¿Puede una dosis más baja de everolimus funcionar igual de bien para los tumores neuroendocrinos avanzados?

Índice

• Puntos clave
• Por qué es importante esta investigación
• El everolimus de un vistazo: cómo actúa el fármaco
• El problema de la dosis estándar de 10 mg
• Métodos del estudio: cómo se llevó a cabo la investigación
• Quiénes participaron en el estudio: características de los pacientes
• Hallazgo clave: tiempo en tratamiento antes del fracaso
• Hallazgo clave: supervivencia global
• Efectos secundarios e interrupción del tratamiento
• Qué significan estos hallazgos para los pacientes
• Limitaciones del estudio: lo que esta investigación no pudo demostrar
• Recomendaciones para pacientes y médicos
• El futuro: el ensayo aleatorizado EVENET
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• En un estudio retrospectivo de 92 pacientes, el everolimus en dosis más baja (5–6 mg al día) produjo un tiempo hasta el fracaso del tratamiento similar al de la dosis más alta (7–10 mg al día), sin diferencias significativas.
• La mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento fue de 9,2 meses con la dosis más alta y de 7,2 meses con la dosis más baja, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
• La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los grupos de dosis después de ajustar por edad, grado tumoral y línea de tratamiento.
• Una dosis más baja puede causar menos efectos secundarios graves y menores costos del medicamento, especialmente en pacientes mayores o más frágiles, pero esto no está comprobado.
• Un ensayo aleatorizado de fase II llamado EVENET está evaluando actualmente si 10 mg diarios y 5 mg diarios son similares para controlar los tumores neuroendocrinos avanzados.

Por qué es importante esta investigación

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son cánceres poco frecuentes que se originan en las células neuroendocrinas, células que actúan como células nerviosas y como células productoras de hormonas al mismo tiempo. Estos tumores pueden aparecer en el tracto gastrointestinal (estómago, intestinos, páncreas), los pulmones u otras zonas. Cuando no se pueden extirpar mediante cirugía y se han diseminado (metástasis), se denominan TNE avanzados.

Durante muchos años, los médicos han utilizado un fármaco llamado everolimus para frenar el crecimiento de estos tumores. El fármaco actúa bloqueando una vía de señalización de proteínas dentro de las células cancerosas llamada vía de señalización mTOR, de la que dependen los tumores para crecer y multiplicarse.

El problema es la dosis. Los únicos ensayos aleatorizados que demostraron que el everolimus funciona utilizaron una dosis de 10 mg por vía oral una vez al día. Esa dosis es eficaz, pero también es tóxica. Casi el 25 % de los pacientes experimentan efectos secundarios graves, una cifra que aumenta aún más en la práctica clínica real, donde los pacientes tienden a ser mayores y a estar más enfermos que los incluidos en los ensayos clínicos.

Este estudio planteó una pregunta práctica que importa directamente a los pacientes: ¿Puede una dosis más baja, de 5 a 6 mg al día, controlar el tumor igual de bien que la dosis estándar de 10 mg, siendo más fácil de tolerar para los pacientes?

Everolimus de un vistazo: cómo actúa el fármaco

El everolimus es un medicamento oral que pertenece a una clase de fármacos llamados inhibidores de mTOR. La vía de señalización mTOR actúa como una centralita dentro de las células, indicándoles cuándo crecer y dividirse. En muchos TNE, esta vía está hiperactiva, lo que impulsa el crecimiento tumoral.

Al desconectar esa centralita, el everolimus puede frenar o detener la progresión del tumor. Está aprobado como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados del tracto gastrointestinal, los pulmones o el páncreas. En comparación con un placebo (pastilla inactiva), el everolimus prolongó significativamente el tiempo que los pacientes vivieron sin que su cáncer empeorara, una medida llamada supervivencia libre de progresión (SLP). Esto se demostró en pacientes con TNE pancreáticos avanzados y con TNE gastrointestinales o pulmonares.

El fármaco actúa en múltiples niveles de dosis, pero el efecto del tratamiento con dosis más bajas no se conocía bien anteriormente en la práctica diaria.

