Table des matières
- Points clés
- Introduction : Le paysage du cancer du sein
- Comment les statines pourraient agir contre le cancer
- Statines et prévention du cancer du sein
- Statines et risque de récurrence du cancer du sein
- Interactions entre les statines et l'hormonothérapie
- Identifier les patients qui pourraient en bénéficier le plus
- Recherche clinique actuelle et future
- Principales conclusions et orientations futures
- Questions fréquemment posées
- Informations sur la source
Points clés
- Selon les études observationnelles, les statines pourraient réduire le risque de récurrence du cancer du sein d'environ 36 %.
- Les statines agissent en inhibant la HMG-CoA réductase, perturbant ainsi le métabolisme et la croissance des cellules cancéreuses.
- La gestion du cholestérol pendant l'hormonothérapie améliore la survie sans maladie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.
- L'expression de HMGCR pourrait aider à identifier les patients susceptibles de bénéficier le plus de la thérapie par statines.
- 30 essais cliniques explorent actuellement les statines spécifiquement pour le traitement du cancer du sein.
Introduction : Le paysage du cancer du sein
Le cancer du sein reste le cancer le plus fréquent touchant les femmes dans le monde, représentant plus de 25 % de tous les nouveaux cas de cancer diagnostiqués chez les femmes. La charge mondiale est importante, avec des taux d'incidence variant considérablement de 19,3 cas pour 100 000 femmes en Afrique de l'Est à 89,7 cas pour 100 000 femmes en Europe de l'Ouest. Malheureusement, le cancer du sein se classe comme la cinquième cause principale de décès par cancer dans l'ensemble et la deuxième cause principale de décès par cancer spécifiquement chez les femmes.
Parallèlement à la hausse des taux de cancer du sein, la prévalence du surpoids et de l'obésité a augmenté rapidement dans le monde entier. Ce lien est important car l'excès de poids est associé au syndrome métabolique et augmente le risque de nombreuses maladies, y compris le cancer du sein. Être en surpoids ou obèse influence non seulement l'incidence du cancer du sein, mais aggrave également le pronostic après le diagnostic. Un compagnon fréquent du surpoids/de l'obésité est l'hypercholestérolémie (cholestérol élevé), créant un lien important entre le métabolisme du cholestérol et la progression du cancer du sein que les chercheurs explorent activement.
Comment les statines pourraient agir contre le cancer
Les statines agissent en inhibant une enzyme critique appelée HMG-CoA réductase (HMGCR), qui constitue l'étape limitante de la vitesse dans la voie du mévalonate. Cette voie biochimique ne produit pas seulement du cholestérol ; elle crée également des hormones stéroïdiennes et des isoprénoïdes non stéroïdiens essentiels au fonctionnement cellulaire. Lorsque les statines bloquent cette voie, elles créent une cascade d'effets qui peuvent expliquer leurs propriétés anticancéreuses potentielles.
Les cellules cancéreuses ont des besoins particulièrement élevés en cholestérol car elles doivent produire rapidement des membranes pour les nouvelles cellules. Alors que les cellules normales régulent étroitement leur production de cholestérol, les cellules cancéreuses perdent souvent cette régulation. Des recherches ont montré que la HMGCR agit quelque peu comme un « oncogène métabolique », ce qui signifie que sa dysrégulation peut favoriser la transformation cancéreuse. Les tumeurs présentent fréquemment une activité HMGCR plus élevée par rapport aux tissus normaux et deviennent résistantes aux mécanismes de rétrocontrôle habituels qui contrôlent la production de cholestérol.
La voie du mévalonate semble particulièrement importante dans les tumeurs présentant des mutations du gène p53, souvent appelé « le gardien du génome » pour ses activités de suppression tumorale. Dans des modèles expérimentaux, les cellules de cancer du sein avec des mutations p53 ont montré des schémas de croissance désordonnés et invasifs qui ont pu être inversés par l'ajout de simvastatine (un type de statine). Le traitement par statine a réduit la croissance tumorale, induit l'apoptose (mort cellulaire programmée) et restauré une architecture cellulaire plus normale — des effets qui ont été annulés lorsque les chercheurs ont ajouté à nouveau les produits de la voie du mévalonate.
