Daratumumab versus surveillance active pour le myélome multiple indolent à haut risque : ce que l'essai AQUILA a révélé

Table des matières

• Points clés
• Qu'est-ce que le myélome multiple indolent ?
• Pourquoi cette étude était nécessaire
• Conception de l'étude
• Qui pouvait participer
• Administration des traitements
• Résultats clés : survie sans progression
• Taux de réponse et délai avant le premier traitement
• Survie globale
• Sécurité et effets secondaires
• Qualité de vie pendant le traitement
• Limites de l'étude
• Ce que cela signifie pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sources

Points clés

• Dans l'essai AQUILA, le daratumumab a réduit de 51 % le risque de progression ou de décès par rapport à la surveillance active dans le myélome multiple indolent à haut risque.
• La survie sans progression à cinq ans était de 63,1 % avec le daratumumab contre 40,8 % avec la surveillance active.
• La survie globale à cinq ans était de 93,0 % avec le daratumumab contre 86,9 % avec la surveillance active.
• Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 16,1 % des patients traités par le daratumumab contre 4,6 % sous surveillance active.
• La qualité de vie a été maintenue dans les deux groupes, sans déclin significatif chez les patients traités par le daratumumab.

Qu'est-ce que le myélome multiple indolent ?

Le myélome multiple indolent (SMM) est une condition précancéreuse qui se situe entre une anomalie totalement bénigne et un cancer actif. Les patients présentent des plasmocytes anormaux dans leur moelle osseuse — les cellules qui produisent normalement les anticorps — et peuvent présenter une protéine anormale dans leur sang. Mais ils ne présentent pas de symptômes. Aucun dommage organique n'est encore survenu.

Les plasmocytes sont un type de globule blanc. Dans le MM asymptptomatique (SMM), ces cellules se multiplient de manière anormale et produisent une protéine anticorps défectueuse appelée protéine M. La maladie est dite « en sommeil » car elle peut rester silencieuse pendant des années. Environ un tiers des patients présentent des facteurs pronostiques défavorables et sont considérés comme ayant une maladie à haut risque, avec un risque de 50 % de progression vers un myélome multiple actif au fil du temps.

Actuellement, aucun traitement n'est approuvé pour le SMM. La prise en charge standard a été la surveillance active — des examens réguliers et des analyses de sang pour surveiller l'évolution. La philosophie a été « l'attente vigilante » car l'on pensait qu'un traitement précoce ne changerait pas l'issue de la maladie.

Pourquoi cette étude était nécessaire

La recherche a montré que les patients présentant un SMM à haut risque évoluent vers un myélome multiple actif plus rapidement que les autres patients. Pourtant, aucune thérapie n'a été approuvée pour intervenir durant cette fenêtre. La question était de savoir si le dépistage plus précoce de la maladie pouvait changer sa trajectoire.

Le daratumumab (Darzalex) est un anticorps monoclonal — une protéine fabriquée en laboratoire qui agit comme un missile guidé. Il cible la protéine CD38, présente en grande quantité à la surface des cellules du myélome. Lorsque le daratumumab se lie à la CD38, il aide le système immunitaire à détruire ces cellules. Le médicament est déjà approuvé pour traiter le myélome multiple actif, en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments.

Une étude de phase 2 appelée CENTAURUS avait déjà montré que le daratumumab était efficace en monothérapie chez les patients présentant un SMM à risque intermédiaire ou à haut risque. Cette étude a soutenu la stratégie de dosage utilisée dans l'essai AQUILA et a confirmé le profil d'effets secondaires du médicament dans cette population de patients.

L'essai AQUILA a été conçu pour répondre à une question simple : le daratumumab administré précocement — avant l'apparition des symptômes — peut-il retarder ou prévenir la progression vers un myélome multiple actif ?