El problema de la dosis estándar de 10 mg

La dosis estándar aprobada de everolimus es de 10 mg una vez al día. Con esa dosis, los efectos secundarios clínicamente relevantes se producen en aproximadamente la mitad de todos los pacientes en los ensayos clínicos. Los efectos secundarios más frecuentes de cualquier gravedad incluyen:

• Llagas en la boca (estomatitis): experimentadas por el 65 % de los pacientes
• Erupción cutánea: experimentada por el 50 % de los pacientes
• Infecciones, diarrea, náuseas y fatiga: cada una afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes

Los efectos secundarios graves, clasificados como de grado 3 o superior, es decir, graves o potencialmente mortales, se producen en una minoría significativa de los participantes en los ensayos. Las tasas específicas de grado 3 o superior de los ensayos aleatorizados fueron:

• Llagas en la boca: 9 %
• Diarrea: 7 %
• Infecciones: 7 %
• Anemia (recuento bajo de glóbulos rojos): 6 %
• Nivel alto de azúcar en sangre (hiperglucemia): 5 %
• Fatiga: 3 %

Los datos del mundo real muestran tasas aún más altas de toxicidad grave. Los estudios informan neumonitis inducida por everolimus (una afección pulmonar inflamatoria) en casi el 20 % de los pacientes en cualquier grado, con neumonitis grave de grado 3–4 en aproximadamente el 8 %. Los autores de este estudio publicaron previamente una revisión multicéntrica en la que el 22 % de los pacientes presentó infecciones graves (grado 3–4), el 6 % presentó infecciones oportunistas (infecciones que aprovechan un sistema inmunitario debilitado) y el 3,6 % de los pacientes falleció por causas relacionadas con el tratamiento.

¿Por qué las tasas del mundo real son más altas que las de los ensayos? Los autores explican que los pacientes de la práctica diaria tienden a tener más afecciones médicas coexistentes (comorbilidades) y son más frágiles. También pueden ser objeto de seguimiento durante mucho más tiempo —casi el doble del tiempo de seguimiento de los ensayos de fase III (17–33 meses)—, lo que da más tiempo a que aparezcan los efectos secundarios.

Ante esta toxicidad, los ensayos clínicos siempre han incorporado dos pasos de reducción de dosis: de 10 mg a 5 mg al día, y de 5 mg al día a 5 mg en días alternos. También se permiten interrupciones del tratamiento de hasta 4 semanas. Incluso con estas maniobras, los efectos secundarios obligaron a entre el 12 % y el 24 % de los pacientes a suspender por completo el everolimus en los ensayos de fase III.

Métodos del estudio: cómo se llevó a cabo la investigación

Investigadores de dos centros oncológicos brasileños —el A.C. Camargo Cancer Center de São Paulo y el Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre— llevaron a cabo este estudio retrospectivo multicéntrico. Identificaron a los pacientes mediante la búsqueda en historias clínicas desde agosto de 2011 hasta septiembre de 2023.

Para ser incluidos, los pacientes debían cumplir todos los criterios siguientes:

• Edad de 18 años o más
• Tumor neuroendocrino confirmado histológicamente, localmente avanzado o metastásico, que no pudiera extirparse quirúrgicamente
• Origen del tumor primario en el tracto gastroenteropancreático, el pulmón o de origen desconocido (si se sospechaba que era gastroenteropancreático según pruebas anatomopatológicas denominadas inmunohistoquímica)
• Histología bien diferenciada de cualquier grado, según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2019
• Enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1 (una forma estandarizada de medir la respuesta tumoral)
• Tumores radiológicamente progresivos antes de iniciar everolimus
• Haber recibido al menos una dosis de everolimus

Se excluyó a los pacientes con tumores neuroendocrinos de origen ginecológico o urológico, y a aquellos con tumores mixtos neuroendocrinos/no neuroendocrinos. A los pacientes con síndrome carcinoide (una afección causada por tumores que secretan hormonas) se les permitió tomar análogos de somatostatina —medicamentos que controlan los síntomas hormonales— al mismo tiempo que everolimus.

