des déclins cognitifs majeurs après 10 ans ou plus. Ces déclins ont eu des conséquences néfastes sur l'insertion professionnelle.

Dans de plus grands échantillons, les performances de vitesse de traitement cognitif au début de la maladie étaient similaires chez les personnes atteintes d'AOMS et de POMS. Cependant, avec le temps, les personnes atteintes de POMS ont montré des altérations plus importantes à mesure que la durée de la maladie augmentait.

Les facteurs environnementaux sont également associés à la réserve cognitive et aux résultats structurels cérébraux dans la POMS. Ces facteurs incluent les conditions sociales et économiques dans lesquelles les individus naissent et grandissent. Parmi 138 personnes atteintes de POMS avec un âge médian d'apparition de 15,5 ans, les indicateurs de difficultés socio-économiques étaient associés à des volumes plus élevés de lésions de la substance blanche hyperintenses en T2 et hypointenses en T1.

Les indicateurs de difficultés socio-économiques comprenaient l'assurance maladie publique par rapport à l'assurance commerciale, le fait d'avoir des parents avec un niveau d'éducation faible, et grandir dans des zones de défavorisation du quartier. Plus précisément, l'indice de vulnérabilité sociale du quartier pendant l'enfance était le prédicteur individuel le plus fort du volume total des lésions de la substance blanche (β = 4,63, p = 0,002) et du volume des lésions hypointenses en T1 (β = 2,91, p = 0,003).

Dans les modèles intégrant toutes les variables des déterminants sociaux de la santé pendant l'enfance, l'assurance maladie publique était le prédicteur le plus fort du volume total des lésions (β = 2,48, p = 0,01) et du volume des lésions hypointenses en T1 (β = 1,50, p = 0,02). L'assurance maladie publique a atténué l'effet de l'indice de vulnérabilité sociale du quartier.

Conformément au rôle critique de la réserve cognitive dans la prédiction des résultats, un quotient intellectuel basal plus faible est lié à une perte plus importante de volume de la substance grise et à un déclin cognitif ultérieur dans la POMS.

Un diagnostic rapide et le début d'un traitement à haute efficacité avant l'accumulation d'atteinte neurologique sont associés à une probabilité diminuée de transition vers un cours progressif à 5 ans. La mise en œuvre de stratégies de rééducation cognitive pour la POMS est également thérapeutiquement importante.

Marqueurs d'imagerie : Voir l'invisible

Lésions de la substance blanche : Lésions à expansion lente et lésions à bordure paramagnétique

Les dommages sourds dans la SEP se manifestent sous plusieurs formes qui peuvent provenir de sources distinctes. Une source est les effets en aval de l'inflammation aiguë. Bien que la plupart des lésions aiguës de la substance blanche évoluent vers des lésions inactives, caractérisées par la résolution de l'inflammation et des processus démyélinisants, d'autres deviennent des lésions chroniquement actives (CALs).

Les lésions chroniquement actives sont marquées par la persistance de l'inflammation sous forme d'une bordure de cellules myéloïdes activées au bord de la lésion, sans rupture majeure de la barrière hémato-encéphalique. Ces lésions sont souvent appelées lésions à expansion lente (SELs). On pense qu'elles s'agrandissent progressivement avec le temps, entraînant une démyélinisation et des dommages axonaux progressifs.

La détection des SELs repose sur l'acquisition d'imagerie sérielle au cours de plusieurs années, car les lésions de la substance blanche s'agrandissent lentement. Les critères d'imagerie définissant les SELs incluent à la fois une expansion graduelle et radiale des lésions en T2 préexistantes. Cela les distingue des « nouvelles ou agrandies » détectables sur l'IRM conventionnelle, qui englobent à la fois une nouvelle activité inflammatoire aiguë près d'une lésion existante et une expansion chronique.

Bien que les lésions à bordure étendue (SEL) soient signalées plus fréquemment lors de la phase progressive de la sclérose en plaques, des études récentes ont identifié des SEL chez des enfants et des adolescents atteints de cette maladie. Une étude portant sur 19 enfants et adolescents atteints de sclérose en plaques (âge médian à l'IRM de 14,3 ans) a identifié des SEL chez 16 participants (84 %). Une autre étude de 40 enfants et adolescents atteints de sclérose en plaques (âge médian à l'IRM de 15,6 ans) a identifié des SEL chez 34 participants (85 %). Ces résultats soutiennent l'idée que la biologie sous-jacente progressive constitue une caractéristique précoce de la pathologie de la sclérose en plaques.