Conception de l'étude

AQUILA était un essai de phase 3, en ouvert, multicentrique et randomisé. Dans les essais de phase 3, un nouveau traitement est comparé à la prise en charge standard actuelle auprès d'un large groupe de patients. « En ouvert » signifie que les patients et les médecins savaient dans quel groupe chaque patient se trouvait — une conception courante dans les essais sur le cancer lorsqu'une injection placebo serait peu pratique.

L'essai a recruté des patients dans 124 sites répartis dans 23 pays. Le recrutement s'est déroulé du 10 décembre 2017 au 27 mai 2019. Un total de 771 patients présentant un SMM à haut risque ont été évalués pour l'éligibilité. Parmi eux, 381 n'étaient pas éligibles. Les 390 patients restants ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio de 1:1 : 194 ont reçu le daratumumab et 196 ont bénéficié d'une surveillance active.

La randomisation a été gérée via un système interactif basé sur le web. Elle était stratifiée — c'est-à-dire équilibrée — selon plusieurs facteurs qui influencent le risque de progression :

• Nombre de facteurs de risque de progression (moins de 3 vs 3 ou plus)
• Si le taux sérique de protéine M était d'au moins 30 g par litre (oui ou non)
• Si le patient présentait un myélome indolent à IgA (oui ou non)
• Degré d'immunoparésie — niveaux réduits de deux immunoglobulines non impliquées vs. moins de deux niveaux réduits
• Si le rapport des chaînes légères libres sériques était d'au moins 8 (oui ou non)
• Pourcentage de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse (plus de 50 % à moins de 60 % vs. 50 % ou moins)

L'objectif principal — le critère d'évaluation majeur que l'essai était conçu pour mesurer — était la survie sans progression (SSP). La SSP mesure le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie vers un myélome multiple actif ou le décès du patient pour quelque cause que ce soit, selon la première éventualité. La progression a été évaluée par un comité d'examen indépendant en utilisant les critères diagnostiques SLiM–CRAB du groupe de travail international sur le myélome (IMWG), qui constituent les critères standard pour diagnostiquer un myélome multiple actif.

Les objectifs secondaires comprenaient la réponse globale (réponse partielle ou meilleure), la réponse complète, le délai avant la progression de la maladie, le délai avant l'initiation d'un traitement de première ligne pour un myélome actif et la survie globale (SG). L'essai était conçu pour détecter une réduction de 37,5 % du risque de progression de la maladie ou de décès, avec une puissance statistique de 85 %. La taille cible de l'échantillon était de 360 patients (180 par groupe) avec 165 événements.

Les 390 patients ont tous été inclus dans l'analyse en intention de traiter — c'est-à-dire que tous ceux qui avaient été randomisés ont été comptabilisés, qu'ils aient ou non terminé leur traitement assigné. Cette approche offre une image réaliste de la façon dont les traitements fonctionnent dans la pratique courante.

Qui pouvait participer

Les patients devaient avoir 18 ans ou plus. Ils devaient présenter un diagnostic confirmé de myélome multiple indolent au cours des cinq années précédentes, selon les critères de l'IMWG. Ils devaient également présenter une maladie mesurable et un score d'état de performance ECOG de 0 ou 1. L'échelle ECOG va de 0 à 5, le 0 signifiant l'absence de symptômes et des scores plus élevés indiquant un handicap croissant. Des scores de 0 ou 1 signifient que le patient est entièrement actif ou seulement légèrement limité dans ses activités physiques.