Dado que muchos pacientes que comienzan con 10 mg al día necesitan después una reducción de la dosis, los investigadores hicieron algo acertado. En lugar de agrupar a los pacientes por su dosis inicial, calcularon la dosis diaria media (promedio) que cada paciente recibió realmente durante toda la duración del tratamiento. A continuación, los pacientes se dividieron en dos grupos:

• Grupo de dosis más alta (DA): dosis diaria media de 7 a 10 mg
• Grupo de dosis más baja (DB): dosis diaria media de 6 mg o menos

La variable principal de valoración fue el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF, por sus siglas en inglés), es decir, el tiempo transcurrido desde el primer día de tratamiento hasta que el tumor progresó, se suspendió el fármaco por toxicidad o intolerancia, o el paciente falleció por cualquier causa. El TTF es una medida combinada: refleja tanto si el fármaco mantiene el tumor bajo control como si el paciente puede tolerarlo lo suficientemente bien como para seguir tomándolo.

Los investigadores también midieron la supervivencia global (SG) como variable secundaria de valoración, calculada desde el inicio del everolimus hasta la muerte o el último seguimiento. Los análisis estadísticos utilizaron modelos de regresión de Cox para ajustar por factores pronósticos conocidos: edad, grado tumoral y línea de tratamiento (si el everolimus se administró como tratamiento de primera/segunda línea o de tercera línea en adelante). Los valores de p bilaterales inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Las reducciones de dosis fueron realizadas por el médico tratante. Podían realizarse desde el inicio (por fragilidad o edad avanzada) o durante el tratamiento cuando aparecían efectos secundarios. Cabe destacar que el 55 % de los pacientes del grupo de DB habían comenzado con una dosis más alta y la redujeron, mientras que el 45 % comenzó con una dosis baja desde el principio.

El estudio fue aprobado por el comité de ética de cada institución (código de aprobación del A.C. Camargo Cancer Center 5.949.520). Debido al diseño retrospectivo, no se requirió el consentimiento informado firmado de cada paciente.

Quiénes participaron en el estudio: características de los pacientes

Se incluyó a un total de 92 pacientes. De ellos, 74 pacientes (80 %) estaban en el grupo de dosis más alta (DA), con una dosis diaria mediana de 10 mg (rango de 6,8 a 10 mg). 18 pacientes (20 %) estaban en el grupo de dosis más baja (DB), con una dosis diaria mediana de 5,1 mg (rango de 4,7 a 6 mg).

Los dos grupos de dosis fueron similares en la mayoría de las características basales, pero hubo dos diferencias importantes:

• Edad: Los pacientes del grupo de DB eran significativamente mayores. La mediana de edad fue de 68 años (rango de 27 a 87) en el grupo de DB, frente a 53 años (rango de 25 a 82) en el grupo de DA (p = 0,007). Esto tiene sentido: los pacientes mayores y más frágiles tenían más probabilidades de comenzar con una dosis baja o de que se les redujera la dosis.
• Grado tumoral: El grupo de DB tenía más tumores de grado 3 (28 % frente al 18 %; p = 0,003). Los tumores neuroendocrinos de grado 3 son tumores de crecimiento más rápido con índices de proliferación Ki-67 más altos.

Otras características basales estaban equilibradas entre los grupos:

• Sexo: El 63 % del grupo de DA era de sexo masculino, frente al 61 % en el grupo de DB (p = 0,8)
• Estado funcional según la escala ECOG (una medida de la función física, donde 0 significa totalmente activo): En el grupo de DA, el 57 % tenía una puntuación de 0; en el grupo de DB, el 78 % tenía una puntuación de 0 (p = 0,1)
• Sitio del tumor primario: Tumores neuroendocrinos pancreáticos en el 58 % de los pacientes del grupo de DA y en el 56 % de los del grupo de DB; orígenes gastrointestinales u otros en el resto (p = 0,8)
• Línea de tratamiento: El everolimus se administró como tratamiento de primera o segunda línea en el 65 % de los pacientes del grupo de DA y en el 56 % de los del grupo de DB; el 35 % y el 44 % lo recibieron como tercera línea o posterior, respectivamente (p = 0,46)

Ocho pacientes (9 % del total) comenzaron el everolimus con 5 mg desde el principio debido a la edad avanzada o fragilidad; uno de estos pacientes necesitó una reducción adicional a 5 mg en días alternos.

