Test HRD dans le cancer de l'ovaire avancé : un guide pour les patients sur la déclaration intergroupe de 2025

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette déclaration est importante
• Comment cette déclaration a été élaborée
• Qu'est-ce que l'HRD ? Comprendre la réparation de l'ADN et le cancer de l'ovaire
• Comment les inhibiteurs de PARP exploitent l'HRD
• Le paysage des tests HRD
• Tests approuvés disponibles en Allemagne
• Tests émergents et concordance de transition
• Valeurs seuil : un enjeu pratique critique
• Les recommandations officielles du groupe intergroupe
• Quand le test HRD est approprié
• Quand le test HRD n'est pas recommandé
• Normes minimales pour les échantillons de tissu tumoral
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites et questions ouvertes
• Conseils pratiques pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Le test de détection du déficit de recombinaison homologue (HRD) permet d'identifier les patients atteints de cancer de l'ovaire avancé susceptibles de bénéficier des inhibiteurs de PARP, mais il ne s'agit pas d'un test unique et uniforme.
• Un résultat positif pour BRCA1/2 germinatif rend tout autre test HRD inutile ; un résultat négatif permet de réaliser le test HRD en deuxième intention.
• Le test HRD est pertinent pour les carcinomes séreux de haut grade, les carcinomes endométrioïdes, les carcinomes à cellules claires et les carcinosarcomes, mais pas pour le cancer épithélial de l'ovaire de bas grade.
• Des résultats fiables nécessitent un échantillon de tissu d'au moins 5 mm de diamètre contenant au moins 30 % de cellules tumorales ; les échantillons ganglionnaires peuvent avoir une teneur tumorale beaucoup plus faible.
• Les résultats proches du seuil de positivité du test sont incertains et doivent être discutés par une équipe pluridisciplinaire avant toute décision thérapeutique finale.

Pourquoi cette déclaration est importante

Le traitement du cancer de l'ovaire a considérablement évolué au cours de la dernière décennie. La raison en est une classe de médicaments appelée inhibiteurs de PARP (PARPi), qui sont les plus efficaces sur les tumeurs présentant une faiblesse spécifique de leur mécanisme de réparation de l'ADN.

Cette faiblesse est appelée déficit de recombinaison homologue, ou HRD. Le test de détection du HRD aide les médecins à décider qui devrait recevoir un traitement d'entretien après le traitement initial. Mais il existe un problème : de nombreux tests HRD différents existent, et ils ne mesurent pas tous la même chose ni n'utilisent les mêmes seuils.

Cette déclaration intergroupe a été rédigée pour apporter de la clarté. Elle est approuvée par quatre organisations : la Commission allemande du cancer de l'ovaire, la Société nord-est allemande d'oncologie gynécologique (NOGGO), AGO Autriche et AGO Suisse. Son objectif est simple : aider les cliniciens à décider quand commander un test HRD, quel test choisir et comment interpréter le résultat.

Pour les patients, la conclusion pratique est la suivante : le test HRD n'est pas un test unique et uniforme. Le lieu et le moment où il est réalisé, ainsi que le laboratoire qui l'effectue, peuvent affecter vos options de traitement.

Comment cette déclaration a été élaborée

Cette déclaration n'est pas un essai clinique. Il s'agit d'un document de consensus, ce qui signifie qu'il reflète l'accord des experts plutôt que de nouvelles données expérimentales.

Les auteurs ont effectué une revue interdisciplinaire de trois sources d'informations : la littérature publiée disponible, les données issues des grands essais cliniques et le consensus d'experts parmi les groupes participants. Les recommandations qui en résultent portent sur trois domaines. Premièrement, le paysage actuel des tests HRD, y compris leurs différentes méthodologies. Deuxièmement, l'applicabilité clinique de ces tests — c'est-à-dire où elles modifient réellement les décisions de traitement. Troisièmement, les considérations pratiques concernant le meilleur moment et les bonnes indications pour le test.

Le document définit également des critères d'exclusion. Il s'agit de situations où le test HRD n'est pas approprié, soit parce que le test n'a pas été suffisamment validé, soit parce que le résultat ne modifierait pas ce que les médecins feraient. Enfin, il établit les exigences pathologiques minimales pour les échantillons de tissu, afin que les résultats soient fiables.