Le point le plus important était que les patients devaient présenter un risque élevé de progression. Cela signifiait avoir au moins 10 % de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse — les plasmocytes clonaux sont les cellules anormales qui produisent la protéine M — ainsi qu'au moins l'un des facteurs de risque supplémentaires suivants :

• Un taux sérique de protéine M d'au moins 30 g par litre
• Myélome multiple indolent de type IgA (une sous-catégorie présentant un risque de progression plus élevé)
• Immunoparésie avec des niveaux réduits de deux isotypes d'immunoglobulines non impliquées (ce qui signifie que les cellules productrices d'anticorps normales sont supprimées)
• Un rapport de chaînes légères libres sériques compris entre 8 et moins de 100 (les chaînes légères libres sont des fragments de protéines anticorps ; un rapport anormal signale un déséquilibre)
• Plus de 50 % à moins de 60 % de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse

Les patients de cet essai étaient représentatifs des patients atteints de SMM à haut risque, avec un âge médian de 64 ans (plage de 31 à 86 ans). La plupart présentaient un bon état de performance : 85,1 % du groupe daratumumab et 81,6 % du groupe de surveillance active avaient des scores ECOG de 0, ce qui signifie l'absence totale de symptômes. Le délai médian entre le diagnostic du SMM et l'entrée dans l'essai était de 0,72 an (plage de 0 à 5,0 ans).

Le pourcentage médian de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse était de 20 %. Au moins une anomalie cytogénétique à haut risque — telle que del(17p), t(4;14) ou t(14;16), qui sont des modifications chromosomiques spécifiques rendant la maladie plus agressive — était présente chez 15,1 % des patients dans l'ensemble. La majorité des patients (79,5 %) présentaient au moins trois facteurs de risque de progression.

Selon les critères de risque de Mayo 2018, publiés après le début de l'essai et appliqués rétrospectivement, 40,5 % des patients ont été classés comme présentant une maladie à haut risque. Les critères de Mayo 2018 utilisent trois facteurs : un taux sérique de protéine M supérieur à 20 g par litre, un rapport de chaînes légères libres sériques supérieur à 20 et plus de 20 % de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse. L'absence de facteur signifie un risque faible, un facteur signifie un risque intermédiaire, et deux ou trois facteurs signifient un risque élevé.

Les patients noirs étaient sous-représentés dans la population de l'essai, ne représentant que 2,8 % des participants. Les patients asiatiques représentaient 7,9 %. Cela est important car le myélome multiple affecte connu les personnes d'ascendance africaine à des taux plus élevés et à un âge plus jeune.

Comment les traitements ont été administrés

Les patients du groupe daratumumab ont reçu des injections sous-cutanées de daratumumab. Chaque dose était de 1800 mg, coformulée avec de l'hyaluronidase recombinante humaine PH20 à 2000 unités par millilitre. L'hyaluronidase est une enzyme qui aide le médicament à se diffuser sous la peau, permettant ainsi d'administrer le médicament par injection rapide au lieu d'une perfusion intraveineuse prolongée.

Le calendrier de traitement était le suivant :

1. Injections hebdomadaires pendant les cycles 1 et 2
2. Toutes les 2 semaines pendant les cycles 3 à 6
3. Tous les 4 semaines pour les cycles 7 à 39

Chaque cycle durait 28 jours. Le traitement s'est poursuivi pendant 39 cycles, pendant 36 mois, ou jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie — selon la première éventualité. Le nombre médian de cycles de daratumumab effectivement reçus était de 38 (étendue, de 1 à 39). La durée médiane du traitement était de 35,0 mois (étendue, de 0 à 36,1).

Les patients du groupe surveillance active n'ont reçu aucun traitement spécifique à la maladie. Ils ont été suivis par des contrôles réguliers pendant 36 mois ou jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie. La durée médiane de la surveillance active était de 25,9 mois (étendue, de 0,1 à 36,0).

À la date de coupure clinique du 1er mai 2024, 127 patients (65,5 %) du groupe daratumumab avaient terminé les 39 cycles ou les 36 mois complets de traitement. Dans le groupe surveillance active, 80 patients (40,8 %) avaient terminé les 36 mois de surveillance.

