Comprendiendo las células madre pluripotentes: una guía para pacientes sobre la ciencia, las promesas y los avances

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Antecedentes: ¿Qué son las células madre pluripotentes?
• Cómo se realizó esta revisión
• Hitos clave en la historia de las células madre
• Las cinco categorías básicas de células madre
• Cómo evalúan los científicos la pluripotencia
• Células madre embrionarias (CME)
• Células madre muy pequeñas similares a embrionarias (VSEL)
• Células madre derivadas de transferencia nuclear (CMTN) y clonación
• Células madre reprogramadas (CMR) y células madre pluripotentes inducidas (iPSC)
• Una mirada más cercana: iPSC derivadas de orina
• Implicaciones clínicas y aplicaciones futuras
• Limitaciones y consideraciones éticas
• Temas adicionales en la revisión original
• Recomendaciones y esperanza para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Las células madre pluripotentes pueden convertirse en cualquiera de las tres capas germinales: ectodermo, endodermo y mesodermo.
• Las iPSC derivadas de orina ofrecen una forma no invasiva y sencilla de crear células madre a partir de una muestra de 30 ml.
• Las terapias con células madre conllevan riesgos, como la formación de teratomas, inestabilidad genética y posible rechazo inmunitario.
• Solo las células madre derivadas de transferencia nuclear han generado un organismo completo, como los monos clonados en 2018.
• Algunos tratamientos con células madre, como los trasplantes de retina y de médula espinal, ya se encuentran en ensayos clínicos iniciales.

Antecedentes: ¿Qué son las células madre pluripotentes?

Las células madre pluripotentes son las “células maestras” del cuerpo. Tienen dos propiedades que las definen: la autorrenovación (la capacidad de dividirse y crear más células madre) y el potencial de diferenciación (la capacidad de madurar hasta convertirse en tipos celulares especializados).

En concreto, estas células pueden diferenciarse en cualquiera de las tres capas germinales primarias que forman todos los tejidos humanos: ectodermo (piel, cerebro y sistema nervioso), endodermo (pulmones, hígado y tracto digestivo) y mesodermo (músculo, hueso y sangre). Esta increíble flexibilidad convierte a las células madre pluripotentes en una herramienta poderosa para la medicina.

Cómo se realizó esta revisión

El artículo es una revisión sistemática, lo que significa que los autores, investigadores del Rush University Medical College de Chicago, recopilaron, analizaron y resumieron los hallazgos de numerosos estudios científicos publicados. En lugar de realizar un experimento nuevo, revisaron la evidencia existente para ofrecer una “visión general” de la investigación con células madre. La revisión se centra en 15 ámbitos clave, que abarcan desde las fuentes de las células madre pluripotentes hasta las controversias éticas actuales.

Hitos clave en la historia de las células madre

El camino comenzó hace más de medio siglo. En 1961, los doctores James A. Till y Ernest A. McCulloch, de la Universidad de Toronto, en Canadá, describieron por primera vez las células madre. Descubrieron que las células de la médula ósea de ratón podían diferenciarse en varios tipos celulares, y las denominaron células madre pluripotentes.

Varias décadas después, en 1996, la oveja Dolly se convirtió en el primer mamífero clonado a partir de una célula adulta mediante una técnica llamada transferencia nuclear de células somáticas (SCNT, por sus siglas en inglés). El procedimiento fue realizado por Keith Campbell, Ian Wilmut y sus colegas del Instituto Roslin, en Escocia. La creación de Dolly demostró que el material genético de una célula madura podía “reiniciarse” a un estado embrionario.

En 1998, James Thomson, en Estados Unidos, aisló las primeras células madre embrionarias humanas (hESC, por sus siglas en inglés). Luego, en 2006, se produjo un gran avance: Shinya Yamanaka y sus colegas obtuvieron células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés) a partir de células adultas, reprogramándolas con solo cuatro factores de transcripción básicos: Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc. Este logro fue notable porque originalmente se probaron solo 24 factores candidatos, y únicamente cuatro resultaron esenciales. En 2012, Yamanaka y John Gurdon recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento de que las células maduras pueden reprogramarse a un estado pluripotente.