Se necesitaron reducciones de dosis durante el tratamiento (no desde el inicio) en 12 (16 %) de los pacientes del grupo de DA y en 10 (55 %) de los del grupo de DB.

Hallazgo clave: tiempo en tratamiento antes del fracaso

El resultado central fue un empate.

Con una mediana de seguimiento de 4,2 años, la mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) fue:

• 9,2 meses (rango intercuartílico [RIC]: 3,7–32) para el grupo de dosis más alta (DA)
• 7,2 meses (RIC: 3,9–27) para el grupo de dosis más baja (DB)

La diferencia no fue estadísticamente significativa (prueba de rangos logarítmicos p = 0,85). En términos estadísticos, un valor de p de 0,85 significa que existe una probabilidad del 85 % de que cualquier diferencia observada haya surgido puramente por azar; esencialmente, los dos grupos tuvieron un desempeño similar.

El análisis estadístico que comparó directamente los dos grupos lo confirmó. El cociente de riesgos instantáneos (HR, por sus siglas en inglés), una medida de la probabilidad de que un grupo experimente fracaso del tratamiento en un momento dado en comparación con el otro, fue de 1,24, con un intervalo de confianza (IC) del 95 % de 0,68 a 2,25 y un valor de p de 0,47. Un cociente de riesgos instantáneos de 1,24 sugiere que los pacientes del grupo DB fracasaron al tratamiento aproximadamente un 24 % más rápido que los del grupo DA, pero el amplio intervalo de confianza (que abarca de 0,68 a 2,25) cruza el 1,0, lo que significa que la diferencia no puede distinguirse del puro azar.

Tras ajustar por la edad al inicio del tratamiento (HR 1,02; IC del 95 %: 1,01–1,04; p = 0,002), el grado tumoral al comparar el grado 3 con los grados 1/2 (HR 1,27; IC del 95 %: 0,95–1,71; p = 0,11) y la línea de tratamiento al comparar la tercera línea o posteriores con la primera/segunda línea (HR 1,55; IC del 95 %: 0,92–2,62; p = 0,09), el grupo de dosis siguió sin mostrar un efecto significativo.

Los autores realizaron una comprobación adicional. Dado que everolimus está formalmente aprobado solo para pacientes con tumores neuroendocrinos de grado 1 o 2, repitieron el análisis del TTF tras excluir a los 17 pacientes con tumores de grado 3. Los resultados se mantuvieron similares: la mediana del TTF fue de 5,3 meses en el grupo DB frente a 9,2 meses en el grupo DA, de nuevo sin significación estadística (prueba de rangos logarítmicos p = 0,92). La mediana del índice de proliferación Ki-67, un marcador de la rapidez con la que se dividen las células tumorales, en el grupo de grado 3 excluido fue del 30 %.

Hallazgo clave: supervivencia global

La supervivencia global (SG) tampoco mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de dosis, aunque las cifras cuentan una historia algo más complicada.

La mediana de supervivencia global fue:

• 6,5 años (RIC: 1,37–9,98) en el grupo de dosis más alta
• 3,6 años (RIC: 1,4–6) en el grupo de dosis más baja

La diferencia no fue estadísticamente significativa (prueba de rangos logarítmicos p = 0,57). En lenguaje sencillo, aunque el grupo DA vivió aproximadamente 2,9 años más en promedio, la amplia superposición entre los grupos significa que no podemos atribuir con confianza esa diferencia a la dosis. Recuerde que el grupo DB era de mayor edad y tenía más tumores de grado 3, factores que acortan de forma independiente la supervivencia.

El modelo multivariable de Cox para la supervivencia global confirmó esta interpretación. Encontró que los siguientes factores se asociaron de forma independiente con una peor supervivencia global:

• Mayor edad: HR 1,03; IC del 95 %: 1,01–1,05; p = 0,007 (por cada año adicional de edad)
• Tumores de grado 3 (frente a grados 1/2): HR 1,68; IC del 95 %: 1,15–2,47; p = 0,008
• Everolimus administrado en tercera línea o posterior: HR 2,15; IC del 95 %: 1,05–4,34; p = 0,036

Pero la dosis diaria media de everolimus en sí misma no se asoció de forma independiente con la supervivencia: HR 1,32; IC del 95 %: 0,56–3,13; p = 0,53. En otras palabras, una vez que se tiene en cuenta quiénes son los pacientes (su edad, la agresividad del tumor y cuántos tratamientos previos habían recibido), la dosis de everolimus no predijo cuánto tiempo vivieron.