La raison la plus fréquente d'arrêt du traitement ou de la surveillance était la progression de la maladie. Cela s'est produit chez 21,8 % des patients du groupe daratumumab et chez 41,8 % des patients du groupe surveillance active. Au total, 30 patients (15,5 %) du groupe daratumumab et 51 patients (26,0 %) du groupe surveillance active ont arrêté l'essai. Les raisons les plus fréquentes d'arrêt de l'essai étaient le décès (7,7 % contre 13,3 % dans les deux groupes) et le retrait du patient (6,2 % contre 11,7 %).

Résultats clés : Survie sans progression

Les résultats étaient frappants. Avec un suivi médian de 65,2 mois (étendue, de 0 à 76,6), la progression vers un myélome multiple actif ou le décès est survenue chez 67 patients (34,5 %, environ 1 sur 3) du groupe daratumumab. Dans le groupe surveillance active, cela s'est produit chez 99 patients (50,5 %, environ 1 sur 2).

Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 51 % avec le daratumumab par rapport à la surveillance active. Le rapport de hazards était de 0,49, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,36 à 0,67 et une valeur de P inférieure à 0,001. Un rapport de hazards inférieur à 1 signifie que le traitement a réduit le risque. Une valeur de P inférieure à 0,001 signifie qu'il y a moins d'une chance sur 1 000 que ce résultat soit dû au hasard — un résultat hautement significatif sur le plan statistique.

En termes de résultats absolus : la survie sans progression à 5 ans était de 63,1 % avec le daratumumab — ce qui signifie qu'environ 63 patients sur 100 n'avaient pas progressé et étaient en vie à 5 ans. Dans le groupe surveillance active, la survie sans progression à 5 ans était de 40,8 % — environ 41 sur 100. Il s'agit d'une différence de plus de 22 points de pourcentage.

Le temps médian jusqu'à la progression de la maladie (selon les critères biochimiques IMWG ou SLiM–CRAB) était de 44,1 mois dans le groupe daratumumab et de 17,8 mois dans le groupe surveillance active. En d'autres termes, la moitié des patients du groupe surveillance active avaient progressé au bout d'environ un an et demi, tandis que la moitié des patients du groupe daratumumab n'avaient pas progressé avant près de 4 ans. Le rapport de hazards pour le temps jusqu'à la progression était de 0,51 (IC à 95 %, de 0,40 à 0,66).

Les résultats se sont confirmés lorsque les chercheurs ont réalisé des analyses de sensibilité. Trois méthodes différentes de détermination de la progression de la maladie — le comité d'examen indépendant, l'investigateur traitant et un algorithme informatique — ont toutes montré une forte concordance. Cela signifie que le résultat était robuste et ne dépendait pas de la manière dont la progression était mesurée.

Dans une analyse prédéfinie des sous-groupes — examinant des groupes de patients divisés par âge, sexe, facteurs de risque et autres caractéristiques — le bénéfice du daratumumab a été constant dans tous les cas.

Taux de réponse et délai avant le premier traitement

L'essai a également mesuré si le daratumumab réduisait effectivement la charge de la maladie. Une réponse complète — c'est-à-dire l'absence de signes détectables de la maladie — a été obtenue chez 17 patients (8,8 %, environ 1 sur 11) du groupe daratumumab. Aucun patient du groupe surveillance active n'a obtenu de réponse complète, ce qui est logique puisqu'ils n'ont reçu aucun traitement.

Une très bonne réponse partielle ou meilleure — c'est-à-dire une réduction quasi totale de la maladie — a été obtenue chez 58 patients (29,9 %, environ 3 sur 10) du groupe daratumumab et chez seulement 2 patients (1,0 %, 1 sur 100) du groupe surveillance active.

La signification clinique du traitement précoce s'est également manifestée par le nombre de patients ayant finalement besoin d'un traitement pour un myélome multiple actif. À la date de coupure clinique, un traitement de première intention pour un myélome actif avait été initié chez 64 patients (33,2 %) du groupe daratumumab, contre 105 patients (53,6 %) du groupe surveillance active. Le rapport de hazards était de 0,46 (IC à 95 %, de 0,33 à 0,62).

