Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Introducción: comprensión de los gliomas de bajo grado pediátricos
- Descubrimientos genéticos clave que impulsan los nuevos tratamientos
- Avances en terapias dirigidas
- Datos detallados sobre la respuesta al tratamiento
- Comprensión de los efectos secundarios potenciales
- Desafíos y consideraciones del tratamiento
- Opciones de tratamiento alternativas
- Tecnologías y enfoques emergentes
- Conclusión: el futuro del tratamiento de los tumores cerebrales pediátricos
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- La mayoría de los gliomas de bajo grado pediátricos están impulsados por alteraciones de la vía MAPK, especialmente mutaciones o fusiones de BRAF.
- Dabrafenib más trametinib mostró una tasa de respuesta del 47 % frente al 11 % para la quimioterapia en un ensayo de fase II.
- Tovorafenib recibió la aprobación de la FDA para tumores con fusiones de BRAF recidivantes, con una tasa de respuesta del 51 %.
- El crecimiento por rebote ocurre en el 76,5 % de los pacientes después de suspender la terapia, pero el 90 % responde si se reinicia.
- Las terapias dirigidas mejoran los resultados visuales en los gliomas de la vía óptica en comparación con la quimioterapia.
Introducción: Comprensión de los gliomas de bajo grado pediátricos
Los gliomas de bajo grado pediátricos son los tumores del sistema nervioso central más comunes en niños y adultos jóvenes, representando hasta un tercio de todos los tumores cerebrales en estos grupos de edad. Estos tumores suelen crecer lentamente pero pueden causar síntomas graves dependiendo de su ubicación, incluyendo aumento de la presión intracraneal en hasta el 25 % de los pacientes y convulsiones en otra porción significativa.
Aunque muchos tumores son extirpables quirúrgicamente con altas tasas de curación, los estudios muestran que hasta el 50 % de los pacientes pueden tener algo de tumor residual después de la cirugía, y aproximadamente el 30 % necesitará tratamiento adicional no quirúrgico. Los enfoques tradicionales han incluido quimioterapia convencional y radioterapia, pero estos tratamientos conllevan efectos secundarios significativos y consecuencias a largo plazo, especialmente para niños en desarrollo.
El reciente sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud ahora divide estos tumores basándose tanto en características histológicas como en características moleculares, con la mayoría impulsadas por alteraciones en la vía de señalización MAPK. Esta mejor comprensión ha abierto las puertas a terapias dirigidas que abordan específicamente las anomalías genéticas que impulsan el crecimiento del tumor.
Descubrimientos genéticos clave que impulsan nuevos tratamientos
Investigaciones innovadoras durante las últimas dos décadas han identificado que la mayoría de los gliomas de bajo grado pediátricos están impulsados por anomalías en la vía MAPK (quinasa activada por mitógenos). Las alteraciones más comunes incluyen mutaciones puntuales BRAF V600E (presentes en el 15-20 % de los casos) y eventos de fusión de BRAF, particularmente con el gen KIAA1549.
Los investigadores han identificado tres clases de mutaciones de RAF que impulsan estos tumores. Las mutaciones de Clase I son mutaciones puntuales activadoras que causan una activación persistente de BRAF. Las mutaciones de Clase II involucran fusiones de RAF que funcionan independientemente de la señalización de RAS. Las mutaciones de Clase III potencian la activación de RAF mediante la unión inapropiada a proteínas RAS. Comprender estas distinciones es crucial porque determinan qué terapias dirigidas serán efectivas.
Más allá de las alteraciones de BRAF, los científicos han descubierto numerosos otros impulsores genéticos que ofrecen objetivos terapéuticos adicionales:
- Fusiones de FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos)
- Alteraciones de MYB/MYBL1 (familia de factores de transcripción de la mieloblastosis)
- Fusiones de MN1 (supresor de tumores meningioma 1)
- Fusiones de NTRK (quinasa del receptor neurotrófico)
- Mutaciones de KRAS (homólogo oncogénico RAS de Kristen)
- Mutaciones de ROS1 (proto-oncogén 1 de tirosina quinasa del receptor ROS)
- Alteraciones de PRKCA (quinasa C de proteína alfa)
- Amplificación de PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas)
Estos descubrimientos han cambiado fundamentalmente la forma en que los médicos abordan el tratamiento, pasando de una quimioterapia única para todos a la medicina de precisión basada en el perfil genético específico de cada tumor.