Desde entonces, la investigación con células madre ha florecido hasta convertirse en un campo apasionante y prometedor, en el que los científicos han encontrado células madre adultas innatas en varios órganos y han desarrollado tecnologías cada vez más avanzadas.

Las cinco categorías básicas de células madre

Tras revisar sistemáticamente la investigación, los autores proponen que todas las células madre pueden clasificarse en cinco categorías básicas. Cada tipo tiene un origen, un método de producción y un posible uso en medicina únicos:

1. Células madre embrionarias (ESC, por sus siglas en inglés): derivadas de embriones en etapa temprana (blastocistos).
2. Células madre muy pequeñas similares a embrionarias (VSEL, por sus siglas en inglés): células diminutas y primitivas que se encuentran en tejidos adultos.
3. Células madre derivadas de transferencia nuclear (NTSCs): Se crean transfiriendo el núcleo de una célula donante a un óvulo cuyo propio núcleo ha sido extraído.
4. Células madre reprogramadas (RSCs): Células adultas que han sido genéticamente "rebobinadas" en un laboratorio (incluye las iPSCs).
5. Células madre adultas (ASCs): Células madre específicas de tejido que se encuentran en el cuerpo.

Según la revisión, solo las NTSCs se han utilizado para generar un organismo completo: en 2018 se cultivaron monos a partir de NTSCs en China. Las ESCs, las iPSCs y las células madre adultas se han utilizado hasta ahora para generar tejidos y órganos, no animales completos.

Cómo prueban los científicos la pluripotencia

Para confirmar que una célula madre es verdaderamente pluripotente, los investigadores utilizan tres pruebas principales in vivo (dentro de un organismo vivo) en ratones, según lo resumido por Aoi (2016):

• Ensayo de formación de teratomas: Las células madre se trasplantan a ratones inmunodeprimidos y los científicos comprueban si las células forman espontáneamente tejidos diferenciados de las tres capas germinales. Esto demuestra que las células pueden convertirse en muchos tipos celulares.
• Ensayo de formación de quimeras: Las células madre se inyectan en embriones en etapa temprana (llamados blastocistos 2N). Las "quimeras" resultantes se cruzan después. Si las células donantes contribuyen a la línea germinal, es decir, pueden producir espermatozoides u óvulos funcionales, y mantienen cromosomas normales, las células tienen "pluripotencia funcional".
• Ensayo de complementación tetraploide (4N): Esta es la prueba más rigurosa. Las células madre se inyectan en embriones 4N (blastocistos tetraploides). Si las células analizadas pueden generar el organismo completo, incluido el propio embrión, mientras que el embrión 4N contribuye solo a los tejidos extraembrionarios, las células son verdaderamente pluripotentes.

Estos ensayos son esenciales para determinar si una nueva línea de células madre es segura y útil para futuras terapias.

Células madre embrionarias (ESCs)

Las células madre embrionarias humanas (hESCs) se obtienen de blastocistos en etapa temprana, aproximadamente 4 a 5 días después de la fecundación, destruyendo el blastocisto de origen. También pueden obtenerse de tejidos de etapas posteriores (hasta 3 meses de edad gestacional o menos). Las hESCs fueron las primeras células madre utilizadas en investigación y siguen siendo de uso común en ensayos clínicos en la actualidad, como se indica en clinicaltrials.gov.

Sin embargo, dado que su obtención requiere la destrucción de embriones humanos, las hESCs plantean importantes preocupaciones éticas. Estas preocupaciones son una de las principales razones por las que los científicos han trabajado para desarrollar fuentes alternativas de células pluripotentes.

Células madre muy pequeñas similares a embrionarias (VSELs)

Las VSELs fueron identificadas en 2006 por Ratajczak y sus colegas. Desde entonces, más de 20 laboratorios independientes han confirmado su existencia, aunque algunos grupos todavía la cuestionan.

Como su nombre indica, estas células son muy pequeñas: aproximadamente 3 a 5 micrómetros en ratones y 5 a 7 micrómetros en humanos (ligeramente más pequeñas que los glóbulos rojos). Se encuentran en tejidos adultos y comparten algunos marcadores con las células madre embrionarias, como SSEA, Oct-4A nuclear, Nanog y Rex1. También expresan marcadores típicos de las células germinales primordiales migratorias (células que dan lugar a óvulos o espermatozoides), como Stella y Fragilis.