Au-delà de la production de cholestérol, les statines interrompent la création de deux isoprénoïdes critiques : le pyrophosphate de géranylgéranyle (GGPP) et le farnésyl pyrophosphate (FPP). Ces composés sont essentiels au bon fonctionnement de nombreuses protéines, y compris des protéines favorisant le cancer comme Ras, Rac et Rho. En perturbant ces voies, les statines peuvent altérer la prolifération cancéreuse, la migration et l'angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs).
Statines et prévention du cancer du sein
Les chercheurs ont largement étudié si les statines pourraient réduire le risque de cancer du sein. Le lien biologique semble plausible étant donné la relation établie entre l'obésité (souvent accompagnée d'un cholestérol élevé) et l'augmentation du risque de cancer du sein. Cependant, les preuves épidémiologiques ont produit des résultats mitigés.
La grande étude prospective Nurse's Health Study n'a trouvé aucune association entre l'utilisation de statines et le risque de cancer du sein invasif, quel que soit le type de statine spécifique ou le sous-type histologique du cancer. Une méta-analyse importante a également trouvé aucun effet protecteur. Cela ne signifie pas nécessairement que les statines n'ont aucun potentiel préventif ; il est possible qu'elles puissent prévenir des sous-types spécifiques de cancer du sein qui dépendent particulièrement du métabolisme du cholestérol, mais les études actuelles n'ont pas été conçues pour détecter de tels effets spécifiques au sous-type.
Les recherches futures devraient explorer les effets des statines dans des essais de prévention primaire chez les femmes à haut risque et examiner comment les statines pourraient affecter les cellules épithéliales mammaires normales et les cellules stromales, ce qui serait essentiel pour comprendre tout rôle potentiel dans la prévention du cancer du sein.
Statines et risque de récidive du cancer du sein
Les preuves les plus convaincantes en faveur des statines dans le cancer du sein proviennent d'études sur le risque de récidive parmi les survivants. Avec plus de 2,7 millions de survivantes du cancer du sein aux États-Unis uniquement, trouver des traitements préventifs bien tolérés et peu coûteux est une priorité importante de santé publique.
Plusieurs études observationnelles ont suggéré que l'utilisation de statines après le diagnostic est associée à une réduction du risque de récidive :
- Kwan et al. (2008) : réduction de 33 % de la récidive (HR = 0,67, IC 95 % : 0,39-1,13)
- Ahern et al. (2011) : réduction de 27 % de la récidive parmi 18 769 survivantes danoises (HR = 0,73, IC 95 % : 0,60-0,89)
- Chae et al. (2011) : réduction de 60 % de la récidive (HR = 0,40, IC 95 % : 0,24-0,67)
- Murtola et al. (2014) : réduction de 46 % de la récidive (HR = 0,54, IC 95 % : 0,44-0,67)
- Smith et al. (2017) : réduction de 19 % de la récidive (HR = 0,81, IC 95 % : 0,68-0,96)
Lorsqu'elles sont combinées par méta-analyse, ces études montrent que la prise de statines est associée à une réduction d'environ 36 % du risque de récidive du cancer du sein (risque relatif résumé : 0,64 ; IC à 95 % : 0,53-0,79). D'autres méta-analyses ont montré que la prise de statines est associée à une mortalité spécifique au cancer du sein plus faible (particulièrement avec les statines lipophiles) et à une réduction de la mortalité toutes causes confondues (avec les statines lipophiles et hydrophiles).
Interactions entre les statines et l'hormonothérapie
Cette interaction est particulièrement importante pour le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs, qui représente la majorité des cas. Les inhibiteurs de l'aromatase (IA), un traitement courant chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein sensible aux hormones, provoquent fréquemment une hypercholestérolémie comme effet secondaire. Cela pose problème car le cholestérol peut être converti en 27-hydroxycholestérol (27HC), qui agit comme l'œstrogène et pourrait contrecarrer les effets souhaités des IA.