Avances en terapia dirigida
El avance más significativo ha sido el desarrollo de inhibidores de BRAF y MEK que apuntan específicamente a las anomalías de la vía MAPK que impulsan estos tumores. Los ensayos clínicos han demostrado un éxito notable con la terapia combinada utilizando dabrafenib (un inhibidor de BRAF) y trametinib (un inhibidor de MEK).
En un estudio pionero de fase I/II (NCT02124772), los investigadores trataron a 13 pacientes con trametinib solo y a 36 pacientes con la combinación de dabrafenib más trametinib. Los resultados mostraron desenlaces drásticamente diferentes: la supervivencia libre de progresión fue de 16,4 meses en el grupo solo con trametinib en comparación con 36,9 meses en el grupo de terapia combinada.
Esto fue seguido por un ensayo de fase II aún más grande (NCT02684058) que comparó directamente la terapia combinada con la quimioterapia convencional. El ensayo asignó aleatoriamente a 110 pacientes en una proporción de 2:1 para recibir dabrafenib más trametinib o quimioterapia estándar con carboplatino y vincristina. Los resultados cambiaron la práctica clínica y han establecido un nuevo estándar de atención para los pacientes elegibles.
Para tumores con fusiones de BRAF en lugar de mutaciones V600E, agentes más recientes como tovorafenib han mostrado resultados impresionantes. Este inhibidor pan-RAF recibió recientemente la aprobación de la FDA para gliomas de bajo grado pediátricos recurrentes/refractarios con fusiones de BRAF, basándose en un ensayo de fase 2 que mostró una tasa de respuesta global del 51%.
Datos detallados de la respuesta al tratamiento
Los resultados del ensayo clínico proporcionan evidencia convincente de la superioridad de las terapias dirigidas frente a la quimioterapia convencional. En el ensayo de fase II que comparó dabrafenib más trametinib con quimioterapia, la tasa de respuesta global a los 18,9 meses fue del 47% en el grupo de terapia dirigida frente a solo el 11% en el grupo de quimioterapia.
Quizás aún más importante, las respuestas en el grupo de terapia dirigida ocurrieron principalmente dentro de los primeros 4 meses desde el inicio del tratamiento, lo que significa que las familias vieron resultados relativamente rápido. La supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor a 20,1 meses en el brazo de terapia dirigida en comparación con 7,4 meses en el brazo de quimioterapia.
Para pacientes con tumores que afectan las vías ópticas, los resultados visuales fueron dramáticamente mejores con la terapia dirigida. La agudeza visual mejoró en el 34% de los pacientes que recibieron dabrafenib más trametinib en comparación con solo el 11% de aquellos que recibieron quimioterapia. Esto representa una mejora crucial en la calidad de vida para niños que de otro modo podrían enfrentar pérdida permanente de la visión.
Otros agentes dirigidos han mostrado resultados prometedores en situaciones específicas:
- Selumetinib logró una supervivencia libre de progresión a 3 años del 84% en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 con neurofibromas plexiformes inoperables
- La monoterapia con trametinib mostró efectividad para prolongar el tiempo hasta la progresión en gliomas de bajo grado y tumores glioneuronales progresivos
- Everolimus, que dirige la vía mTOR, mostró una supervivencia libre de progresión mediana de 11,1 meses en gliomas de bajo grado recurrentes o progresivos
Comprensión de los efectos secundarios potenciales
Aunque las terapias dirigidas generalmente tienen perfiles de efectos secundarios más favorables que la quimioterapia convencional, aún presentan desafíos únicos que las familias deben comprender. Los efectos secundarios más comunes de los inhibidores de MEK incluyen cambios de peso, con hasta el 57% de los pacientes experimentando aumento de peso y el 19% experimentando pérdida de peso.
