La adición de polatuzumab vedotina a R-GemOx prolonga la supervivencia en el linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario: resultados del ensayo de fase III POLARGO

Índice

• Puntos clave
• Antecedentes: por qué es importante esta investigación
• Cómo se realizó el estudio
• Quiénes participaron en el estudio
• Hallazgo clave: supervivencia global
• Hallazgo clave: supervivencia libre de progresión y tasas de respuesta
• Consistencia entre los subgrupos de pacientes
• Exposición al tratamiento y terapias posteriores
• Efectos secundarios: panorama general
• Neuropatía periférica
• Recuentos sanguíneos bajos
• Infecciones y muertes
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones del estudio
• Recomendaciones prácticas
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• En el ensayo de fase III POLARGO, con 255 pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario que no podían recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos, Pola-R-GemOx mejoró la mediana de supervivencia global a 19,5 meses frente a 12,5 meses con R-GemOx solo.
• El riesgo de muerte fue un 40 % menor con Pola-R-GemOx (cociente de riesgos instantáneos 0,60), y el riesgo de progresión o muerte fue un 63 % menor (cociente de riesgos instantáneos 0,37) en comparación con R-GemOx solo.
• Las tasas de respuesta completa prácticamente se duplicaron con Pola-R-GemOx (40,3 % frente a 19,0 %), y las tasas de respuesta global también se duplicaron aproximadamente (52,7 % frente a 24,6 %).
• La neuropatía periférica fue más frecuente con Pola-R-GemOx (57 % frente a 29 %), aunque en su mayoría leve, y las infecciones mortales, incluida la COVID-19, también fueron más frecuentes (11,7 % frente a 4,0 % de eventos de grado 5).
• El ensayo excluyó a pacientes con neuropatía peor que de grado 1, tratamiento previo con polatuzumab o gemcitabina más platino, o elegibilidad para trasplante o terapia con células CAR-T, por lo que los resultados pueden no aplicarse a estos grupos.

Antecedentes: por qué es importante esta investigación

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el linfoma agresivo más frecuente. El tratamiento de primera línea funciona bien en muchos pacientes, pero los resultados disminuyen drásticamente cuando la enfermedad reaparece (recaída) o deja de responder (se vuelve refractaria). Esta situación se denomina LDCBG en R/R, abreviatura de enfermedad en recaída o refractaria.

Históricamente, el enfoque estándar para el LDCBG en R/R era la quimioterapia en dosis altas seguida de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), un procedimiento en el que se recogen las células madre hematopoyéticas del propio paciente, se administra quimioterapia en dosis altas y luego se devuelven las células. Sin embargo, muchos pacientes no podían recibir un trasplante debido a la edad avanzada, el mal estado físico, otras afecciones médicas o una enfermedad que nunca respondió a la quimioterapia de rescate.

Desde entonces, las opciones de tratamiento se han ampliado. Se han aprobado varios anticuerpos biespecíficos anti-CD20 × anti-CD3 (proteínas diseñadas que se unen simultáneamente a una célula de linfoma y a un linfocito T inmunitario del paciente, acercándolos para destruir el cáncer), incluidos glofitamab, epcoritamab y mosunetuzumab. Estos agentes produjeron altas tasas de respuesta y supervivencia duradera en pacientes muy tratados previamente en estudios fundamentales de fase temprana.

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), un tratamiento en el que los propios linfocitos T del paciente se reprograman genéticamente para atacar el linfoma, ha sustituido al trasplante de progenitores hematopoyéticos en el contexto de segunda línea para pacientes con LDCBG en recaída temprana o refractario primario, así como para algunos pacientes que no pueden recibir un trasplante. Aun así, la terapia con células CAR-T tiene limitaciones: el acceso, la logística de fabricación y administración, el costo y la posible toxicidad.

El polatuzumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco. Combina un anticuerpo monoclonal anti-CD79b (una proteína fabricada en laboratorio que se fija a un marcador llamado CD79b presente en los linfocitos B) unido mediante un enlazador escindible por proteasa (un conector que se rompe dentro de la célula) a la monometilauristatina E, un potente inhibidor de los microtúbulos (un fármaco que bloquea el andamiaje interno que las células cancerosas necesitan para dividirse).

En el contexto de primera línea, el polatuzumab vedotina combinado con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (Pola-R-CHP) fue aprobado después de reducir el riesgo de progresión de la enfermedad, recaída o muerte en un 27 % en comparación con el estándar anterior, R-CHOP. En el contexto de recaída, el polatuzumab vedotina más bendamustina y rituximab (BR) mejoró la tasa de respuesta completa (RC) al final del tratamiento y produjo un beneficio en la supervivencia global.