Según el modelo de Ratajczak de 2019, las VSELs se originan a partir de células germinales primordiales (PGCs) y pueden diferenciarse en tres destinos potenciales:

• Células madre mesenquimales (MSCs): apoyan la reparación de tejidos
• Hemangioblastos: incluyen células madre hematopoyéticas (HSCs) y células progenitoras endoteliales (EPCs), que ayudan a formar sangre y vasos sanguíneos
• Células madre comprometidas con tejidos (TCSCs): células listas para convertirse en tejidos específicos

Debido a que las células madre muy pequeñas similares a embrionarias se encuentran en tejidos adultos, podrían evitar los problemas éticos relacionados con las células madre embrionarias y también podrían tener menos probabilidades de formar teratomas (tumores) que las células madre pluripotentes inducidas. Por estas razones, se consideran una alternativa prometedora para futuros tratamientos con células madre.

Células madre derivadas de transferencia nuclear y clonación

La técnica de transferencia nuclear de células somáticas se demostró por primera vez con la oveja Dolly en 1996. El proceso comienza tomando una célula adulta completamente diferenciada (como un fibroblasto) y colocando su núcleo, que contiene el ADN, en un óvulo al que se le ha extraído su propio núcleo. El óvulo entonces "reprograma" el núcleo donante para que se comporte como un embrión temprano. Después de varias divisiones, la célula se desarrolla hasta convertirse en un blastocisto de aproximadamente 100 células y, finalmente, puede crecer hasta formar un organismo que es casi un clon idéntico del donante original.

Esta técnica se puede utilizar con dos propósitos:

• Clonación reproductiva: crear un animal vivo completo.
• Clonación terapéutica: generar células madre para tratamientos médicos.

Desde Dolly, se han clonado alrededor de dos docenas de otras especies. En enero de 2018, científicos en Shanghái, China, anunciaron que habían utilizado con éxito fibroblastos fetales para clonar dos macacos hembra, los primeros primates clonados mediante transferencia nuclear de células somáticas.

¿Por qué es importante esto para los pacientes? La clonación de primates podría ayudar a crear modelos animales genéticamente uniformes que imiten de cerca las enfermedades humanas. Esto facilitaría el estudio de los mecanismos de las enfermedades y la prueba de nuevos fármacos, reduciendo el número de animales necesarios. También podría combinarse con la edición genética CRISPR-Cas9 para crear modelos en primates de trastornos humanos como la enfermedad de Parkinson y varios tipos de cáncer. Las compañías farmacéuticas ya han mostrado un gran interés en monos clonados para pruebas de medicamentos, y la ciudad de Shanghái está financiando un Centro Internacional de Investigación de Primates para producir estos animales para su uso en todo el mundo.

Una ventaja especial de las células madre derivadas de transferencia nuclear es que pueden generar un cuerpo vivo completo, mientras que las células madre embrionarias y las células madre pluripotentes inducidas se utilizan típicamente para cultivar láminas de células, tejidos o fragmentos de órganos. Desde un punto de vista biofisiológico, esto otorga a la transferencia nuclear de células somáticas una ventaja única en la investigación básica y las aplicaciones clínicas.

Células madre reprogramadas y células madre pluripotentes inducidas

Desde el descubrimiento histórico de Yamanaka en 2006, las tecnologías de reprogramación han avanzado drásticamente. Los investigadores ahora pueden convertir directamente un tipo de célula adulta en otro utilizando factores de transcripción restringidos por linaje (proteínas que activan genes específicos), modificaciones de señales de ARN y moléculas pequeñas o sustancias químicas. Esto se denomina "reprogramación directa".

La reprogramación directa puede evitar por completo la etapa de células madre pluripotentes inducidas, produciendo células que ya están cerca del tipo celular objetivo. Un ejemplo es la creación de células progenitoras neurales inducidas, que luego pueden convertirse en neuronas y neuronas motoras. Estas células se forman expresando factores de transcripción importantes para el desarrollo neural, ofreciendo una vía más rápida y potencialmente más segura para producir células destinadas al tratamiento de lesiones de la médula espinal o enfermedades neurológicas.