Efectos secundarios y suspensión del tratamiento

Los efectos secundarios motivaron la suspensión del tratamiento en ambos grupos, pero los patrones difirieron según la dosis.

En el grupo de dosis más alta, 19 de 74 pacientes (25,7 %) suspendieron everolimus por diversas razones:

• Dieciséis pacientes suspendieron el tratamiento debido a toxicidades graves
• Un paciente suspendió el tratamiento por problemas logísticos del proveedor de atención médica
• Un paciente decidió suspenderlo voluntariamente
• Un paciente suspendió el tratamiento después de una intervención quirúrgica

Al analizar en detalle a los 16 pacientes del grupo de dosis alta que suspendieron por efectos secundarios, las toxicidades incluyeron:

• Cinco pacientes con infecciones de grado 3/4
• Cuatro pacientes con neumonitis de grado 3 (inflamación pulmonar)
• Un paciente con estomatitis de grado 3 (llagas en la boca)
• Un paciente con estomatitis de grado 2 y diarrea persistente de grado 2
• Tres pacientes con erupciones cutáneas de grado 3 (uno de ellos también con diarrea de grado 2)
• Un paciente con esteatosis hepática grave (hígado graso) acompañada de elevación de enzimas hepáticas de grado 3 y dislipidemia de grado 3 (grasas en sangre anormales)
• Un paciente con anemia de grado 3 (glóbulos rojos bajos) y trombocitopenia (plaquetas bajas)

En el grupo de dosis más baja, 4 de 18 pacientes (22,3 %) suspendieron everolimus debido a toxicidades:

• Un paciente con estomatitis de grado 2
• Tres pacientes con mielotoxicidad de grado 3 (supresión de la función de la médula ósea)

Una observación crucial: no hubo muertes relacionadas con la toxicidad en ninguno de los dos grupos en este estudio.

Los porcentajes parecen similares a primera vista (25,7 % frente a 22,3 %), pero las cifras requieren contexto. La mayoría de los pacientes del grupo de dosis baja llegaron allí porque no podían tolerar la dosis más alta: al 55 % se les redujo la dosis por toxicidad y al 45 % se les inició con dosis baja debido a fragilidad. El hecho de que estos pacientes frágiles no tuvieran tasas más altas de suspensión es en sí mismo una señal de que las dosis más bajas podrían tolerarse mejor.

Qué significan estos hallazgos para los pacientes

Este estudio no encontró diferencias estadísticamente significativas entre la dosis baja y la dosis alta de everolimus ni en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento ni en la supervivencia global. Para los pacientes, esa posibilidad es valiosa de tres maneras concretas.

Primero, la calidad de vida. El everolimus a 10 mg diarios conlleva varias cargas: llagas en la boca en dos tercios de los pacientes, erupciones cutáneas en la mitad y efectos secundarios graves en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes del ensayo. Reducir los eventos adversos no solo ayuda a que los pacientes se sientan mejor día a día; también mejora la adherencia al tratamiento, porque los pacientes están más dispuestos a continuar una terapia que toleran bien.

Segundo, el costo. En muchos países, incluido Brasil, el precio del everolimus es directamente proporcional a la dosis. Un paciente que toma 5 mg diarios paga aproximadamente la mitad del costo del medicamento que un paciente que toma 10 mg. El ahorro económico se extiende más allá del fármaco en sí: menos efectos secundarios significan menos hospitalizaciones, visitas al médico, pruebas de laboratorio, estudios de imagen y medicamentos adicionales para manejar las complicaciones. Esto es especialmente importante donde los recursos de atención médica son limitados, como en los países en desarrollo y subdesarrollados.