Les lésions actives chroniques peuvent également être détectées par IRM en raison de la présence de microglia et de macrophages activés chargés de fer au bord de la lésion. Celles-ci sont visibles sous forme d'une bordure paramagnétique à l'aide de techniques d'IRM pondérée par la susceptibilité. Ces lésions sont appelées lésions à bordure paramagnétique (PRL).

Les PRL ne chevauchent que partiellement les SEL. Elles pourraient donc être l'expression d'aspects ou de phases distinctes des lésions actives chroniques. Des études pédiatriques récentes, avec des effectifs de cohortes compris entre 10 et 13 participants (âges médians à l'IRM allant de 15,0 à 16,4 ans), ont identifié des PRL dans 71 à 90 % des cas de sclérose en plaques. Les PRL représentaient moins de 5 % de toutes les lésions de la substance blanche.

Ainsi, bien qu'elles soient présentes chez la plupart des individus atteints de sclérose en plaques, les PRL ne constituent qu'une fraction mineure des lésions de la substance blanche détectées à un instant donné. Cette distinction semble encore plus prononcée dans la SEP d'apparition pédiatrique (POMS) par rapport à la SEP d'apparition adulte (AOMS).

Tant les SEL que les PRL présentent une forte spécificité pour la sclérose en plaques et sont associées à un parcours de maladie plus sévère. Elles ont des implications diagnostiques et pronostiques significatives. Il convient de reconnaître que les PRL et les SEL sont difficiles à corréler avec d'autres marqueurs d'invalidité, tels que le score EDSS (échelle élargie du statut d'invalidité) et les volumes cérébraux. Cela est dû à la capacité intrinsèque de réparation et de remyélinisation, qui entraîne une faible invalidité clinique, ainsi qu'aux processus continus de maturation cérébrale se produisant dans la POMS.

Malgré ces limites, par rapport aux SEL, les PRL ont l'avantage d'être détectables à un seul moment. Cela améliore leur applicabilité pratique en tant que biomarqueur pronostique. La détection des PRL sera intégrée dans l'algorithme diagnostique de la révision 2025 des critères diagnostiques de la sclérose en plaques. Leur identification chez les individus atteints de POMS soutient l'applicabilité de ce biomarqueur d'imagerie neurologique sur toute la tranche d'âge.

Substance blanche d'aspect normal

Les anomalies de la substance blanche d'apparence normale (NAWM) peuvent contribuer à l'aggravation clinique indépendamment de nouvelles attaques inflammatoires dans l'AOMS. De même, les changements dans la microstructure de la substance blanche précèdent l'atrophie de la substance grise et le handicap dans les POMS.

Les lésions de la substance blanche d'aspect normal dans la POMS peuvent être mises en évidence à l'aide de techniques telles que l'imagerie par tenseur de diffusion (DTI). La DTI évalue les propriétés de la diffusion de l'eau à travers les tissus. Dans la population pédiatrique, la diffusion devient de plus en plus restreinte au fil du temps. Cela est une conséquence directe du développement attendu des faisceaux de fibres myélinisées.

L'utilisation de mesures de diffusion, y compris la diffusivité moyenne (MD) et l'anisotropie fractionnaire (FA), peut donc démontrer des dommages microstructuraux dans la substance blanche d'aspect normal ou des anomalies du développement sain lié à la myéline. D'autres méthodes de diffusion d'ordre supérieur, telles que l'imagerie par dispersion et densité de l'orientation des neurites (NODDI) et l'analyse basée sur les fixels (FBA), offrent une spécificité concernant l'orientation des neurites et la densité des fibres. Ces méthodes peuvent être plus sensibles pour identifier la perte axonale.

Les travaux transversaux ont systématiquement démontré des anomalies généralisées de la substance blanche d'aspect normal dans la POMS. Plus précisément, des diminutions de FA et des augmentations de la diffusivité moyenne, radiale et axiale ont été démontrées dans des cohortes de 10, 14 et 33 patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques. Les âges médians à l'IRM variaient de 15,1 à 16,6 ans. Ces patients ont été comparés à des enfants en bonne santé. Une étude a noté des associations entre de meilleurs résultats et une durée de maladie plus longue.