Las células madre reprogramadas incluyen todas las células madre creadas mediante métodos manuales de laboratorio que "reescriben" las señales genéticas de las células primarias, excepto la transferencia nuclear de células somáticas, que se clasifica por separado.

Una mirada más cercana: células madre pluripotentes inducidas derivadas de orina

Uno de los avances más amigables para el paciente es la capacidad de crear células madre pluripotentes inducidas a partir de orina. Este método fue descrito por primera vez por Zhou y sus colegas en julio de 2011, y un protocolo más detallado se publicó un año después. Tiene varias ventajas principales:

• No invasivo: No se necesitan agujas ni cirugía.
• Simple y rápido: Todo el proceso toma alrededor de 2 semanas de cultivo celular seguidas de 3 a 4 semanas de reprogramación.
• Económico y universal: Funciona con solo una muestra de 30 ml de orina y es adecuado para pacientes de todas las edades, géneros y orígenes raciales o étnicos.
• Alto rendimiento y excelente potencial de diferenciación: En un estudio que utilizó 200 ml de orina limpia de chorro medio y el sistema de administración del virus Sendai, las células madre pluripotentes inducidas derivadas de orina mostraron un cariotipo normal (estructura cromosómica normal) y la capacidad de diferenciarse en las tres capas germinales en un ensayo de formación de teratomas.

La orina también contiene una subpoblación de células con características progenitoras, según lo reportado por Zhang y sus colegas. Estas células expresan marcadores como c-Kit, SSEA4, CD105, CD73, CD91, CD133 y CD44, que pueden ayudar a distinguir entre los linajes celulares de la vejiga (células uroteliales, de músculo liso, endoteliales e intersticiales). Esto significa que la orina podría servir como una fuente valiosa y de fácil acceso de células para construir tejido vesical u otras terapias urológicas.

Implicaciones clínicas y aplicaciones futuras

Las células madre, especialmente las células madre embrionarias y las células madre pluripotentes inducidas, tienen un enorme potencial en cuatro campos principales:

1. Medicina regenerativa y de trasplantes: Reemplazar tejidos u órganos dañados, como el músculo cardíaco después de un infarto de miocardio, las células de la retina en la degeneración macular o las células neurales en la lesión medular.
2. Modelado de enfermedades: Crear células en una placa que portan las mutaciones genéticas de un paciente, lo que permite a los científicos estudiar enfermedades como la enfermedad de Parkinson o el cáncer con mayor precisión.
3. Descubrimiento y cribado de fármacos: Probar nuevos medicamentos en células específicas del paciente para identificar qué fármacos son más eficaces y seguros antes de los ensayos en humanos.
4. Biología del desarrollo humano: Comprender cómo un único óvulo fecundado se desarrolla hasta convertirse en un organismo complejo, lo que puede revelar las causas de defectos congénitos y abortos espontáneos.

La revisión destaca que estas aplicaciones ya están pasando de la “investigación fundamental” a la “investigación preclínica” y, en algunos casos, a ensayos clínicos tempranos, como los trasplantes de células de la retina y de médula espinal.

Limitaciones y consideraciones éticas

A pesar de la inmensa promesa, persisten varios desafíos:

• Riesgo de teratomas: Tanto las células madre embrionarias como las células madre pluripotentes inducidas pueden formar teratomas (tumores) si quedan células indiferenciadas después del trasplante. Esta es una barrera de seguridad importante que debe superarse antes de su uso clínico generalizado.
• Inestabilidad genética: Las células madre pluripotentes inducidas pueden adquirir mutaciones genéticas durante la reprogramación o el cultivo a largo plazo. Mantener la estabilidad genómica es fundamental para la seguridad del paciente.
• Rechazo inmunitario: Incluso con células madre pluripotentes inducidas derivadas del paciente, puede haber diferencias inmunitarias sutiles. Sin embargo, dado que las células madre pluripotentes inducidas pueden obtenerse del propio paciente, el riesgo de rechazo se reduce considerablemente en comparación con las células de donantes.
• Preocupaciones éticas: El uso de embriones humanos para obtener células madre embrionarias sigue siendo éticamente controvertido. La clonación de primates también plantea serias cuestiones éticas sobre el bienestar animal y la posible aplicación futura de la clonación en humanos. La revisión subraya que los debates éticos deben avanzar al mismo ritmo que los avances científicos.
• Escepticismo científico: Al igual que con las células madre muy pequeñas similares a embrionarias, algunos hallazgos en la investigación con células madre aún se debaten. La replicación y la confirmación independiente son esenciales.