Tercero, un enfoque individualizado. La dosis ideal de everolimus para un paciente determinado implica factores más allá del tumor en sí: el estado nutricional, la función renal y la función hepática afectan la forma en que el fármaco se comporta en el cuerpo. Algunos de estos factores varían entre los pacientes con tumores neuroendocrinos de maneras que los convierten en una población distintiva en comparación con otros tipos de cáncer. Por ejemplo, los pacientes con tumores neuroendocrinos a menudo tienen una mejor función renal que los pacientes con carcinoma de células renales, pero metástasis hepáticas más extensas que los pacientes con cáncer de mama.

La evidencia de un estudio prospectivo japonés de pacientes con carcinoma de células renales encontró que los pacientes que desarrollaron efectos secundarios tenían concentraciones sanguíneas de everolimus después de 8 días de tratamiento que eran el doble de altas que las de aquellos que no experimentaron toxicidad. En un ensayo clínico de fase I temprano de everolimus en pacientes con tumores sólidos, ciertas toxicidades, incluidas las plaquetas bajas, el nivel alto de azúcar en sangre y la diarrea, ocurrieron solo en el grupo de 10 mg diarios, no en el grupo de 5 mg.

Los estudios en cáncer de tiroides, cáncer de mama y tumores sólidos mixtos han vinculado de manera similar niveles sanguíneos más altos de everolimus con una mayor toxicidad.

Es poco probable que la idea de monitorear de forma rutinaria los niveles sanguíneos de everolimus (monitoreo terapéutico de fármacos) se pruebe específicamente en pacientes con tumores neuroendocrinos. Esto sigue siendo cierto porque los tumores neuroendocrinos son relativamente poco comunes y el everolimus ahora está disponible como medicamento genérico en todo el mundo. Esa es precisamente la razón por la que este tipo de estudio, que compara dosis más bajas elegidas clínicamente con la dosis estándar, es importante para guiar la atención diaria.

Limitaciones del estudio: lo que esta investigación no pudo demostrar

Todo estudio tiene límites, y este tiene varios honestos que vale la pena conocer.

La mayor limitación es el diseño retrospectivo. Los investigadores revisaron los registros médicos en lugar de asignar a los pacientes al azar a una dosis. Los estudios retrospectivos conllevan riesgos inherentes de sesgo, incluido el sesgo de selección y los factores de confusión que pueden influir en los resultados del tratamiento.

Concretamente, las razones por las que los pacientes recibieron una dosis más baja fueron la edad avanzada y la fragilidad. Eso es exactamente lo que muestran los datos: el grupo de dosis baja era mucho mayor (mediana de 68 frente a 53 años) y tenía más tumores de grado 3. Estas son características de mal pronóstico, lo que probablemente explica la menor supervivencia global en el grupo de dosis baja en el análisis no ajustado. Los ajustes estadísticos por edad, línea de tratamiento y grado del tumor neuroendocrino intentaron compensar, pero ningún modelo estadístico puede eliminar por completo este sesgo. Otras variables no medidas aún pueden haber influido en los resultados.

El tiempo hasta el fracaso del tratamiento es una variable de valoración inusual. El tiempo hasta el fracaso del tratamiento no es una variable de valoración estándar para evaluar las terapias de tumores sólidos; la supervivencia libre de progresión sería más típica. Pero el tiempo hasta el fracaso del tratamiento tiene un valor especial aquí: captura el efecto neto del tratamiento al combinar tanto el control de la enfermedad como la capacidad del paciente para tolerar la terapia. Además, los autores señalan que en una revisión retrospectiva de historias clínicas, la supervivencia libre de progresión es difícil de estimar con precisión porque los intervalos entre las exploraciones de imagen varían ampliamente de un paciente a otro, y la medición objetiva de las respuestas tumorales y la progresión a menudo es difícil.

El tamaño de la muestra fue modesto. Con 92 pacientes en total, solo 18 en el grupo de dosis más baja, el estudio puede haber tenido una potencia estadística insuficiente. Eso significa que podría no haber podido detectar diferencias pequeñas pero reales entre los grupos de dosis. Los amplios intervalos de confianza (por ejemplo, el cociente de riesgos instantáneos para el tiempo hasta el fracaso del tratamiento que oscila entre 0.68 y 2.25) cuentan la misma historia: no podemos descartar un beneficio o daño modesto de la dosis más baja.