Des zones spécifiques de diminution de FA ont été observées dans le splénium du corps calleux, la région temporale droite, les régions pariétales droite et gauche, et la région occipitale. Le corps calleux est le faisceau de fibres nerveuses qui relie les deux hémisphères du cerveau.

En ce qui concerne la densité des fibres, les enfants atteints de sclérose en plaques (n = 18) présentaient une densité de fibres et une section transversale des faisceaux de fibres diminuées dans plusieurs zones par rapport aux enfants en bonne santé (n = 26). Ces zones étaient similaires à celles notées ci-dessus, mais aussi spécifiquement dans les voies corticospinales et le fascicule longitudinal inférieur. Les enfants atteints de maladie associée aux anticorps anti-glycoprotéine oligodendrocytaire (n = 14) ne présentaient pas ces changements. Les voies corticospinales transportent les signaux pour le mouvement, et le fascicule longitudinal inférieur relie les zones visuelles aux centres de la mémoire.

Des résultats similaires ont été rapportés dans une cohorte de sclérose en plaques pédiatrique à début précoce (début avant 12 ans). Chez ces patients, les principaux faisceaux de substance blanche présentaient une susceptibilité différente à la pathologie liée à la sclérose en plaques. Cela reflète potentiellement des différences dépendantes de l'âge dans les caractéristiques de la myéline et des axones des voies de la substance blanche en développement.

En utilisant la NODDI, la densité des neurites a été trouvée faible dans le corps calleux et la radiation thalamique postérieure. Une densité plus élevée de substance blanche d'aspect normal était corrélée au volume des lésions dans le pédoncule cérébelleux et la voie corticospinale. Les changements de la substance blanche d'aspect normal sont progressifs, comme démontré dans une évaluation longitudinale.

Dommages à la substance grise

Les anomalies du volume de la substance grise sont corrélées au volume global des lésions hyperintenses en T2 de la substance blanche. Cela soutient l'hypothèse selon laquelle la sclérose en plaques ne conduit pas seulement à une neurodégénérescence secondaire à la démyélinisation inflammatoire, mais perturbe également le développement cérébral lorsque la maladie survient pendant des périodes critiques du développement cérébral.

Le thalamus semble particulièrement vulnérable aux dommages. Le thalamus est une structure profonde du cerveau qui relaie les signaux sensoriels et moteurs. Il présente des anomalies microstructurales précoces et une perte de volume dans la POMS. Ces dommages sont au moins partiellement dus à la perturbation des connexions thalamiques causée par des lésions focales de la substance blanche. Cela est indiqué par de fortes associations avec le volume des lésions hyperintenses en T2 de la substance blanche.

Des études récentes ont révélé un « gradient surface-intérieur » des anomalies thalamiques. Les dommages les plus sévères se trouvent près de l'interface avec le liquide céphalorachidien (LCR). Cela suggère le rôle des facteurs inflammatoires ou cytotoxiques diffusibles dans le LCR et du plexus choroïde dans le déclenchement et la propagation des dommages. Le plexus choroïde est la structure qui produit le liquide céphalorachidien.

Biomarqueurs liquidiens : analyses sanguines et du liquide céphalo-rachidien

Les biomarqueurs du sérum et du liquide céphalo-rachidien peuvent refléter une neuroinflammation sous-jacente et des lésions axonales. Cela soutient leur rôle dans l'identification d'une maladie en état de smoldering et dans l'orientation des stratégies d'intervention précoce.

Deux biomarqueurs liquidiens clés sont la chaîne légère des neurofilaments et la protéine acide fibrillaire gliale. La chaîne légère des neurofilaments est une protéine libérée lorsque les fibres nerveuses sont endommagées. La protéine acide fibrillaire gliale est une protéine libérée lorsque les astrocytes sont endommagés. Les deux fournissent des mesures non invasives des lésions neuroaxonales et d'une inflammation chronique en cours.