El ensayo POLARGO se diseñó para evaluar el polatuzumab vedotina con una base de quimioterapia diferente (rituximab, gemcitabina y oxaliplatino [R-GemOx]) en pacientes con LDCBG en R/R no elegibles para trasplante. El objetivo era ampliar las opciones de tratamiento y maximizar el beneficio clínico.

Cómo se realizó el estudio

POLARGO (identificador de ClinicalTrials.gov NCT04182204) es un ensayo multicéntrico, abierto, de fase III. «Abierto» significa que tanto los pacientes como sus médicos sabían qué tratamiento se estaba administrando. El estudio tuvo dos partes: una fase inicial de evaluación de seguridad, seguida de una fase de ensayo controlado aleatorizado.

El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki, las directrices de buena práctica clínica del Consejo Internacional de Armonización y las leyes aplicables. Un comité de ética de la investigación o un comité de ética independiente en cada centro del estudio aprobó el protocolo. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

Los pacientes fueron reclutados en 64 centros, tanto comunitarios como hospitalarios, en 16 países. La inclusión se realizó desde el 7 de febrero de 2020 hasta el 23 de mayo de 2023.

Los adultos de 18 años o más eran elegibles si tenían LDCBG en R/R no especificado de otra manera (NEOM) confirmado histológicamente (demostrado mediante examen de tejido), o antecedentes de linfoma indolente transformado en LDCBG. Debían haber recibido al menos una línea previa de tratamiento sistémico.

Los criterios de exclusión clave fueron:

• Neuropatía periférica activa de grado superior a 1
• Uso previo de polatuzumab vedotina o de una combinación de gemcitabina más platino
• Elegibilidad para un trasplante autólogo o alogénico de progenitores hematopoyéticos o terapia con células CAR-T en el momento del reclutamiento

Tras la fase de preinclusión de seguridad (15 pacientes tratados con Pola-R-GemOx), los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 a Pola-R-GemOx o a R-GemOx solo. La aleatorización fue estratificada — equilibrada por diseño — según tres factores: edad (70 años o menos frente a mayores de 70), número de líneas previas de tratamiento sistémico (1 frente a 2 o más) y resultado del último tratamiento sistémico (recaída frente a refractario).

Solo el Comité de Revisión Independiente (IRC, por sus siglas en inglés), el grupo que revisó de forma independiente las imágenes y los resultados, permaneció cegado a las asignaciones de grupo. El promotor no tuvo acceso a los resúmenes de eficacia o seguridad hasta la notificación formal de los resultados del análisis principal.

La dosificación del tratamiento fue la siguiente:

• Polatuzumab vedotina 1,8 mg/kg
• Rituximab 375 mg/m²
• Gemcitabina 1000 mg/m²
• Oxaliplatino 100 mg/m²

Todos los fármacos se administraron por vía intravenosa cada 21 días durante un máximo de ocho ciclos. La profilaxis (tratamiento preventivo) con factor estimulante de colonias de granulocitos primario (G-CSF, un fármaco que estimula la producción de glóbulos blancos) y agentes antiinfecciosos contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii y el virus del herpes simple fue obligatoria para todos los participantes.

La variable principal de valoración fue la supervivencia global (SG) en la población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés), lo que significa que se analizó a todos los pacientes aleatorizados, independientemente de si realmente recibieron tratamiento.

Las variables secundarias de valoración clave incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador, además de la tasa de respuesta completa y la tasa de respuesta global (TRG) evaluadas por el IRC al final del tratamiento (FDT), medidas mediante tomografía por emisión de positrones–tomografía computarizada (PET-TC) utilizando los criterios de Lugano. Las variables secundarias de valoración adicionales incluyeron la supervivencia libre de eventos (SLE), la RC y la TRG por PET-TC al FDT, la mejor respuesta global y la duración de la respuesta (DR).

Los eventos adversos se clasificaron utilizando los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0. Las variables exploratorias de valoración incluyeron biomarcadores, inmunogenicidad, farmacocinética y resultados comunicados por los pacientes capturados con el cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group – Neurotoxicity-12.

No se planificó ningún análisis intermedio, por lo que los resultados aquí presentados representan tanto el análisis principal como el final. La SG y la SLP se compararon entre grupos mediante una prueba de log-rank bilateral, y los resultados de supervivencia se estimaron con el método de Kaplan-Meier. Las tasas de respuesta se compararon con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, con intervalos de confianza (IC) del 95 % estimados mediante el método de Clopper-Pearson.