L'estimation à 5 ans pour le besoin d'un traitement de première intention était de 29,7 % dans le groupe daratumumab contre 55,9 % dans le groupe surveillance active. En d'autres termes, plus de la moitié des patients surveillés avaient commencé un traitement pour un myélome actif au bout de 5 ans, contre moins d'un tiers des patients traités par le daratumumab.

Survie globale

La mesure la plus importante pour tout traitement contre le cancer est de savoir s'il aide les patients à vivre plus longtemps. Dans cet essai, les données de survie favorisaient fortement le daratumumab.

À la date limite clinique, 41 patients étaient décédés : 15 (7,7 %, soit environ 1 sur 13) dans le groupe daratumumab et 26 (13,3 %, soit environ 1 sur 8) dans le groupe surveillance active. Le rapport de cotes pour le décès était de 0,52 (IC à 95 %, 0,27 à 0,98), soit un risque de décès réduit de 48 %.

La survie globale à cinq ans était de 93,0 % avec le daratumumab — environ 93 patients sur 100 étaient encore en vie à 5 ans. Dans le groupe surveillance active, la survie globale à cinq ans était de 86,9 % — environ 87 sur 100. Il s'agit d'une différence de 6,1 points de pourcentage en faveur du traitement précoce.

Le suivi de l'essai est en cours, et des données de survie à plus long terme devraient être publiées à l'avenir.

Sécurité et effets indésirables

Aucun problème de sécurité inattendu n'a été identifié dans cet essai. Cependant, le profil des effets indésirables est important pour les patients à comprendre lors de l'évaluation des avantages d'un traitement précoce.

Les événements indésirables de grade 3 ou 4 — c'est-à-dire des effets secondaires graves ou mettant la vie en danger — sont survenus chez 40,4 % (environ 2 sur 5) des patients du groupe daratumumab et 30,1 % (environ 3 sur 10) de ceux du groupe surveillance active. L'événement indésirable de grade 3 ou 4 le plus courant dans les deux groupes était l'hypertension artérielle, survenant chez 5,7 % des patients du groupe daratumumab et 4,6 % de ceux du groupe surveillance active.

Les événements indésirables graves — ceux nécessitant une hospitalisation ou présentant un risque médical important — sont survenus chez 29,0 % des patients du groupe daratumumab et 19,4 % de ceux du groupe surveillance active. L'événement indésirable grave le plus courant était la pneumonie, survenant chez 3,6 % des patients du groupe daratumumab contre 0,5 % de ceux du groupe surveillance active.

Onze patients (5,7 %) du groupe daratumumab ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Deux patients (1,0 %) du groupe daratumumab sont décédés à la suite d'événements indésirables — un de COVID-19 et un d'une pneumonie liée au COVID-19. Dans le groupe surveillance active, quatre patients (2,0 %) sont décédés à la suite d'événements indésirables (œdème pulmonaire, arrêt cardiaque, embolie pulmonaire et insuffisance cardiaque).

Les infections étaient plus fréquentes avec le daratumumab. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 16,1 % (environ 1 sur 6) des patients du groupe daratumumab contre 4,6 % (environ 1 sur 22) de ceux du groupe surveillance active. Les événements indésirables liés au COVID-19 pendant la période de déclaration sont survenus chez 8,8 % contre 5,1 %.

Des réactions liées à l'injection ont été signalées dans le groupe daratumumab :

• Réactions systémiques (affectant tout le corps) liées à l'administration du traitement sont survenues chez 32 patients (16,6 %), dont 2 patients (1,0 %) ont présenté des réactions de grade 3 ou 4
• Réactions locales au site d'injection sont survenues chez 53 patients (27,5 %), sans qu'aucune ne soit de grade 3 ou 4

Les cancers secondaires primitifs — de nouveaux cancers différents apparus pendant l'essai — sont survenus chez 18 patients (9,3 %) du groupe daratumumab et 20 patients (10,2 %) du groupe surveillance active. Il ne s'agit pas d'une différence significative.