Otros efectos secundarios frecuentemente reportados incluyen:
- Paroniquia (inflamación de las uñas) debido a panniculitis lobular neutrofílica inducida por fármacos
- Diarrea e incomodidad gastrointestinal
- Niveles elevados de CPK (creatina fosfoquinasa)
- Piel seca y erupciones cutáneas
- Cambios en el color del cabello (particularmente con tovorafenib)
- Fatiga y disminución de los niveles de energía
- Anemia y otros cambios en los recuentos sanguíneos
Es interesante notar que los médicos han observado una disminución de la velocidad de crecimiento en algunos niños que reciben estos medicamentos, lo cual requiere un monitoreo cuidadoso y posibles ajustes de dosis. Es importante señalar que, aunque se ha reportado miocardiopatía en adultos que reciben estos medicamentos, este efecto secundario no se ha observado hasta la fecha en pacientes pediátricos.
Para los inhibidores de FGFR como erdafitinib, se han observado efectos secundarios adicionales y únicos, incluida la hipofosfatemia (niveles bajos de fosfato) y preocupaciones específicas sobre el desarrollo óseo; un estudio reportó epífisis femoral proximal deslizante en 3 de 7 niños y una mayor velocidad de crecimiento lineal.
Desafíos y consideraciones del tratamiento
A pesar del avance emocionante, persisten varios desafíos importantes con las terapias dirigidas. La resistencia se desarrolla en hasta el 28 % de los pacientes durante el tratamiento, a menudo mediante la activación de vías paralelas o el reclutamiento de células inmunosupresoras en el entorno tumoral.
Quizás el fenómeno más preocupante es lo que los expertos denominan "crecimiento por rebote": el rápido crecimiento del tumor después de suspender la terapia. Los estudios muestran que el 76,5 % de los pacientes experimentan una progresión rápida (definida como un aumento >25 % del tamaño en los tres meses siguientes a la suspensión de la terapia), con un tiempo mediano hasta la progresión de solo 2,3 meses. Sin embargo, la noticia alentadora es que hasta el 90 % de los pacientes vuelven a responder si se reinicia la misma terapia.
Los investigadores están trabajando para comprender por qué ocurre este rebote. Los estudios iniciales en laboratorio sugieren que puede deberse a la acumulación de activadores upstream cuando se retira la inhibición de la vía MAPK. También hay evidencia de la participación del sistema inmunológico, con mayor actividad microglial en el entorno tumoral después de suspender el tratamiento.
La comunidad médica está desarrollando definiciones estandarizadas para estos fenómenos:
- Resistencia: Crecimiento del tumor (aumento >25 %) mientras se recibe terapia con inhibidores de la vía MAPK
- Rebote: Crecimiento >25 % de la lesión existente dentro de los 3 meses posteriores a la suspensión de la terapia
- Regeneración: Crecimiento >25 % o aparición de una nueva lesión 6 meses después de suspender la terapia
Estas distinciones son importantes porque probablemente representan mecanismos biológicos diferentes y pueden requerir enfoques de manejo distintos.
Opciones de tratamiento alternativas
Aunque las terapias dirigidas representan el avance más emocionante en los últimos tiempos, otras opciones de tratamiento siguen siendo importantes, especialmente para tumores sin alteraciones identificables de la vía MAPK o cuando las terapias dirigidas no están disponibles.
Bevacizumab, un medicamento que inhibe el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), ha demostrado eficacia en casos refractarios o progresivos. Los metanálisis indican que hasta la mitad de los pacientes logran estabilidad de la enfermedad con bevacizumab, con solo el 8 % que muestra progresión durante el tratamiento.
Para gliomas de la vía óptica específicamente, bevacizumab ha demostrado resultados impresionantes para la preservación de la visión. En un estudio de 17 pacientes con tumores progresivos de la vía óptica, 14 mostraron agudeza visual o campo visual estables o mejorados, con una mejora que generalmente se observó dentro de los 2,7 meses. Un ensayo multicéntrico más grande con 33 pacientes encontró que la agudeza visual se estabilizó en el 74,4 % y mejoró en el 20,5 % de los casos.
Las tasas de supervivencia libre de progresión con bevacizumab fueron del 70,9 % a los 18 meses y del 38 % a los 36 meses en estos estudios. Para gliomas de bajo grado del tronco encefálico cervicomedular, los seis pacientes en una revisión retrospectiva mostraron respuesta radiográfica y mejora de los déficits de los nervios craneales, permaneciendo clínicamente estables al seguimiento a los 7 meses.