Finalmente, este no fue un estudio de una sola dosis. El grupo de "dosis más baja" se definió de manera flexible como una dosis diaria promedio de 6 mg o menos, y las dosis reales variaron. Las decisiones clínicas sobre las reducciones de dosis se dejaron a médicos individuales, sin protocolos estandarizados.

A pesar de todas estas advertencias, los autores enfatizan que los resultados se alinean con la biología de los ensayos de fase I anteriores que muestran que 5 mg diarios inhiben eficazmente la vía de señalización mTOR, y generan una hipótesis sólida que merece una prueba formal.

Recomendaciones para pacientes y médicos

Los autores de un estudio retrospectivo tienen cuidado de no excederse. Presentan sus sugerencias como una guía práctica informada por los datos, no por una prueba definitiva. Sus recomendaciones vale la pena expresarlas con claridad:

1. Para pacientes mayores y más frágiles: Comenzar con everolimus a 5 mg diarios es una opción sensata. La evidencia disponible no muestra una pérdida significativa del control de la enfermedad, mientras que la dosis inicial más baja tiene menos probabilidades de desencadenar los efectos secundarios graves que afectan a la dosis de 10 mg.
2. Para pacientes en buen estado: Los médicos pueden comenzar el tratamiento con la dosis estándar de 10 mg diarios, pero deben adoptar un enfoque flexible con respecto a la intensidad de la dosis. En lugar de esperar a que aparezca una toxicidad de grado 3 o 4, los médicos deben reducir la dosis a 5 mg diarios tan pronto como aparezcan efectos secundarios de grado 2.
3. Para todos: Los resultados no deben interpretarse como una prueba de que 10 mg y 5 mg son perfectamente intercambiables en todos los pacientes. Los datos respaldan la posibilidad de una casi equivalencia, no la equivalencia. Las decisiones de dosis individualizadas, basadas en la edad del paciente, el estado general, el grado del tumor y qué tan bien tolera los efectos secundarios iniciales, siguen siendo esenciales.

Ningún paciente debe cambiar su dosis de everolimus por su cuenta. Cualquier ajuste de dosis debe ser dirigido por el oncólogo tratante, quien puede sopesar los detalles específicos de la enfermedad y el estado de salud de ese paciente.

El futuro: el ensayo aleatorizado EVENET

Los autores destacan que sus hallazgos son generadores de hipótesis: preparan el terreno para una prueba más rigurosa, no para una respuesta definitiva. Esa prueba ya está en marcha.

El ensayo EVENET es un ensayo aleatorizado de fase II diseñado para evaluar la casi equivalencia entre dos dosis de everolimus. Compara 10 mg diarios frente a 5 mg diarios en pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos o pulmonares de grado 1 o grado 2, avanzados y previamente tratados. El número de registro del ensayo es NCT06472388, y su variable principal de valoración es la tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses.

Si el ensayo EVENET confirma lo que sugiere este estudio retrospectivo, las implicaciones se extenderían ampliamente. Una estrategia de everolimus en dosis más baja podría tratar eficazmente los tumores neuroendocrinos con menor toxicidad, a menor costo, y podría ampliar el acceso mundial a un medicamento que ya no está protegido por patente. Para los pacientes de países con presupuestos sanitarios limitados, esto podría ser transformador.

Conclusión

Este estudio retrospectivo multicéntrico de 92 pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados encontró que una dosis diaria media de 5 a 6 mg de everolimus produjo un tiempo hasta el fracaso del tratamiento estadísticamente indistinguible de la dosis estándar de 7 a 10 mg (mediana de 7,2 meses frente a 9,2 meses; p = 0,85). La supervivencia global tampoco fue significativamente diferente después de ajustar por edad, grado tumoral y línea de tratamiento. Dado que el tratamiento con dosis más bajas se asocia de manera plausible con menor toxicidad y menores costos, los autores concluyen que el everolimus a aproximadamente 5 mg diarios puede ofrecer un equilibrio favorable entre beneficio y carga para pacientes seleccionados, en particular personas mayores y más frágiles. El ensayo aleatorizado EVENET (NCT06472388) está evaluando ahora esta hipótesis de forma prospectiva.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el everolimus y cómo actúa en los tumores neuroendocrinos?