Ces biomarqueurs peuvent être mesurés dans le sang (sérum) et dans le liquide céphalo-rachidien. Ils offrent un moyen de surveiller l'activité de la maladie et la réponse au traitement sans nécessiter d'IRM répétées ou de procédures invasives.

Implications cliniques pour les patients

Cette revue a plusieurs implications importantes pour les patients atteints de SEP secondairement progressive (POMS) et leurs familles.

Premièrement, la maladie en état de smoldering est un processus actif même chez les jeunes patients. Des preuves croissantes suggèrent que la biologie d'une progression sous-clinique est déjà active chez les enfants et les adolescents atteints de sclérose en plaques (SP). Cela signifie que la maladie peut causer des dommages même lorsque les patients se sentent bien et ne présentent pas de poussées.

Deuxièmement, les traitements actuels réduisent efficacement les poussées et les lésions visibles à l'IRM. Cependant, de nombreux patients subissent toujours une progression indépendante de l'activité des poussées. Cela met en évidence le besoin de traitements ciblant les processus en état de smoldering, et non seulement l'inflammation aiguë.

Troisièmement, les techniques d'IRM avancées et les biomarqueurs liquidiens peuvent détecter la maladie en état de smoldering plus tôt que les méthodes conventionnelles. Cela pourrait permettre aux médecins d'identifier les patients ayant besoin d'un traitement plus agressif avant l'accumulation d'un handicap significatif.

Quatrièmement, une intervention précoce peut préserver la fonction. Un diagnostic rapide et le début d'un traitement à haute efficacité avant l'accumulation d'un déficit neurologique sont associés à une probabilité réduite de transition vers un cours progressif à 5 ans.

Cinquièmement, les stratégies de rééducation cognitive sont importantes pour la POMS. Parmi les individus atteints de POMS ayant subi des tests cognitifs sériels, une part substantielle a présenté des déclins cognitifs majeurs après 10 ans ou plus. Ces déclins ont eu des conséquences néfastes sur l'insertion professionnelle.

Sixièmement, les facteurs environnementaux comptent. Les indicateurs de difficultés socioéconomiques étaient associés à des volumes de lésions de la substance blanche plus élevés chez les patients atteints de POMS. Cela suggère que les déterminants sociaux de la santé jouent un rôle dans les issues de la maladie.

Limites de la recherche

Cette revue présente plusieurs limites que les patients et leurs familles devraient comprendre.

Premièrement, il s'agit d'une revue narrative, et non d'une revue systématique. Les auteurs n'ont pas rapporté le nombre de documents récupérés ni un processus de sélection détaillé. Cela signifie que la sélection des études peut refléter les perspectives et l'expertise des auteurs.

Deuxièmement, notre compréhension de la pathologie en état de smoldering provient principalement d'études menées chez des adultes atteints de sclérose en plaques (SP). À ce jour, aucune étude pathologique n'a spécifiquement caractérisé les mécanismes en état de smoldering dans la POMS. Les échantillons de tissus pathologiques ou les données d'autopsie sont très limités chez les patients atteints de POMS. En raison de cela, il n'est pas possible d'évaluer si l'âge d'apparition de la SP dans l'enfance entraîne des différences dans les caractéristiques pathologiques de la maladie en état de smoldering.

Troisièmement, les LPR (lésions persistantes rémanentes) et les SEL (foyers d'extension lente) sont difficiles à corréler avec d'autres marqueurs du handicap, tels que le score de l'échelle élargie du statut d'invalidité (EDSS) et les volumes cérébraux. Cela est dû à la capacité intrinsèque de réparation et de remyélinisation chez les jeunes patients, qui entraîne un faible handicap clinique, ainsi qu'aux processus continus de maturation cérébrale survenant dans la POMS.

Quatrièmement, la détection des SEL repose sur l'acquisition d'imagerie sérielle au cours de plusieurs années. Cela limite leur applicabilité pratique en tant que biomarqueur pronostique dans les contextes cliniques.

Cinquièmement, les cohortes actuelles de patients atteints de POMS, en particulier celles rapportées avec moins de 10 ans d'observation, présentent des scores médians EDSS qui restent très bas. Cela indique un taux très faible d'accumulation d'un déficit physique, même si les patients répondent aux critères d'un événement de progression indépendante de l'activité des poussées (PIRA). Un suivi plus long est nécessaire pour comprendre l'impact complet de la maladie en état de smoldering.