Qu'est-ce que le HRD ? Comprendre la réparation de l'ADN et le cancer de l'ovaire

L'instabilité génomique (GIS) — un état dans lequel le génome accumule des erreurs — est l'une des causes les plus courantes de tumorigenèse (la formation du cancer). Les cellules possèdent plusieurs systèmes de réparation de l'ADN qui maintiennent normalement la stabilité du génome. L'un des plus importants est le système de réparation par recombinaison homologue (HRR).

Lors de la réplication génomique (le processus de copie de l'ADN), deux types dangereux de lésions peuvent se produire : les cassures double-brin et les pontages interbrins (ICL, liaisons chimiques anormales reliant les deux brins d'ADN ensemble). Le système HRR répond à ces problèmes en utilisant ses protéines spécialisées pour réparer les dommages.

Lorsque la voie HRR est défectueuse — en raison de changements génétiques (héréditaires ou acquis) ou épigénétiques — le résultat est le phénotype (caractéristique observable) connu sous le nom de déficit de recombinaison homologue, ou HRD. En termes simples, la cellule perd sa capacité à réparer les cassures double-brin.

Une fois que l'HRD est présente, l'instabilité génomique peut se développer et se propager. L'instabilité génomique (GIS) se manifeste selon trois modèles mesurables utilisés par les tests HRD :

• Perte d'hétérozygotie génomique (gLOH) — la perte de l'une des deux copies d'une région génique dans la tumeur.
• Déséquilibre télomérique (TAI) — un déséquilibre dans la longueur des télomères, les capuchons protecteurs situés aux extrémités des chromosomes, entre les deux allèles d'un gène.
• Transitions à grande échelle (LST) — des modifications structurelles des chromosomes à grande échelle, telles que des réarrangements, des altérations du nombre de copies ou des changements dans l'état des bras chromosomiques.

Dans le cancer ovarien séreux de haut grade (HGSOC) spécifiquement, le système HRR joue un rôle majeur dans le développement du cancer. Les mutations germinales et somatiques des gènes du cancer du sein BRCA1 et BRCA2 sont la cause principale des défauts de la voie HRR.

Les chiffres ont ici leur importance. Environ 13 à 15 % des patients atteints d'HGSOC portent une mutation germinale (héréditaire) de BRCA1 ou BRCA2. Jusqu'à 3 à 7 % présentent des mutations somatiques — des mutations qui surviennent dans la tumeur elle-même et ne sont pas héritées des parents.

Mais BRCA1 et BRCA2 ne sont pas les seuls gènes impliqués. De nombreux autres gènes peuvent entraîner une HRD, notamment BARD1 (BRCA1-associated RING domain 1), BRIP1 (BRCA-interacting protein 1), CHEK1 (checkpoint kinase 1), CHEK2 (checkpoint kinase 2), FAM175A, NBN (nibrin), PALB2 (partner and localizer of BRCA2), RAD51C, RAD51D, "et bien d'autres", comme le notent les auteurs.

Comment les inhibiteurs de PARP exploitent l'HRD

L'importance clinique des défauts HRR est devenue évidente avec l'arrivée des inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi). Ces médicaments bloquent la réparation par excision de bases — une autre voie de réparation de l'ADN qui répare les cassures simple brin.

Lorsque la réparation par excision de bases est bloquée, des cassures simple brin s'accumulent pendant la réplication de l'ADN. Cela entraîne l'effondrement du système de réparation et crée des cassures double brin. Dans les cellules présentant une HRD, ces cassures ne peuvent pas être réparées correctement. Le résultat est un processus appelé létalité synthétique — la cellule cancéreuse meurt car elle a perdu deux mécanismes de réparation simultanément.

Plusieurs essais majeurs ont démontré que les PARPi fonctionnent comme traitement d'entretien (traitement administré après le traitement principal pour empêcher la rechute du cancer) dans l'HGSOC. La déclaration cite :

• SOLO1 — olaparib en monothérapie (administré seul).
• PAOLA1 — la combinaison d'olaparib plus bevacizumab.
• PRIMA — niraparib en monothérapie.