Temas adicionales en la revisión original

La revisión completa también cubre varios temas avanzados que se destacaron en el resumen pero no se detallaron en el texto resumido proporcionado aquí. Estos incluyen:

• Reprogramación directa in vivo de próxima generación: El concepto de convertir directamente células dentro del cuerpo en lugar de en una placa de laboratorio.
• Tipos celulares derivados de células madre pluripotentes y memoria genética: Cómo las células diferenciadas conservan la “memoria” de su estado original, lo que puede afectar su comportamiento.
• Inducción de pluripotencia con modificaciones genómicas: Usar ingeniería genética para ayudar a que las células vuelvan a un estado pluripotente.
• Construcción de vectores con combinaciones de factores de reprogramación: Construir sistemas de administración más seguros y eficientes (como virus o episomas) para transportar los Factores de Yamanaka.
• Mejora de la pluripotencia con moléculas pequeñas y vías de señalización genética: Uso de fármacos o sustancias químicas que afectan vías como ERK, MAPK, MEK, GSK3, BMP, TGF y FGF para mejorar la reprogramación.
• Inducción de la reprogramación celular mediante señalización por ARN: Uso de microARN u otras moléculas de ARN para desencadenar la reprogramación sin alterar el propio ADN.
• Inducción y mejora de la pluripotencia con sustancias químicas: Identificación de cócteles químicos que pueden sustituir por completo a los factores genéticos.
• Mantenimiento de la pluripotencia y la estabilidad genómica: Cultivo de iPSC de manera que se mantengan estables y sanas.
• Entornos de cultivo sin células alimentadoras y sin componentes xenogénicos: Cultivo de células madre sin células de ratón (alimentadoras) ni productos animales, lo cual es necesario para producir células aptas para el trasplante en humanos.
• Aplicaciones de biomateriales: Uso de andamiajes y otros materiales para favorecer el crecimiento y la organización de las células madre.
• Tecnología celular tridimensional (3D) y bioimpresión tridimensional (3D): Cultivo de células en estructuras 3D y uso de impresoras para crear tejidos complejos capa por capa.
• Cuestiones éticas actuales: Debates en curso sobre el uso de embriones, la clonación y cómo trasladar de forma responsable la ciencia de las células madre a la medicina.

Recomendaciones y esperanza para los pacientes

Para los pacientes y las familias interesados en las terapias con células madre, esta revisión ofrece varias conclusiones clave:

• Pregunte por los ensayos clínicos: Algunos tratamientos basados en células madre, como los trasplantes de células de la retina y los trasplantes de médula espinal, ya se encuentran en las primeras fases de los ensayos clínicos. Pregunte siempre a su médico por las opciones legítimas y aprobadas.
• Desconfíe de las clínicas no verificadas: La revisión señala que, aunque el campo es apasionante, muchos productos siguen en fase experimental. Busque información en centros médicos de prestigio y en registros oficiales como clinicaltrials.gov.
• Considere la donación de muestras biológicas: Muestras sencillas como sangre u orina pueden utilizarse para crear iPSC con fines de investigación. Participar en biobancos de investigación puede ayudar a acelerar los descubrimientos.
• Manténgase informado: La ciencia de las células madre avanza con rapidez. Siga las novedades de las revistas con revisión por pares y de los grupos de defensa de los pacientes.

Los autores de la revisión consideran que, con la investigación continua, las tecnologías con células madre acabarán ofreciendo nuevos tratamientos para afecciones que hoy no tienen cura. El camino a seguir requiere la colaboración entre científicos, médicos, reguladores y pacientes, y un compromiso tanto con la innovación como con la responsabilidad ética.

Preguntas frecuentes

¿Qué son las células madre pluripotentes?

Las células madre pluripotentes son las células maestras del organismo. Pueden autorrenovarse, es decir, dividirse para crear más células madre, y tienen potencial de diferenciación, es decir, pueden madurar hasta convertirse en muchos tipos celulares especializados. En concreto, pueden dar lugar a cualquiera de las tres capas germinales primarias que forman todos los tejidos humanos: ectodermo, endodermo y mesodermo.