Los regímenes de quimioterapia convencionales, particularmente los protocolos basados en carboplatino/vincristina y vinblastina, continúan teniendo un papel en el tratamiento, especialmente mientras las terapias dirigidas se estudian más a fondo en entornos de primera línea mediante ensayos clínicos en curso.
Tecnologías y enfoques emergentes
Más allá de los avances farmacéuticos, nuevas tecnologías están mejorando la forma en que diagnosticamos y tratamos los gliomas de bajo grado pediátricos. Las biopsias líquidas se están explorando como un método no invasivo tanto para el diagnóstico inicial como para el monitoreo de la respuesta al tratamiento. Este enfoque es particularmente prometedor para tumores con alteraciones genéticas comunes, como fusiones de BRAF o mutaciones V600E.
La terapia térmica por láser intersticial (LITT) representa otro enfoque innovador para el control local del tumor. Esta técnica implica la colocación estereotáxica de una fibra óptica que entrega energía láser focalizada para destruir el tejido tumoral. Si bien actualmente está disponible solo en centros limitados, este enfoque puede ser particularmente útil para tumores pequeños profundos y no quísticos que son difíciles de acceder quirúrgicamente.
Se está investigando la tecnología de ultrasonido focalizado por su potencial para interrumpir temporalmente la barrera hematoencefálica, mejorando la administración de fármacos a regiones cerebrales específicas. Las primeras investigaciones sugieren que este enfoque también podría facilitar la obtención de muestras de biopsia líquida del entorno tumoral.
Estos avances tecnológicos, combinados con la comprensión molecular de estos tumores, están creando oportunidades sin precedentes para enfoques de tratamiento personalizados que maximicen la eficacia mientras minimizan los efectos secundarios.
Conclusión: El futuro del tratamiento de los tumores cerebrales pediátricos
Estamos presenciando un cambio de paradigma en el enfoque de los gliomas de bajo grado pediátricos, pasando de la quimioterapia no específica a la medicina de precisión basada en el perfil genético de cada tumor. El desarrollo de terapias dirigidas como los inhibidores de BRAF y MEK ha mejorado drásticamente los resultados en niños con alteraciones genéticas específicas en sus tumores.
Aunque persisten preguntas sobre la duración óptima del tratamiento, las estrategias combinadas y los efectos a largo plazo, el progreso hasta la fecha es extraordinario. Los ensayos clínicos actuales están explorando inhibidores de nueva generación, enfoques combinados y la mejor manera de integrar estas terapias novedosas con las modalidades de tratamiento tradicionales.
Quizás lo más importante es que estos avances no solo están mejorando las estadísticas de supervivencia, sino también la calidad de vida de los niños con tumores cerebrales. La preservación de la visión, la función cognitiva y el desarrollo normal se están convirtiendo en objetivos realistas en lugar de aspiraciones esperanzadoras.
A medida que continúe la investigación, podemos esperar enfoques de tratamiento aún más refinados, una mejor comprensión de los mecanismos de resistencia y, en última instancia, más curas con menos consecuencias a largo plazo. La era de la medicina de precisión para los tumores cerebrales pediátricos ha llegado verdaderamente, trayendo nueva esperanza a los niños y las familias que enfrentan estos diagnósticos.
Preguntas frecuentes
¿Cuáles son los efectos secundarios de las terapias dirigidas para los gliomas de bajo grado pediátricos?
Los efectos secundarios comunes de los inhibidores de MEK incluyen cambios de peso (57% de ganancia, 19% de pérdida), paroniquia, diarrea, CPK elevada, piel seca, cambios en el color del cabello, fatiga y anemia. Puede disminuir la velocidad de crecimiento. No se ha observado miocardiopatía en niños. Los inhibidores de FGFR pueden causar hipofosfatemia y problemas en el desarrollo óseo.
¿Por qué vuelve a aparecer el tumor después de suspender la terapia dirigida?
El crecimiento de rebote se produce en el 76,5 % de los pacientes dentro de los tres meses posteriores a la interrupción del tratamiento, con una mediana de tiempo hasta la progresión de 2,3 meses. Esto puede deberse a la acumulación de activadores upstream cuando se retira la inhibición de MAPK, o al aumento de la actividad microglial. Sin embargo, hasta el 90 % de los pacientes vuelven a responder si se reinicia el mismo tratamiento.