Ces essais ont conduit à l'approbation par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Les mutations germinales de BRCA ont été les premiers marqueurs compris comme prédisant une utilisation efficace des PARPi. Ensuite, l'essai PAOLA1 a montré quelque chose de plus large. Les patients porteurs de mutations pathogènes de BRCA1/2 ont bénéficié d'un traitement d'entretien par olaparib — et les patients dont les tumeurs présentaient une instabilité génomique sur le test Myriad MyChoice en ont également bénéficié, même sans mutation BRCA.

Cette découverte a élevé l'importance d'autres gènes liés à l'HRD. Les auteurs soutiennent que l'inclusion de ces gènes dans les tests de routine pour les patients atteints de cancer de l'ovaire est justifiée, car elle permet aux cliniciens de prendre des décisions bien fondées concernant l'utilisation des PARPi.

Le paysage des tests d'HRD

Différents tests sont disponibles pour déterminer le statut HRD. La déclaration les organise en trois grandes catégories.

1. Tests de séquençage de nouvelle génération (NGS). Ceux-ci analysent l'ADN génomique pour détecter des mutations dans les gènes associés à l'HRD, tels que BRCA1 et BRCA2, ainsi que d'autres gènes liés à l'HRD. Au sein de cette catégorie :

• Tests génétiques : Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont des indicateurs bien établis de l'insuffisance de recombinaison homologue (HRD), en particulier dans les cancers du sein et de l'ovaire. Les tests génétiques peuvent identifier ces mutations, et leur présence suggère une HRD. Les méthodes de test comprennent le séquençage ciblé, l'amplification par sonde dépendante de la ligature multiplexe (MLPA) et le séquençage de nouvelle génération (NGS).
• Score d'insuffisance de recombinaison homologue (HRD Score) : certains tests commerciaux, tels que le test Myriad myChoice® HRD, calculent un score basé sur plusieurs marqueurs génomiques associés à la HRD. Ce score prédit la HRD et guide les décisions thérapeutiques. Il comprend des mesures de l'instabilité génomique telles que la perte d'hétérozygotie (LOH), l'imbalance allélique télomérique (TAI) et les transitions d'état à grande échelle (LST).

2. Tests d'instabilité génomique. Ceux-ci mesurent directement l'instabilité génomique à travers trois caractéristiques :

• Test de perte d'hétérozygotie (LOH) : La LOH est une caractéristique courante de la HRD, marquée par la perte d'une des deux copies d'un gène dans une tumeur. Le test LOH identifie les régions du génome où une copie a été perdue, indiquant une HRD.
• Imbalance allélique télomérique (TAI) : un déséquilibre dans les longueurs des télomères entre les deux allèles d'un gène. La TAI est une forme d'instabilité génomique qui peut indiquer des défauts dans les voies de réparation de l'ADN telles que la recombinaison homologue (HRR), et elle est associée à certains cancers, y compris le cancer de l'ovaire.
• Transitions d'état à grande échelle (LST) : des altérations génomiques structurelles se produisant à grande échelle, impliquant des changements dans la structure ou l'organisation des chromosomes. Celles-ci peuvent inclure des réarrangements chromosomiques, des altérations du nombre de copies ou des changements dans le statut des bras chromosomiques.

3. Tests fonctionnels. Ceux-ci évaluent la manière dont les voies de réparation de la HRD fonctionnent réellement dans les cellules. Ils utilisent généralement des expériences en laboratoire mesurant la capacité des cellules à réparer les dommages à l'ADN — par exemple, le test des foyers RAD51.

Tests approuvés cliniquement disponibles en Allemagne

L'énoncé liste les tests suivants comme étant approuvés cliniquement et couramment accessibles en Allemagne. Ce tableau conserve les détails originaux sur le mécanisme, ce qui compte comme HRD-positive, l'échantillon du patient requis et l'essai dans lequel chaque test a été évalué.