Quiénes participaron en el estudio

De 347 pacientes cribados, 270 fueron incluidos y 255 fueron asignados aleatoriamente. Setenta y siete pacientes fueron fallos de cribado: 67 no cumplían todos los criterios de elegibilidad y 10 retiraron el consentimiento. Los grupos aleatorizados fueron Pola-R-GemOx (129 pacientes), R-GemOx (126 pacientes), más los 15 pacientes de la fase de preinclusión de seguridad.

En la población ITT, 128 pacientes del grupo Pola-R-GemOx y 125 del grupo R-GemOx recibieron algún tratamiento del estudio. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre los dos brazos.

La mediana de edad fue de 65 años, con un rango de 20 a 89. En el brazo Pola-R-GemOx la mediana de edad fue de 67 años (rango, 20–85); en el brazo R-GemOx fue de 64 años (rango, 24–89). Los pacientes de 70 años o menos representaron el 65,1 % de cada brazo (84 y 82 pacientes; 166 de 255 en total), mientras que los mayores de 70 representaron el 34,9 % de cada brazo (45 y 44 pacientes; 89 en total).

Los hombres fueron 73 (56,6 %) en el brazo Pola-R-GemOx y 61 (48,4 %) en el brazo R-GemOx — 134 pacientes, o el 52,5 %, en total. Las mujeres fueron 56 (43,4 %) y 65 (51,6 %) — 121 pacientes, o el 47,5 %, en total.

La distribución por raza en los dos grupos fue:

• Indígena americano o nativo de Alaska: 7 (5,4 %) y 9 (7,1 %): 16 pacientes, 6,3 % en total
• Asiático: 49 (38,0 %) y 41 (32,5 %): 90 pacientes, 35,3 % en total
• Negro o afroamericano: 3 (2,3 %) y 6 (4,8 %): 9 pacientes, 3,5 % en total
• Blanco: 60 (46,5 %) y 56 (44,4 %): 116 pacientes, 45,5 % en total
• Otro: 8 (6,2 %) y 6 (4,8 %): 14 pacientes, 5,5 % en total
• Desconocido: 2 (1,6 %) y 8 (6,3 %): 10 pacientes, 3,9 % en total

La etnia hispana o latina fue notificada por 27 pacientes (20,9 %) en el grupo de Pola-R-GemOx y 26 (20,6 %) en el grupo de R-GemOx: 53 pacientes, 20,8 % en total. La etnia no hispana o latina correspondió a 97 (75,2 %) y 90 (71,4 %) pacientes: 187, o el 73,3 % en total. No se notificó la etnia en 5 (3,9 %) y 10 (7,9 %) pacientes.

La mayoría de los pacientes tenían un estado general relativamente bueno: 225 de 255 (88,2 %) tenían un estado funcional según la escala ECOG (ECOG PS, una escala de 0 a 5 de la capacidad para las actividades diarias) de 0 o 1, mientras que 30 (11,8 %) obtuvieron una puntuación de 2. La enfermedad avanzada era frecuente: 195 pacientes (76,5 %) tenían enfermedad en estadio de Ann Arbor III o IV, frente a 60 (23,5 %) con estadio I o II.

El índice pronóstico internacional (IPI, una puntuación de riesgo para el linfoma) fue de 2 o menos en 129 pacientes (50,6 %) y de 3 a 5 en 126 pacientes (49,4 %).

Casi todos los pacientes —232 (91,0 %)— tenían linfoma difuso de células B grandes no especificado de otra manera, mientras que 23 (9,0 %) tenían antecedentes de transformación de una enfermedad indolente. Es importante señalar que todos los pacientes tenían inicialmente un diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes confirmado por el investigador y el patólogo del centro, pero después de la inclusión, la revisión patológica central confirmó que 10 pacientes tenían en realidad linfoma de doble impacto (un subtipo de alto riesgo con dos reordenamientos genéticos).

La mayoría de los pacientes habían recibido solo una línea de tratamiento previa: 165 de 255 (64,7 %). Los 90 restantes (35,3 %) habían recibido dos o más. La mediana del número de líneas previas fue de 1, con un rango de 1 a 6 en el grupo de Pola-R-GemOx y de 1 a 7 en el grupo de R-GemOx.