Des recherches ont démontré que le traitement par statines réduit à la fois les taux de cholestérol LDL et de 27HC. Dans la grande étude Breast International Group (BIG) 1-98, les chercheurs ont constaté que l'initiation d'un médicament hypolipémiant pendant une thérapie endocrine adjuvant améliorait plusieurs résultats importants :
- amélioration de 19 % de la survie sans maladie (HR = 0,79 ; IC à 95 % : 0,66-0,95)
- amélioration de 24 % de l'intervalle libre de cancer du sein (HR = 0,76 ; IC à 95 % : 0,60-0,97)
- amélioration de 26 % de l'intervalle sans récidue à distance (HR = 0,74 ; IC à 95 % : 0,56-0,97)
Ces effets bénéfiques étaient observés pour les deux classes d'inhibiteurs de l'aromatase et le tamoxifène, ce qui suggère que la gestion du cholestérol pendant la thérapie endocrine apporte des avantages cliniques importants, indépendamment de l'approche hormonale spécifique utilisée.
Identifier les patients susceptibles de bénéficier le plus
Tous les patients atteints d'un cancer du sein ne bénéficient pas également de la thérapie par statines. Les chercheurs travaillent activement à l'identification de biomarqueurs capables de prédire quelles tumeurs répondront le mieux au traitement par statines. Le biomarqueur le plus prometteur semble être HMGCR, la cible directe des statines.
Dans un essai clinique de phase II, un traitement préopératoire à haute dose d'atorvastatine (80 mg par jour) pendant deux semaines a montré une activité biologique mesurable en réduisant la prolifération tumorale spécifiquement dans les tumeurs primaires exprimant HMGCR. Cela suggère que la mesure des niveaux de HMGCR pourrait aider à identifier les patients susceptibles de bénéficier le plus de la thérapie par statines.
D'autres biomarqueurs prédictifs potentiels incluent :
- le statut de mutation de p53
- l'expression des gènes de la voie du mévalonate
- les régulateurs transcriptionnels YAP/TAZ
- l'expression de CYP27A1 (l'enzyme qui produit le 27HC)
Des recherches ont montré que les femmes âgées présentant une forte expression tumorale de CYP27A1 (et par conséquent des niveaux élevés de 27HC) ont un pronostic plus défavorable, ce qui suggère qu'il pourrait s'agir d'un autre marqueur important pour identifier les patients susceptibles de bénéficier de stratégies hypolipémiante.
Recherche clinique actuelle et future
Les preuves soutenant l'utilisation des statines dans le traitement du cancer du sein sont devenues suffisamment convaincantes pour que de nombreux essais cliniques soient désormais en cours. À la date de publication de cet article, 30 essais sur le cancer du sein/les statines étaient répertoriés sur clinicaltrials.gov, le registre mondial des essais cliniques.
En octobre 2016, le premier essai examinant spécifiquement les statines dans le cancer du sein métastatique a été lancé (Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT02958852). Cet essai est particulièrement important car il est conçu pour tester si l'expression de HMGCR peut identifier les tumeurs qui répondront au traitement par statines, une étape cruciale vers des approches de médecine personnalisée.
Des recherches supplémentaires explorent les profils de transcription associés à la sensibilité du cancer du sein au traitement par statines, ce qui pourrait aider à découvrir des signatures génétiques prédictives de la réponse au traitement. L'objectif ultime est de développer des panels de biomarqueurs complets pouvant guider les décisions thérapeutiques et garantir que la thérapie par statines soit dirigée vers les patients susceptibles d'en bénéficier le plus.
Points clés et orientations futures
Les preuves accumulées provenant d'études en laboratoire, de recherches épidémiologiques et d'essais cliniques suggèrent que les statines pourraient jouer un rôle important dans le traitement du cancer du sein au-delà de leurs effets traditionnels de baisse du cholestérol. Les mécanismes sont multifacettes, impliquant la perturbation du métabolisme du cholestérol, l'interférence avec la prénylation des protéines, la réduction des métabolites du cholestérol de type œstrogène et le potentiel renversement de la résistance à la thérapie endocrine.
Les preuves les plus cohérentes soutiennent le potentiel des statines à réduire le risque de rechute dans le cancer du sein à un stade précoce, les études observationnelles montrant une réduction d'environ 36 % du risque de rechute chez les utilisateurs de statines. L'interaction avec la thérapie endocrine semble particulièrement prometteuse, car la gestion du cholestérol pendant le traitement hormonal améliore significativement les résultats cliniques.