Tests émergents et concordance de pontage

Il existe des tests supplémentaires qui n'ont pas encore été évalués cliniquement pour la survie sans progression (PFS — durée pendant laquelle les patients vivent sans aggravation du cancer) et la survie globale (OS — durée de vie totale des patients). Cependant, ces tests montrent une forte concordance (accord) avec le test Myriad myChoice. Cet accord est appelé "pontage".

Ces tests émergents incluent :

• CytoSNP : une puce à polymorphismes en nucléotides simples (SNP) pour LOH + TAI + LST.
• Affymetrix OncoScan : une puce SNP pour LOH + TAI + LST.
• OncoMine : séquençage du génome entier peu profond (low-WGS) pour un score de LOH.
• AmoyDX : un panel ciblé low-WGS HRD pour détecter les mutations BRCA1/2 et l'instabilité génomique — « et bien d'autres », ajoutent les auteurs.

Les données du monde réel ont montré qu'une perte d'hétérozygotie génomique supérieure à 16 % (gLOH > 16 %) et un score d'instabilité génomique supérieur à 42 (GIS > 42) se chevauchent de manière significative. Cliniquement, ils sont comparables en ce qui concerne le délai avant l'arrêt du traitement (TTD) — c'est-à-dire la durée pendant laquelle un patient reste sous un traitement avant son arrêt.

Les valeurs seuils : une question pratique critique

Concernant les valeurs seuils de chaque test, les auteurs émettent une mise en garde importante. Les intervalles de confiance à 95 % (la plage statistique dans laquelle la valeur vraie est susceptible de se situer) ne sont généralement pas rapportés. Cela signifie que la précision de chaque seuil est incertaine.

En raison de cela, les résultats proches du seuil doivent être discutés dans un cadre interdisciplinaire — entre pathologistes, oncologues gynécologiques et autres spécialistes — en tenant compte de multiples facteurs et du contexte clinique du patient. Un résultat juste au-dessus ou juste en dessous du seuil n'est pas toujours une réponse claire.

Les recommandations officielles de l'Intergroup

La déclaration comprend trois recommandations formelles.

1. Étant donné que les patients sont considérés comme HRD positifs — et donc éligibles à une thérapie d'entretien avec olaparib — soit par une mutation germinale ou somatique BRCA1/2 OU par un score d'instabilité génomique positif, le GIS et le statut BRCA1/2 doivent être évalués conjointement pour aboutir à un résultat concluant.
2. Le GIS étant un marqueur continu auquel un seuil rigide est appliqué, idéalement, tous les tests utilisés pour stratifier les patients en vue des décisions thérapeutiques devraient avoir démontré leur efficacité en fournissant des données de SP clinique et idéalement de SG. Cependant, dans la plupart des contextes, ces données ne sont pas disponibles en raison d'un accès limité aux échantillons des essais cliniques.
3. Un certain nombre d'essais avec leurs seuils spécifiques ont été évalués et validés à l'aide d'échantillons de tissus provenant de l'essai clinique PAOLA-1, mis à disposition par le groupe ENGOT/ARCA GY. Pour certains de ces essais, des données de SP et de SG sont disponibles, et les courbes de survie montrent des résultats hautement comparables avec des rapports de risque comparables (une mesure de la réduction du risque par un traitement). Les auteurs recommandent donc d'utiliser des tests pour lesquels un bénéfice clinique significatif — et des avantages comparables en termes de SP et de SG — a été démontré sur des échantillons de l'essai PAOLA-1 ou d'autres essais cliniques portant sur les résultats dans les populations HRD et HRP (homologous recombination proficient).

Quand le test HRD est approprié

Tous les patients diagnostiqués avec un cancer de l'ovaire devraient bénéficier d'un conseil génétique et d'un test pour BRCA1 et BRCA2 ainsi que pour d'autres gènes liés à BRCA, comme le recommandent les directives. Ce test est généralement inclus dans un panel standardisé large couvrant les mutations les plus courantes associées aux syndromes de cancer héréditaire.