Recommandations pour les patients et leurs familles

Sur la base de cette revue, les patients et leurs familles devraient considérer les recommandations suivantes :

1. Privilégiez un diagnostic et un traitement précoces. Un diagnostic rapide et le démarrage d’un traitement à haute efficacité avant l’accumulation d’un déficit neurologique sont associés à une probabilité réduite de transition vers un cours évolutif à 5 ans.
2. Discutez des techniques d’imagerie avancée avec votre équipe soignante. Les techniques IRM avancées, y compris la détection des lésions chroniques actives, peuvent identifier plus tôt une maladie en bouillonnement que l’imagerie conventionnelle.
3. Renseignez-vous sur les biomarqueurs liquidiens. Les biomarqueurs du sérum et du liquide céphalo-rachidien, tels que la chaîne légère des neurofilaments et la protéine acide fibrillaire gliale, peuvent aider à surveiller l’activité de la maladie et la réponse au traitement.
4. Envisagez la rééducation cognitive. La mise en œuvre de stratégies de rééducation cognitive est thérapeutiquement importante pour la SEP d’apparition pédiatrique (POMS). Parmi les personnes atteintes de POMS ayant subi des tests cognitifs sériels, un sous-ensemble important a présenté des déclins cognitifs majeurs après 10 ans ou plus.
5. Soyez conscient des facteurs environnementaux. Les indicateurs de précarité socioéconomique étaient associés à des volumes de lésions de la substance blanche plus élevés dans la POMS. Discutez de tout défi social ou économique avec votre équipe soignante.
6. Restez informé des avancées thérapeutiques. La détection des lésions à bordure paramagnétique sera intégrée dans l’algorithme diagnostique de la révision 2025 des critères diagnostiques de la sclérose en plaques. Cela soutient l’applicabilité de ce biomarqueur d’imagerie neurologique sur toute la durée de vie.
7. Surveillez les fonctions cognitives au fil du temps. Dans des échantillons plus larges, la vitesse de traitement cognitif était similaire au début de la maladie entre les personnes atteintes de SEP d’apparition à l’âge adulte (AOMS) et celles atteintes de POMS. Cependant, avec le temps, les personnes atteintes de POMS ont présenté des altérations plus importantes à mesure que la durée de la maladie augmentait.

Questions fréquemment posées

Qu’est-ce que la maladie en bouillonnement dans la sclérose en plaques d’apparition pédiatrique ?

La maladie en bouillonnement correspond à des lésions chroniques et étendues du cerveau et de la moelle épinière qui persistent même lorsque l’inflammation aiguë est contrôlée. Elle entraîne une aggravation clinique progressive au fil du temps. Chez les enfants et les adolescents atteints de sclérose en plaques, des preuves croissantes suggèrent que cette biologie de maladie progressive sous-clinique est déjà active, ce qui signifie que des lésions peuvent survenir même lorsque les patients se sentent bien et ne présentent pas de poussées.

Quelle est la prévalence de la progression indépendante de l’activité des poussées (PIRA) chez les enfants atteints de sclérose en plaques ?

Dans une cohorte de plus de 16 130 personnes atteintes de sclérose en plaques, 40 % des 558 personnes atteintes de sclérose en plaques d’apparition pédiatrique ayant un cumul confirmé du handicap ont présenté une PIRA. En comparaison, 44 % des 6 258 personnes atteintes de sclérose en plaques d’apparition à l’âge adulte ayant un cumul confirmé du handicap ont présenté une PIRA. La PIRA est beaucoup moins fréquente avant l’âge de 18 ans.

L’IRM peut-elle détecter la maladie en bouillonnement avant l’apparition des symptômes ?

Les techniques d’IRM avancées peuvent capturer des anomalies du tissu cérébral et médullaire que l’imagerie conventionnelle ne permet pas de voir. Il s’agit notamment des lésions chroniques actives, telles que les lésions à expansion lente (SEL) et les lésions à bordure paramagnétique (PRL). Dans les études pédiatriques, les SEL ont été identifiées chez 84 à 85 % des participants, et les PRL chez 71 à 90 % des cas, bien que les PRL représentent moins de 5 % de toutes les lésions de la substance blanche.