¿Cómo se obtienen células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de la orina?

Las iPSC derivadas de orina se crean a partir de una pequeña muestra de orina, normalmente de 30 ml. El proceso es no invasivo, sencillo y rápido: unas 2 semanas de cultivo celular seguidas de 3 a 4 semanas de reprogramación. Este método funciona en pacientes de todas las edades, sexos y procedencias, y las células pueden diferenciarse en las tres capas germinales.

¿Cuál es la diferencia entre las células madre embrionarias y las células madre pluripotentes inducidas?

Las células madre embrionarias (CME) provienen de blastocistos en etapa temprana, aproximadamente 4 a 5 días después de la fertilización, y su obtención destruye el embrión. Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son células adultas reprogramadas en un laboratorio, por ejemplo con cuatro factores de transcripción. Las iPSC evitan la necesidad de destruir embriones y pueden fabricarse a partir de las propias células de un paciente.

¿Cuáles son los riesgos de los tratamientos con células madre?

Tanto las células madre embrionarias como las pluripotentes inducidas pueden formar teratomas, que son tumores, si quedan células indiferenciadas después del trasplante. Además, las iPSC pueden adquirir mutaciones genéticas durante la reprogramación o el cultivo a largo plazo. También puede haber un rechazo inmunitario sutil, aunque el uso de iPSC derivadas del paciente reduce en gran medida este riesgo. Muchos tratamientos aún son experimentales.

¿Hay terapias con células madre disponibles para los pacientes ahora?

Algunos tratamientos basados en células madre, como los trasplantes de células de la retina y los trasplantes de médula espinal, ya se encuentran en ensayos clínicos iniciales. Siempre pregunte a su médico sobre opciones legítimas y aprobadas, y busque información en centros médicos de prestigio o registros oficiales como clinicaltrials.gov. Desconfíe de las clínicas no comprobadas, ya que muchos productos aún son experimentales.

¿Qué es la transferencia nuclear de células somáticas (SCNT) y por qué es importante?

La transferencia nuclear de células somáticas es una técnica en la que el núcleo de una célula adulta se coloca en un óvulo al que se le ha extraído su propio núcleo. El óvulo reprograma el núcleo donante para que actúe como un embrión. Se demostró por primera vez con la oveja Dolly en 1996 y puede utilizarse para clonación reproductiva o clonación terapéutica.

¿Cómo comprueban los científicos si una célula madre es verdaderamente pluripotente?

Los científicos utilizan tres pruebas principales en ratones. El ensayo de formación de teratomas comprueba si las células trasplantadas forman tejidos de las tres capas germinales. El ensayo de formación de quimeras evalúa si las células contribuyen a la línea germinal en embriones tempranos. El ensayo de complementación tetraploide es el más riguroso: si las células analizadas generan el organismo completo, son verdaderamente pluripotentes.

¿Debo obtener una segunda opinión antes de someterme a una terapia con células madre para una afección como la enfermedad de Parkinson o una lesión medular?

Sí, una segunda opinión es recomendable porque muchos tratamientos con células madre aún son experimentales. Si bien algunas terapias, como los trasplantes de retina y de médula espinal, se encuentran en ensayos clínicos iniciales, otras no están comprobadas. Los riesgos incluyen la formación de teratomas, la inestabilidad genética y el rechazo inmunitario. Una segunda opinión puede ayudar a confirmar si un tratamiento propuesto es legítimo y si las opciones de ensayos clínicos son más apropiadas. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Este artículo orientado al paciente se basa en el siguiente artículo científico revisado por pares:

Original title: Advances in Pluripotent Stem Cells: History, Mechanisms, Technologies, and Applications

Authors: Gele Liu, Brian T. David, Matthew Trawczynski, Richard G. Fessler

Journal: Stem Cell Reviews and Reports (2020) 16:3–32

Published online: 23 November 2019

DOI: https://doi.org/10.1007/s12015-019-09935-x

Affiliation: Department of Neurosurgery, Rush University Medical College, Chicago, IL, USA

Nota: Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares e incluye referencias directas a datos y hallazgos de la publicación original. Para obtener todos los detalles, consulte el artículo original.