La déclaration établit ensuite les critères qui devraient être pris en compte pour une évaluation HRD supplémentaire :

• Pertinence contextuelle : le test HRD doit s'inscrire dans le contexte clinique global de l'état du patient et de son plan de traitement. La capacité à prendre des médicaments par voie orale est obligatoire, car tous les inhibiteurs de PARP sont pris par voie orale.
• Mutations germinales négatives : si le test germline pour BRCA1/2 seul (réalisé par la génétique humaine) est négatif, l'HRD peut être poursuivie comme un deuxième test dans une procédure en deux étapes. Cela peut être fait immédiatement après un résultat germline négatif. Idéalement, le test HRD devrait être réalisé simultanément avec le test germline.
• Contexte primaire : le test HRD devrait idéalement être réalisé après le diagnostic initial, à l'aide de tissus tumoraux. Si un tissu tumoral ne peut pas être obtenu lors de la chirurgie de cytoréduction (chirurgie visant à retirer autant de tumeur que possible), plusieurs biopsies mini-invasives devraient être réalisées pour recueillir suffisamment de matériel. Le choix des sites de biopsie devrait privilégier l'obtention d'une taille d'échantillon tumoral élevée afin d'optimiser les résultats. Le tissu peut être collecté par laparoscopie (chirurgie par petites incisions) ou par radiologie interventionnelle.
• Sous-types histologiques : le test HRD est particulièrement pertinent pour certains sous-types histologiques — c'est-à-dire les types de cellules dont la tumeur est composée. Il s'agit du carcinome épithélial ovarien séreux de haut grade, endométrioïde et à cellules claires, ainsi que du carcinosarcome ovarien, conformément à la classification OMS de 2014 (p53-muté).

Quand le test HRD n'est pas recommandé

La déclaration définit plusieurs situations où une évaluation HRD supplémentaire n'est pas éligible ou inappropriée.

• Mutation germinale positive pour BRCA : l'utilisation de tests HRD supplémentaires est obsolète (inutile). Le résultat germlinal répond déjà à la question.
• Maladie récurrente ou cancer de l'ovaire précédemment traité : il manque des essais cliniques et précliniques sur ce sujet. Les tests HRD peuvent ne pas être fiables dans le contexte d'une maladie récurrente ou d'un cancer déjà traité, car les altérations des cellules tumorales et du microenvironnement tumoral pourraient affecter la signification des résultats. Les patients ayant déjà reçu une inhibition des PARP ou une autre thérapie immunogénique pendant le traitement du cancer de l'ovaire doivent être exclus des tests en dehors des essais cliniques. Cependant, les traitements pour d'autres sites cancéreux préexistants ne font pas partie de cette exclusion. Si un test HRD a déjà été réalisé dans un contexte de maladie récurrente, il n'est pas nécessaire de réévaluer l'HRD. Si aucun test HRD n'a été effectué auparavant et si le résultat pourrait soutenir la prise de décision thérapeutique, un test peut être envisagé dans une situation de récurrence au cas par cas.
• Tissu tumoral obtenu après chimiothérapie néoadjuvante lors du diagnostic initial : la signification d'un test HRD sur un tissu obtenu après chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie administrée avant la chirurgie) au moment du diagnostic initial reste incertaine. La nécrose tumorale (mort des cellules tumorales) au moment de la chirurgie intermédiaire peut influencer négativement les résultats du test.
• Sous-type histologique : toutes les formes de carcinome épithélial ovarien de bas grade, selon la classification OMS de 2014, ne sont pas éligibles à des tests HRD supplémentaires.

Normes minimales pour les échantillons de tissu tumoral

Des résultats HRD fiables dépendent d'un tissu de bonne qualité. L'énoncé fixe des exigences minimales pour le rapport anatomopathologique moléculaire, qui doit inclure les informations suivantes.

1. Identification du patient et bref contexte clinique :

• La date du diagnostic initial.
• La date à laquelle le test a été réalisé.
• Une déclaration concernant toute administration précédente de traitement systémique.

2. Détails sur l'essai utilisé :

• Le nom de l'essai.
• Les paramètres de performance de l'essai (spécification du mécanisme utilisé dans le test).
• La teneur minimale et maximale en cellules tumorales.
• Une liste de tous les gènes couverts par le test.
• La confirmation de la suffisance de la profondeur de séquençage (dans le cas d'essais NGS).
• Le seuil et le point de coupure pour un résultat de test.
• Une déclaration claire sur l'approbation du test clinique, son éligibilité aux tests HRD et le nom de la référence.