Les étapes critiques suivantes comprennent la réalisation d'essais contrôlés randomisés spécifiquement conçus pour tester les statines dans le contexte adjuvant du cancer du sein, en accordant une attention particulière à l'intégration de biomarqueurs prédictifs dans la conception de l'essai. La recherche translationnelle en cours visant à découvrir des biomarqueurs aidera à identifier quels patients atteints d'un cancer du sein sont les plus susceptibles de bénéficier de la thérapie par statines, nous rapprochant ainsi d'approches thérapeutiques plus personnalisées.
Pour les patientes, cette recherche souligne l'importance de discuter de la gestion du cholestérol avec leur équipe oncologique, en particulier si elles suivent une thérapie endocrine. Bien que les statines ne soient pas encore un traitement adjuvant standard pour le cancer du sein, les preuves croissantes suggèrent qu'elles pourraient devenir une partie importante des soins complets contre le cancer du sein à l'avenir.
Questions fréquemment posées
Comment les statines agissent-elles contre le cancer du sein ?
Les statines inhibent l'enzyme HMG-CoA réductase, qui est cruciale dans la voie du mévalonate. Cette voie produit du cholestérol et d'autres composés nécessaires à la croissance des cellules cancéreuses. En bloquant cette voie, les statines perturbent le métabolisme des cellules cancéreuses, induisent l'apoptose et réduisent la prolifération. Elles abaissent également les niveaux de 27-hydroxycholestérol, un métabolite du cholestérol qui peut agir comme l'œstrogène et potentiellement alimenter les cancers du sein sensibles aux hormones.
Les statines peuvent-elles prévenir la rechute du cancer du sein ?
Plusieurs études observationnelles suggèrent que l'utilisation de statines après un diagnostic de cancer du sein est associée à une réduction du risque de rechute. Les méta-analyses montrent une réduction d'environ 36 % du risque de rechute. Par exemple, une étude danoise auprès de 18 769 survivantes a trouvé une réduction de 27 %, et d'autres études ont rapporté des réductions allant de 19 % à 60 %. Cependant, ces résultats proviennent de données observationnelles, et des essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour confirmer le bénéfice.
Pourquoi le cancer du sein revient-il après le traitement ?
La rechute du cancer du sein peut survenir en raison de plusieurs facteurs, y compris la résistance à la thérapie hormonale. Le cholestérol peut être converti en 27-hydroxycholestérol, qui imite l'œstrogène et peut contrecarrer les inhibiteurs de l'aromatase. Les statines abaissent à la fois le cholestérol LDL et les niveaux de 27HC, inversant potentiellement cette résistance. De plus, les cellules cancéreuses présentant des mutations p53 ou une activité HMGCR élevée peuvent être plus agressives et plus sujettes aux rechutes.
Les statines sont-elles actuellement utilisées comme traitement standard du cancer du sein ?
Non, les statines ne sont pas encore un traitement adjuvant standard pour le cancer du sein. Cependant, la recherche est en cours, avec 30 essais cliniques étudiant leur utilisation. Les preuves actuelles suggèrent qu'elles pourraient réduire le risque de rechute, mais davantage d'essais contrôlés randomisés sont nécessaires avant qu'elles ne deviennent courantes.
Quand une survivante du cancer du sein envisageant des statines pour réduire le risque de rechute devrait-elle chercher un deuxième avis ?
Un deuxième avis est précieux si vous avez un cancer du sein à un stade précoce et que vous évaluez s'il faut ajouter une statine à votre traitement, en particulier si vous suivez une thérapie endocrine. Les études observationnelles montrent que l'utilisation de statines est associée à un risque de rechute environ 36 % plus faible, et la gestion du cholestérol pendant la thérapie hormonale améliore la survie sans maladie. Cependant, les statines ne sont pas encore un traitement adjuvant standard, et 30 essais cliniques sont en cours. Un deuxième avis peut aider à clarifier si l'expression HMGCR de votre tumeur ou d'autres biomarqueurs suggèrent que vous pourriez en bénéficier, et peut guider les discussions sur la gestion du cholestérol avec votre équipe oncologique. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.
Informations sur la source
Original Article Title: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
Authors: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
Publication: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806
Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches par les pairs issues de la publication originale. Il conserve toutes les conclusions, données et points de données significatifs tout en rendant l'information accessible aux patientes instruites et aux aidants.