La enfermedad fue refractaria al último tratamiento previo en 168 pacientes (65.9%) y recidivó en 87 (34.1%). Entre los 232 pacientes con DLBCL NOS, 136 (58.6%) habían sido refractarios a su primer tratamiento y, por lo tanto, se clasificaron como refractarios primarios; 96 (41.4%) no lo fueron.

Los tratamientos previos incluyeron trasplante de progenitores hematopoyéticos en 13 pacientes en total (5 en el grupo de Pola-R-GemOx [3,9 %] y 8 en el grupo de R-GemOx [6,3 %]), y terapia con células CAR-T en 1 paciente (0,4 %, en el grupo de R-GemOx). Ningún paciente había recibido anticuerpos biespecíficos previamente.

La enfermedad voluminosa (una masa de al menos 7,5 cm) estaba presente en 48 pacientes en total (18,8 %): 23 (17,8 %) y 25 (19,8 %) en los grupos respectivos. La célula de origen, determinada de forma centralizada, era de tipo célula B activada (ABC) en 86 pacientes (33,7 %), de tipo célula B de centro germinal (GCB) en 98 (38,4 %), no clasificada en 20 (7,8 %) y desconocida en 51 (20,0 %).

El motivo más común por el que los pacientes no podían recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos fue la edad, citada en 104 pacientes (40,8 %).

Hallazgo clave: supervivencia global

El estudio cumplió su variable principal de valoración. Tras una mediana de seguimiento de 24,6 meses (rango, 0–34 meses), los pacientes que recibieron Pola-R-GemOx tuvieron un riesgo de muerte un 40 % menor, estadísticamente significativo, que los que recibieron R-GemOx.

• Cociente de riesgos instantáneos (HR): 0,60 (IC del 95 %, 0,43 a 0,83); p=0,0017. Un cociente de riesgos instantáneos inferior a 1,0 significa que el grupo de tratamiento tuvo un menor riesgo del evento; 0,60 significa una reducción relativa del 40 % en el riesgo de muerte.
• Mediana de supervivencia global: 19,5 meses con Pola-R-GemOx (IC del 95 %, 13,3 meses a no estimable) frente a 12,5 meses con R-GemOx (IC del 95 %, 8,9 a 15,8 meses). «No estimable» significa que el límite superior del rango aún no se había alcanzado cuando se analizaron los datos.
• Tasa de supervivencia a los 12 meses: 64,5 % (IC del 95 %, 56,1 % a 72,8 %) frente a 50,2 % (IC del 95 %, 41,2 % a 59,1 %). En términos sencillos, alrededor de 6 de cada 10 pacientes estaban vivos al año con el régimen de polatuzumab, en comparación con alrededor de 5 de cada 10 con R-GemOx solo.
• Tasa de supervivencia a los 24 meses: 44,0 % (IC del 95 %, 34,9 % a 53,2 %) frente a 33,2 % (IC del 95 %, 24,5 % a 41,8 %), aproximadamente 4 de cada 10 frente a 3 de cada 10.

El valor de p de 0,0017 significa que hay aproximadamente una probabilidad del 0,17 % de que una diferencia de esta magnitud haya surgido solo por azar. Se atribuyeron menos muertes a la progresión de la enfermedad (PE, es decir, el crecimiento o la diseminación del linfoma) en el grupo de Pola-R-GemOx: 38 pacientes (29,7 %) frente a 70 pacientes (56,0 %) en el grupo de R-GemOx.

Hallazgo clave: supervivencia libre de progresión y tasas de respuesta

Todas las variables secundarias clave de valoración favorecieron a Pola-R-GemOx, y todas alcanzaron significación estadística.

Supervivencia libre de progresión (evaluada por el investigador): el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte se redujo en un 63 % con Pola-R-GemOx (cociente de riesgos instantáneos, 0,37; IC del 95 %, 0,27 a 0,51; p<0,0001).

• Mediana de SLP: 7,4 meses (IC del 95 %, 6,2 a 11,7) frente a 2,7 meses (IC del 95 %, 2,4 a 3,3)
• Tasa de SLP a los 12 meses: 36,6 % (IC del 95 %, 27,6 % a 45,5 %) frente a 17,9 % (IC del 95 %, 10,3 % a 25,5 %)
• Tasa de SLP a los 24 meses: 25,3 % (IC del 95 %, 16,7 % a 33,9 %) frente a 11,5 % (IC del 95 %, 4,2 % a 18,7 %)

Respuesta completa (RC) al final del tratamiento, evaluada por el comité de revisión independiente mediante PET-TC: 40,3 % con Pola-R-GemOx (52 de 129 pacientes; IC del 95 %, 31,8 % a 49,3 %) frente a 19,0 % con R-GemOx (24 de 126 pacientes; IC del 95 %, 12,6 % a 27,0 %). Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,0001). Una respuesta completa significa que no hay evidencia detectable de linfoma en las imágenes.