3. Détails de l'échantillon prélevé pour le test :

• Le diagnostic histologique (confirmation que le cancer épithélial de l'ovaire de haut grade est présent).
• Le site anatomique où le spécimen a été prélevé.
• La teneur en cellules tumorales.
• Un avis sur l'adéquation des mesures de l'échantillon : un échantillon adéquat doit avoir au moins 5 mm de diamètre avec au moins 30 % de cellules tumorales. ATTENTION (mise en garde) : dans les métastases ganglionnaires, le nombre de cellules tumorales peut être faible en raison d'une forte proportion de cellules immunitaires compétentes — dans ce cas, il peut rapidement descendre en dessous de 10 %.
• Définition du seuil : si le score HRD se situe à quelques points en dessous de l'autorisation médicale d'un médicament donné, une nouvelle biopsie afin d'obtenir un nombre plus élevé de cellules tumorales peut être envisagée. De plus, une utilisation hors AMM du médicament peut être discutée.

4. Statut BRCA1/2 :

• Statut des mutations somatiques de BRCA1/2, y compris les grandes délétions et les informations sur la perte d'hétérozygotie (LOH) de BRCA1/2.
• Classification de la mutation BRCA selon la recommandation consensuelle du College américain de génétique médicale et génomique (ACMG) et de l'Association pour la pathologie moléculaire (AMP).

5. Score d'instabilité génomique indiqué comme positif ou négatif, selon le seuil ou la valeur limite spécifiques au test.

6. Statut HRD final basé sur le statut de mutation BRCA1/2, le GIS (score d'instabilité génomique) et d'autres gènes pertinents pour la réparation par recombinaison homologue (HRR) testés (HRD positif vs HRD négatif).

7. Si applicable, une recommandation concernant un médicament spécifique et le nom de la référence.

Ce que cela signifie pour les patients

Le message pratique est que le test HRD est un outil précieux pour personnaliser le traitement du cancer de l'ovaire. Il aide à identifier quels patients peuvent bénéficier d'un traitement par inhibiteurs de PARP.

Cependant, il est tout aussi clairement indiqué que le choix de l'essai, le moment opportun et l'interprétation des résultats nécessitent une réflexion attentive. Tous les tests ne sont pas validés de la même manière, et tous les patients ne doivent pas être testés.

Plusieurs points méritent d'être soulignés pour les patients :

• Si votre test BRCA germlinal est positif, vous n'avez pas besoin de tests HRD supplémentaires.
• Si votre test germlinal est négatif, le test HRD peut toujours identifier si votre tumeur présente une signature d'instabilité génomique prédisant un bénéfice des inhibiteurs de PARP (PARPi).
• Le statut BRCA et le score d'instabilité génomique doivent être lus conjointement. L'un seul ne suffit pas pour obtenir un résultat concluant.
• Le type de cancer de l'ovaire est important. Le test HRD est pertinent pour les carcinomes séreux de haut grade, endométrioïdes et à cellules claires, ainsi que pour le carcinosarcome ovarien. Il n'est pas recommandé pour le carcinome épithélial de l'ovaire de bas grade.
• Vous devez pouvoir prendre des médicaments par voie orale, car tous les inhibiteurs de PARP sont administrés par voie buccale.
• La qualité du tissu est importante. Un échantillon d'au moins 5 mm de diamètre avec au moins 30 % de cellules tumorales est nécessaire pour un résultat fiable.

Les auteurs concluent que cette approche structurée vise à optimiser les tests HRD, à améliorer la prise de décision clinique et, in fine, à améliorer les résultats pour les patients.

Limites et questions ouvertes

L'énoncé reconnaît ouvertement plusieurs lacunes dans les connaissances actuelles.