Les données sur les événements indésirables doivent être considérées dans leur contexte. Le groupe daratumumab a passé environ deux fois plus de temps sous traitement que le groupe surveillance active (médiane de 35,0 mois contre 25,9 mois), et les patients du groupe daratumumab vivaient également plus longtemps, ayant donc plus de temps à risque d'événements.

Qualité de vie pendant le traitement

Une question cruciale pour tout traitement précoce est de savoir si la thérapie aggrave le ressenti des patients. L'essai a évalué les résultats rapportés par les patients à l'aide de trois questionnaires validés : le Questionnaire sur la qualité de vie EORTC–Core 30 (QLQ-C30), le Module Myélome Multiple du Questionnaire sur la qualité de vie EORTC (QLQ-MY20) et le questionnaire EuroQol à 5 dimensions et 5 niveaux (EQ-5D-5L).

Les résultats étaient rassurants. Les scores initiaux des trois questionnaires ont été maintenus tout au long de la durée de l'essai dans les deux groupes, et les scores ne différaient pas de manière substantielle entre le groupe daratumumab et le groupe surveillance active. En termes simples : les patients recevant du daratumumab n'ont signalé aucune diminution significative de leur qualité de vie par rapport aux patients qui étaient simplement surveillés. L'avantage de la prévention de la progression de la maladie ne s'est pas fait au prix d'un sentiment de mal-être quotidien.

Limites de l'étude

Chaque essai clinique comporte des limites, et les comprendre permet aux patients d’interpréter correctement les résultats.

Premièrement, l’essai était ouvert. Les patients et les médecins savaient quel traitement était administré. Cette conception peut introduire un biais, bien que l’utilisation d’un comité d’évaluation indépendant pour confirmer la progression de la maladie aide à réduire ce risque.

Deuxièmement, les patients noirs étaient sous-représentés, ne représentant que 2,8 % de la population de l’essai. Cela est important car le myélome multiple présente une incidence plus élevée et un début plus précoce chez les personnes d’ascendance africaine, et les effets des traitements peuvent parfois différer selon les groupes raciaux et ethniques.

Troisièmement, le traitement était limité dans le temps : daratumumab a été administré pendant jusqu’à 39 cycles ou 36 mois, puis arrêté. L’étude ne permet pas de savoir si un traitement plus long offrirait un bénéfice encore plus grand, ou si une nouvelle administration serait nécessaire en cas de progression.

Quatrièmement, les critères de risque Mayo 2018 ont été publiés après le début de l’essai. La classification à haut risque basée sur ces critères a donc été appliquée rétrospectivement, ce qui pourrait affecter la généralisation des résultats aux patients classés à haut risque selon les normes actuelles.

Cinquièmement, pour les critères d’évaluation secondaires, les intervalles de confiance n’ont pas été ajustés pour les comparaisons multiples. Cela signifie que les résultats concernant les critères d’évaluation autres que le critère principal — bien que fortement suggestifs — ne peuvent pas être utilisés pour inférer des effets thérapeutiques définitifs dans le sens strictement statistique.

Enfin, bien que la survie globale ait été significativement plus longue avec daratumumab, le nombre de décès enregistrés reste relativement faible (41 au total), et le suivi pour la survie est en cours. La durabilité à long terme du bénéfice sur la survie reste à confirmer.

Ce que cela signifie pour les patients

Pour les patients atteints de myélome multiple indolent à haut risque, ces résultats changent la pratique. Pendant des décennies, la réponse standard était « surveiller et attendre ». Cette étude offre une alternative crédible : traiter précocement et potentiellement modifier l’évolution de la maladie.