Que sont la chaîne légère des neurofilaments et la protéine acide fibrillaire gliale ?

La chaîne légère des neurofilaments est une protéine libérée lorsque les fibres nerveuses sont endommagées. La protéine acide fibrillaire gliale est libérée lorsque les astrocytes sont endommagés. Les deux peuvent être mesurés dans le sang (sérum) et le liquide céphalo-rachidien, fournissant des mesures non invasives de la neuroaxonalite et de l’inflammation chronique en cours. Ils peuvent aider à surveiller l’activité de la maladie et la réponse au traitement sans nécessiter d’IRM répétées ou de procédures invasives.

Un traitement précoce permet-il de prévenir le handicap à long terme dans la sclérose en plaques d’apparition pédiatrique ?

Un diagnostic rapide et le démarrage d’un traitement à haute efficacité avant l’accumulation d’un déficit neurologique sont associés à une probabilité réduite de transition vers un cours évolutif à 5 ans. Dans une cohorte, 97 % des personnes atteintes de sclérose en plaques d’apparition pédiatrique ont été traitées dans les mois suivant leur première poussée, et les scores médians de l’échelle élargie du statut d’invalidité (EDSS) sont restés très faibles tout au long de la période d’observation.

Quels problèmes cognitifs peuvent survenir dans la sclérose en plaques d’apparition pédiatrique ?

Parmi les personnes atteintes de sclérose en plaques d’apparition pédiatrique ayant subi des tests cognitifs sériels, un sous-ensemble important a présenté des déclins cognitifs majeurs après 10 ans ou plus, avec des conséquences néfastes sur l’insertion professionnelle. Avec le temps, les personnes atteintes de sclérose en plaques d’apparition pédiatrique ont montré des altérations plus importantes à mesure que la durée de la maladie augmentait par rapport à celles atteintes de sclérose en plaques d’apparition à l’âge adulte. Les stratégies de rééducation cognitive sont considérées comme thérapeutiquement importantes.

Les facteurs sociaux ou économiques influent-ils sur l'évolution de la sclérose en plaques chez les enfants ?

Chez 138 personnes atteintes de sclérose en plaques à début pédiatrique, des indicateurs de précarité socioéconomique étaient associés à des volumes plus élevés de lésions blanches hyperintenses en T2 et hypointenses en T1. Ces indicateurs comprenaient une assurance maladie publique plutôt que privée, le fait que les parents aient un niveau d'éducation faible, et le fait d'avoir grandi dans des quartiers défavorisés. L'indice de vulnérabilité sociale du quartier d'enfance était le prédicteur individuel le plus fort du volume total des lésions de la matière blanche.

Mon enfant vient d'être diagnostiqué avec une sclérose en plaques à début pédiatrique — quand devrions-nous demander un deuxième avis médical ?

Un deuxième avis médical peut être précieux au moment du diagnostic, lors de la confirmation du diagnostic et de l'examen des résultats d'IRM, car une maladie « bouillonnante » peut déjà être active chez les enfants et les adolescents, même en l'absence de poussées. Il peut également aider à décider à quel moment débuter un traitement à haute efficacité, car un traitement précoce avant l'accumulation d'atteintes neurologiques est associé à une probabilité réduite de transition vers un cours évolutif progressif à 5 ans. Des marqueurs IRM avancés tels que les lésions à bordure paramagnétique et les lésions à expansion lente, ainsi que des biomarqueurs liquidiens, peuvent éclairer cette décision. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis médicaux indépendants d'experts.

Informations sur la source

Original article title: Smouldering disease in paediatric-onset multiple sclerosis

Authors: Massimo Filippi, Monica Margoni, Brenda Banwell, Tanuja Chitnis, Russell Dale, Giulia Fadda, Yael Hacohen, Lauren B. Krupp, Paolo Preziosa, E. Ann Yeh, Emmanuelle Waubant, and Maria A. Rocca

Publication: eBioMedicine, Volume 120, October 2025, Article 105921. Published online 11 September 2025.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105921

Copyright: © 2025 The Author(s). Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer la consultation avec un professionnel de santé qualifié. Les patients doivent discuter de leurs options de traitement individuelles avec leur équipe de neurologie.