• Intervalles de confiance manquants : les intervalles de confiance à 95 % pour les seuils de test ne sont généralement pas rapportés, ce qui rend la précision autour des seuils incertaine.
• Données limitées sur les résultats cliniques : de nombreux tests ne disposent pas de leurs propres données de SSP et idéalement de SG, car l'accès aux échantillons d'essais cliniques est limité. Certains tests s'appuient sur un « pontage » — accord avec un test déjà validé — plutôt que sur leurs propres données de résultats.
• Valeur incertaine dans le contexte de la maladie récurrente : il manque des essais cliniques et précliniques sur les tests HRD dans le cancer de l'ovaire récurrent ou après traitement préalable. Les altérations des cellules tumorales et du microenvironnement tumoral peuvent affecter la pertinence des résultats.
• Valeur incertaine après chimiothérapie néoadjuvante : la signification des tests HRD sur les tissus obtenus après une chimiothérapie néoadjuvante au moment du diagnostic initial reste incertaine, et la nécrose tumorale lors de la chirurgie d'intervalle peut influencer négativement les résultats.
• Seuils fixes sur un marqueur continu : le GIS est une mesure continue, mais un seuil fixe lui est appliqué. Les valeurs proches du seuil nécessitent une discussion interdisciplinaire.

C'est pourquoi l'énoncé met l'accent sur une revue interdisciplinaire plutôt que sur un nombre automatique unique.

Conseils pratiques pour les patients

1. Demandez un conseil en génétique et un test germline BRCA1/BRCA2 si vous avez reçu un diagnostic de cancer de l'ovaire. Les recommandations le conseillent pour tous les patients.
2. Si votre test germline est négatif, demandez si un test HRD est approprié pour vous. Idéalement, cela devrait être fait en même temps que le test germline.
3. Confirmez que votre type de tumeur est éligible aux tests HRD : séreux de haut grade, endométroïde, à cellules claires ou carcinosarcome. Les tumeurs de bas grade sont exclues.
4. Assurez-vous que votre échantillon de tissu est adéquat : au moins 5 mm de diamètre avec au moins 30 % de cellules tumorales. Si un ganglion lymphatique a été utilisé, la teneur en tumeur peut être beaucoup plus faible (inférieure à 10 %) et le résultat moins fiable.
5. Demandez quel test spécifique est utilisé et s'il a été validé dans un essai clinique tel que PAOLA-1 avec des données de SSP et idéalement de SG.
6. Si votre résultat se situe près du seuil, demandez qu'il soit discuté lors d'une réunion interdisciplinaire (tumor board) avant qu'une décision thérapeutique finale ne soit prise.
7. Si votre maladie a récidivé après un traitement préalable par inhibiteur de PARP ou une thérapie immunogène, discutez avec votre équipe de la pertinence d'un test en dehors d'un essai clinique pour vous.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le test HRD et pourquoi est-il important pour le cancer de l'ovaire ?

Le HRD est un signal biologique mesurable indiquant une faiblesse dans la réparation de l'ADN d'une tumeur. Le dépistage permet aux médecins d'identifier quels patients atteints de cancer de l'ovaire avancé sont susceptibles de bénéficier des inhibiteurs de PARP, une classe de médicaments d'entretien oraux administrés après le traitement initial. Il ne s'agit pas d'un test uniforme, et le laboratoire ainsi que le moment du test peuvent affecter vos options de traitement.

Si mon test germinatif BRCA est positif, dois-je toujours réaliser un test HRD ?

Non. Si vous présentez une mutation germinale positive des gènes BRCA1 ou BRCA2, un test HRD supplémentaire est considéré comme obsolète car le résultat germinatif répond déjà à la question. Un résultat germinatif positif signifie que vous êtes considéré comme HRD positif et éligible à un traitement d'entretien par olaparib ; un test complémentaire ne modifierait pas cette décision.

Mon test germinatif était négatif. Le test HRD peut-il encore m'être utile ?

Oui. Si le test germinal pour BRCA1 et BRCA2 est négatif, un test HRD peut être réalisé en tant que deuxième étape dans une procédure en deux temps, immédiatement après le résultat négatif. Il permet de déterminer si votre tumeur présente une signature d'instabilité génomique prédictive d'un bénéfice des inhibiteurs de PARP. Idéalement, le test HRD devrait être effectué en même temps que le test germinatif.

Quels types de cancer de l'ovaire sont éligibles au test HRD ?