L’ampleur du bénéfice est substantielle. Environ 63 patients sur 100 traités étaient en vie sans progression à 5 ans, contre environ 41 sur 100 patients surveillés. Environ 93 patients sur 100 traités étaient en vie à 5 ans, contre environ 87 sur 100 patients surveillés. Et moins d’un tiers des patients traités ont eu besoin d’une thérapie de première intention pour un myélome actif dans les 5 ans, contre plus de la moitié des patients surveillés.

Le traitement n’est pas exempt d’effets secondaires. Les infections de grade 3 ou 4 étaient plus fréquentes avec daratumumab (16,1 % vs 4,6 %), et des réactions systémiques ou locales liées à l’injection sont survenues chez 16,6 % et 27,5 % des patients traités, respectivement. Cependant, le fait que les scores de qualité de vie aient été maintenus dans les deux groupes est une rassurance importante indiquant que la charge du traitement est gérable.

Les patients présentant un SMM à haut risque devraient discuter de ces résultats avec leur hématologue ou leur oncologue.

• Demandez si vous remplissez les critères de haut risque utilisés dans cet essai (au moins 10 % de plasmocytes clonaux plus un facteur de risque supplémentaire)
• Discutez de votre risque personnel de progression, y compris votre profil cytogénétique et le niveau de protéine M
• Examinez les bénéfices potentiels — un risque de progression ou de décès réduit de 51 % — par rapport au profil d’effets secondaires
• Considérez si daratumumab sous-cutané est disponible et pris en charge par votre assurance

Les résultats de l’étude AQUILA suggèrent que la fenêtre de la maladie indolente n’est pas seulement une période d’attente. Elle pourrait être la meilleure opportunité d’intervenir. Comme le notent les auteurs de l’étude, daratumumab peut retarder ou même prévenir les atteintes des organes cibles et la progression vers un myélome multiple actif, apportant un bénéfice clinique indépendamment du fait d’obtenir une réponse profonde. La mise à jour NEJM 2025 confirme que ces résultats se maintiennent avec un suivi plus long.

Cette recherche pourrait ouvrir la voie à l’approbation de daratumumab comme premier traitement approuvé pour le myélome multiple indolent à haut risque — une condition pour laquelle aucun traitement n’avait précédemment été approuvé.

Questions fréquemment posées

Qu’est-ce que le myélome multiple indolent et pourquoi est-il appelé « indolent » ?

Le myélome multiple indolent (SMM) est une condition précancéreuse caractérisée par la présence de plasmocytes anormaux dans la moelle osseuse et de protéines anormales dans le sang, mais sans symptômes ni dommages organiques. On l'appelle « indolent » car il peut rester silencieux pendant des années. Environ un tiers des patients présentent une maladie à haut risque avec un risque de 50 % d'évoluer vers un myélome multiple actif.

Qui était éligible pour participer à l'essai AQUILA ?

Les patients devaient avoir 18 ans ou plus, être diagnostiqués avec un myélome multiple indolent au cours des cinq dernières années et présenter une maladie mesurable. Ils devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Plus important encore, ils devaient être à haut risque de progression, c'est-à-dire présenter au moins 10 % de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse et au moins un facteur de risque supplémentaire, tel qu'un taux élevé de protéine M ou le sous-type IgA.

Quels traitements ont été comparés dans l'essai AQUILA ?

L'essai a comparé le daratumumab (Darzalex) administré par injection sous-cutanée à une surveillance active (surveillance et attente). Le daratumumab a été administré chaque semaine pendant les deux premiers cycles, puis toutes les deux semaines pour les cycles 3 à 6, puis toutes les quatre semaines pour les cycles 7 à 39. Chaque cycle durait 28 jours. Le traitement se poursuivait jusqu'à 39 cycles ou 36 mois, selon la première échéance.

Quels étaient les principaux résultats de l'essai AQUILA concernant la survie sans progression ?