¿Qué tan efectivas son las terapias dirigidas en comparación con la quimioterapia para los gliomas de bajo grado pediátricos?
En un ensayo de fase II, dabrafenib más trametinib mostró una tasa de respuesta global del 47% a los 18,9 meses frente al 11% con quimioterapia. La supervivencia libre de progresión fue de 20,1 meses con terapia dirigida en comparación con 7,4 meses con quimioterapia. Las respuestas ocurrieron principalmente dentro de los primeros 4 meses. Los resultados visuales también mejoraron significativamente.
¿Qué niños con gliomas de bajo grado son elegibles para terapia dirigida con dabrafenib y trametinib?
La terapia dirigida con dabrafenib y trametinib está específicamente indicada para niños cuyos tumores tienen una mutación BRAF V600E. Este cambio genético se encuentra en el 15-20 % de los gliomas de bajo grado pediátricos. Los médicos analizan el tejido tumoral para confirmar la mutación antes de iniciar este tratamiento combinado. La terapia no se utiliza para tumores sin esta alteración genética específica.
¿Qué tan rápido comienzan a funcionar las terapias dirigidas como dabrafenib más trametinib en niños con gliomas de bajo grado?
En los ensayos clínicos, la mayoría de las respuestas a dabrafenib más trametinib ocurrieron dentro de los 4 meses posteriores al inicio del tratamiento. La tasa de respuesta global fue del 47 % a los 18,9 meses, lo que significa que casi la mitad de los niños tuvieron una reducción significativa del tumor. Esta rápida respuesta es importante para los niños con tumores que amenazan la visión, ya que la agudeza visual mejoró en el 34 % de los pacientes que recibieron esta combinación.
¿Qué es el crecimiento rebote después de suspender la terapia dirigida para el glioma de bajo grado pediátrico?
El crecimiento rebote es el rápido recrecimiento tumoral después de suspender la terapia dirigida. Los estudios muestran que el 76,5 % de los pacientes experimentan progresión, definida como un crecimiento tumoral superior al 25 % dentro de los tres meses posteriores a la suspensión del tratamiento. La mediana del tiempo hasta la progresión es de solo 2,3 meses. Sin embargo, hasta el 90 % de los pacientes vuelven a responder si se reinicia la misma terapia.
¿Existen tratamientos alternativos para niños con gliomas de bajo grado que no presenten mutaciones BRAF?
Sí, existen varias alternativas. El bevacizumab, que inhibe el VEGF, ha demostrado eficacia en casos refractarios, con hasta la mitad de los pacientes logrando estabilidad de la enfermedad. En los gliomas de la vía óptica, el bevacizumab estabilizó o mejoró la visión en la mayoría de los pacientes. La quimioterapia convencional con carboplatino y vincristina sigue siendo una opción, al igual que los nuevos agentes dirigidos para otras alteraciones genéticas como fusiones de FGFR, NTRK o ROS1.
¿Debería obtener una segunda opinión antes de iniciar la terapia dirigida para el glioma de bajo grado de mi hijo?
Una segunda opinión puede ser valiosa antes de iniciar la terapia dirigida para el glioma de bajo grado pediátrico. La elección del tratamiento depende del perfil genético específico del tumor, como las mutaciones BRAF V600E o fusiones, lo que determina si son apropiados fármacos como dabrafenib más trametinib o tovorafenib. Dado que las terapias dirigidas tienen efectos secundarios y tasas de respuesta diferentes en comparación con la quimioterapia, confirmar el diagnóstico y los resultados de las pruebas moleculares es crucial. Una segunda opinión también puede aclarar si se podrían considerar opciones alternativas como bevacizumab o quimioterapia convencional. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original Article Title: Novel therapies for pediatric low grade glioma
Authors: Dardan Demaliaj and Sharon L. Gardner
Publication: Current Opinion in Neurology 2024, 37:702–707
DOI: 10.1097/WCO.0000000000001319
Este artículo dirigido a pacientes se basa en investigaciones revisadas por pares y tiene como objetivo hacer accesible la información médica compleja para pacientes y familias, preservando todos los datos científicos y hallazgos de la publicación original.