Le test HRD est particulièrement pertinent pour les carcinomes épithéliaux de l'ovaire séreux de haut grade, endométrioïdes et à cellules claires, ainsi que pour les carcinosarcomes de l'ovaire, conformément à la classification OMS de 2014. Toutes les formes de carcinome épithélial de l'ovaire de bas grade ne sont pas éligibles à un test HRD supplémentaire. Votre type tumoral doit être confirmé avant que le test ne soit programmé.

Quel échantillon de tissu est nécessaire pour obtenir un résultat HRD fiable ?

Un échantillon adéquat doit avoir au moins 5 mm de diamètre et contenir au moins 30 % de cellules tumorales. Si une métastase ganglionnaire lymphatique est utilisée, le nombre de cellules tumorales peut être faible en raison de la présence de nombreuses cellules immunitaires et peut descendre en dessous de 10 %, rendant le résultat moins fiable. Si un tissu tumoral ne peut pas être obtenu pendant la chirurgie, des biopsies mini-invasives peuvent être réalisées.

Que signifie si mon résultat HRD est proche du seuil de positivité ?

Les résultats proches du seuil ne donnent pas toujours une réponse claire. Les intervalles de confiance à 95 % pour les seuils de test ne sont généralement pas rapportés, la précision de chaque seuil est donc incertaine. Un résultat juste au-dessus ou juste en dessous du seuil doit être discuté dans un cadre interdisciplinaire impliquant des pathologistes, des oncologues gynécologiques et d'autres spécialistes, en tenant compte de votre contexte clinique.

Puis-je réaliser un test HRD si mon cancer est récidivé ou si j'ai déjà reçu des inhibiteurs de PARP ?

Si votre maladie a récidivé ou a été traitée précédemment, le test HRD peut ne pas être fiable car les modifications des cellules tumorales et du microenvironnement tumoral peuvent affecter la signification des résultats. Les patients ayant déjà reçu une inhibition par PARP ou d'autres thérapies immunogènes pendant le traitement du cancer de l'ovaire doivent être exclus du test en dehors des essais cliniques. Si un test HRD a déjà été réalisé dans un contexte de récidive, aucune réévaluation n'est nécessaire.

Quand un patient atteint d'un cancer de l'ovaire avancé doit-il solliciter un deuxième avis concernant le test HRD et la thérapie d'entretien par inhibiteurs de PARP ?

Un deuxième avis mérite d'être envisagé lorsque le résultat HRD est proche du seuil de test, car les intervalles de confiance à 95 % pour les seuils ne sont généralement pas rapportés et la précision autour du seuil est incertaine. Il est également utile lorsque l'essai utilisé ne dispose pas de ses propres données de survie sans progression et de survie globale, lorsque l'échantillon de tissu fait moins de 5 mm ou contient moins de 30 % de cellules tumorales, ou lorsque le test est proposé pour une maladie récidivante, après une chimiothérapie néoadjuvante, ou pour une tumeur de bas grade, où le test n'est pas recommandé. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Intergroup-statement: statement of the german ovarian cancer commission, the North-Eastern German Society of gynecological Oncology (NOGGO), AGO Austria and AGO Swiss regarding the use of homologous repair deficiency (HRD) assays in advanced ovarian cancer.

Authors: Chinczewski L, Harter P, Heukamp L, Mayr D, Grimm C, Heinzelmann-Schwarz V, Wimberger P, Mahner S, Braicu IE, Schmitt W, Denkert C, Sehouli J.

Publication: Archives of Gynecology and Obstetrics (2025), volume 311, pages 1445–1450. DOI: 10.1007/s00404-025-07991-y. Published online 12 March 2025. Received 30 January 2025; accepted 21 February 2025.

Article type: Position Statement. Open Access under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Lead author affiliation: Department for Gynecology, Campus Virchow-Klinikum, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany. Co-authors are affiliated with institutions in Germany (Essen, Hamburg, Munich, Dresden, Marburg), Austria (Vienna), and Switzerland (Basel).

Conflict of interest disclosure: the statement reports advisory board and honorary relationships with Myriad MyChoice, GSK, ESAI, and NOGGO e.V.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research.