El everolimus es un medicamento oral que bloquea una vía de señalización de proteínas dentro de las células cancerosas llamada vía de señalización mTOR. Esta vía ayuda a los tumores a crecer y multiplicarse. Al bloquearla, el everolimus puede ralentizar o detener la progresión tumoral. Se utiliza para tumores neuroendocrinos bien diferenciados avanzados del tracto gastrointestinal, los pulmones o el páncreas.

¿Por qué la dosis estándar de 10 mg de everolimus es un problema?

La dosis aprobada es de 10 mg una vez al día. En los ensayos clínicos, los efectos secundarios graves ocurren en aproximadamente uno de cada cuatro pacientes. Los efectos secundarios frecuentes incluyen llagas en la boca en el 65 % de los pacientes, erupción cutánea en el 50 % e infecciones, diarrea, náuseas o fatiga en aproximadamente un tercio. Las tasas de toxicidad grave en el mundo real son aún más altas.

¿Qué pregunta planteó este estudio sobre la dosis de everolimus?

Planteó si una dosis más baja de everolimus, de aproximadamente 5 a 6 mg diarios, controla los tumores neuroendocrinos avanzados tan bien como la dosis estándar de 7 a 10 mg diarios. El estudio también consideró si una dosis más baja podría causar menos efectos secundarios y menores costos para los pacientes.

¿Cómo compararon los investigadores los grupos de dosis más alta y más baja?

Revisaron los registros de 92 pacientes en dos centros oncológicos brasileños. Calcularon la dosis diaria media que cada paciente tomó realmente durante el tratamiento y luego dividieron a los pacientes en un grupo de dosis más alta (7 a 10 mg diarios, 74 pacientes) y un grupo de dosis más baja (6 mg o menos diarios, 18 pacientes). El seguimiento duró una mediana de 4,2 años.

¿Qué significa "no estadísticamente significativo" en este contexto?

Significa que la pequeña diferencia entre los grupos de dosis podría haberse producido fácilmente por azar. Este estudio no pudo demostrar que la dosis más baja sea peor o mejor que la dosis más alta. Sugiere que la dosis más baja puede ser igualmente eficaz, pero se necesita más investigación para confirmarlo.

¿Debo cambiar mi dosis de everolimus basándome en este estudio?

No. No cambie su dosis por su cuenta. Cualquier ajuste debe ser indicado por su oncólogo, quien conoce su cáncer, su edad, su salud general y sus efectos secundarios. Los autores sugieren que los pacientes mayores o más frágiles podrían comenzar razonablemente con 5 mg diarios, pero aún está en marcha un ensayo aleatorizado para confirmarlo.

¿Debo buscar una segunda opinión sobre la reducción de mi dosis de everolimus de 10 mg a 5 mg para tumores neuroendocrinos avanzados?

Si su oncólogo recomienda la dosis estándar de 10 mg al día, pero usted es mayor, frágil o tiene dificultades con los efectos secundarios, una segunda opinión puede aclarar si una dosis más baja de 5 a 6 mg es razonable. En un estudio de 92 pacientes, la dosis más baja no mostró una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (7,2 frente a 9,2 meses) ni en la supervivencia global después de ajustar por edad, grado del tumor y línea de tratamiento. Una dosis más baja puede reducir la toxicidad y el costo, pero la evidencia es retrospectiva y no definitiva. Las decisiones individualizadas siguen siendo esenciales. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original article title: Efficacy of a lower dose of everolimus in advanced neuroendocrine tumors

Authors: Rodrigo G. Taboada, Angelo B. Brito, Ana Luiza Silva, Rui F. Weschenfelder, and Rachel P. Riechelmann

Journal: Cancers, 2024, Volume 16, Article 3773

DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16223773

Affiliations: Department of Clinical Oncology, A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo, Brazil; Oncology Service, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, Brazil

Study timeline: Patients treated from August 2011 to September 2023

Ethics approval: A.C. Camargo Cancer Center review board, approval code 5.949.520

Funding: This study was not supported by any funding source.

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Fue redactado con fines educativos y no sustituye el consejo médico individualizado de un profesional de la salud cualificado.