Après un suivi médian d'environ 65 mois, le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 51 % avec le daratumumab par rapport à la surveillance active. La survie sans progression à cinq ans était de 63,1 % avec le daratumumab contre 40,8 % avec la surveillance active. Le temps médian avant la progression était de 44,1 mois avec le daratumumab contre 17,8 mois avec la surveillance active.

Le daratumumab a-t-il amélioré la survie globale dans l'essai AQUILA ?

Oui, la survie globale était significativement plus longue avec le daratumumab. À cinq ans, 93,0 % des patients du groupe daratumumab étaient en vie contre 86,9 % dans le groupe de surveillance active. Le rapport de hazard pour le décès était de 0,52, indiquant un risque de décès réduit de 48 %. Cependant, le nombre de décès était faible (41 au total) et un suivi plus long est en cours.

Quels effets secondaires les patients ont-ils présentés avec le daratumumab ?

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 40,4 % des patients sous daratumumab contre 30,1 % dans le groupe de surveillance active. Les infections étaient plus fréquentes avec le daratumumab (16,1 % de grade 3 ou 4 contre 4,6 %). Des réactions liées à l'injection sont survenues chez 16,6 % des patients (systémiques) et 27,5 % (locales). L'événement indésirable grave le plus courant était la pneumonie. La qualité de vie a été maintenue dans les deux groupes.

Que signifient ces résultats pour les patients atteints de myélome multiple indolent à haut risque ?

Ces résultats sont transformateurs pour la pratique clinique. Pendant des décennies, la norme était la « surveillance et l'attente ». Désormais, un traitement précoce par daratumumab pourrait retarder ou empêcher la progression vers un myélome multiple actif. Les patients devraient discuter avec leur hématologue s'ils répondent aux critères de haut risque utilisés dans l'essai, examiner les avantages potentiels et les effets secondaires, et envisager si le daratumumab est disponible et pris en charge par leur assurance.

Devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer le daratumumab pour un myélome multiple indolent à haut risque ?

Un deuxième avis peut vous aider à confirmer que votre myélome indolent répond véritablement aux critères de haut risque utilisés dans l'essai AQUILA, tels qu'au moins 10 % de plasmocytes clonaux plus un facteur de risque supplémentaire. Il peut également clarifier si un traitement précoce par daratumumab est approprié pour votre situation spécifique, compte tenu du compromis entre un risque de progression ou de décès réduit de 51 % et une augmentation des infections et des réactions liées à l'injection. Un examen indépendant par un expert de votre diagnostic et de votre plan de traitement peut vous apporter une tranquillité d'esprit et vous aider à prendre une décision plus éclairée. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis indépendants d'experts.

Informations sur la source

Original article title: Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma

Authors: M.A. Dimopoulos, P.M. Voorhees, F. Schjesvold, Y.C. Cohen, V. Hungria, I. Sandhu, J. Lindsay, R.I. Baker, K. Suzuki, H. Kosugi, M.-D. Levin, M. Beksac, K. Stockerl-Goldstein, A. Oriol, G. Mikala, G. Garate, K. Theunissen, I. Spicka, A.K. Mylin, S. Bringhen, K. Uttervall, B. Pula, E. Medvedova, A.J. Cowan, P. Moreau, M.-V. Mateos, H. Goldschmidt, T. Ahmadi, L. Sha, A. Cortoos, E.G. Katz, E. Rousseau, L. Li, R.M. Dennis, R. Carson, and S.V. Rajkumar, for the AQUILA Investigators

Publication: The New England Journal of Medicine, May 8, 2025, Vol. 392, No. 18, pages 1777–1788. Originally published December 9, 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2409029

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT03301220. Funded by Janssen Research and Development.

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches publiées dans The New England Journal of Medicine. Il est destiné à des fins éducatives et ne remplace pas les conseils médicaux professionnels. Les patients devraient discuter de leurs options de traitement individuelles avec leurs fournisseurs de soins de santé.