Tasa de respuesta global al final del tratamiento: 52,7 % con Pola-R-GemOx (68 pacientes con respuesta; IC del 95 %, 43,7 % a 61,6 %) frente a 24,6 % con R-GemOx (31 pacientes con respuesta; IC del 95 %, 17,4 % a 33,1 %), también altamente significativa (p<0,0001). La tasa de respuesta global incluye tanto las respuestas completas como las parciales.

De manera tranquilizadora, las evaluaciones del investigador y del comité de revisión independiente coincidieron estrechamente entre sí: 94 % de concordancia para la respuesta completa y 88 % de concordancia para la respuesta global. Otras variables secundarias de valoración se comunican en el suplemento de datos del artículo.

Consistencia entre los subgrupos de pacientes

El beneficio en la supervivencia global de Pola-R-GemOx se mantuvo en la mayoría de los subgrupos preespecificados. Esto es importante porque sugiere que el beneficio no se limita a un grupo reducido de pacientes. La ventaja se observó en:

• Pacientes con enfermedad refractaria primaria
• Pacientes que recibieron el régimen como tratamiento de segunda línea para el linfoma difuso de células B grandes
• Pacientes con subtipos de célula de origen tanto de tipo células B activadas (ABC) como de tipo células B del centro germinal (GCB)
• Pacientes con linfoma difuso de células B grandes doble expresor (un subtipo en el que se producen en exceso dos proteínas específicas, determinado mediante pruebas centrales de inmunohistoquímica)

Exposición al tratamiento y terapias posteriores

Los pacientes con Pola-R-GemOx permanecieron en tratamiento durante más tiempo. Recibieron una mediana de 7,5 ciclos, en comparación con 4,0 ciclos en el grupo de R-GemOx.

La mitad del grupo de Pola-R-GemOx —64 pacientes (50,0 %)— completó los ocho ciclos planificados, frente a 29 pacientes (23,4 %) en el grupo de R-GemOx. Es importante destacar que añadir polatuzumab vedotina no comprometió la administración de la quimioterapia de base: la mediana de intensidad de dosis fue del 96,2 % con Pola-R-GemOx y del 98,6 % con R-GemOx.

Menos pacientes con Pola-R-GemOx necesitaron otra terapia posterior: 59 pacientes (45,7 %) frente a 82 (65,1 %) en el grupo de R-GemOx. El uso de terapias posteriores dirigidas contra los linfocitos T (terapia con células CAR-T, pautas con anticuerpos biespecíficos o trasplante de progenitores hematopoyéticos) fue equilibrado entre los grupos y no afectó de forma sustancial a los resultados de eficacia. La mayoría de los pacientes recibieron terapia posterior después de la progresión de la enfermedad.

Efectos secundarios: panorama general

El análisis de seguridad incluyó a 128 pacientes en el grupo de Pola-R-GemOx y a 125 en el de R-GemOx. Las tasas globales de efectos secundarios fueron en general similares entre los grupos, pero algunas categorías difirieron.

Se produjeron eventos adversos surgidos durante el tratamiento (EA, es decir, cualquier aparición médica no deseada durante el tratamiento) de cualquier grado en 125 pacientes (97,7 %) con Pola-R-GemOx y en 117 pacientes (93,6 %) con R-GemOx. Se produjeron EA de grado 3 o 4 (eventos de moderados a graves que requieren intervención médica) en 73 pacientes (57,0 %) y 73 pacientes (58,4 %), respectivamente.

Se produjeron eventos adversos graves en 49 pacientes (38,3 %) con Pola-R-GemOx y en 39 pacientes (31,2 %) con R-GemOx.

Los eventos adversos de grado 5 —eventos que provocaron la muerte— fueron más frecuentes con Pola-R-GemOx: 15 pacientes (11,7 %) frente a 5 pacientes (4,0 %). Esta diferencia se debió en gran medida a infecciones, incluida la COVID-19. Se produjeron eventos mortales por COVID-19 en siete pacientes (5,5 %) que recibieron Pola-R-GemOx frente a dos pacientes (1,6 %) que recibieron R-GemOx.

Es importante destacar que, cuando los investigadores juzgaron si un evento mortal fue causado por el tratamiento, las tasas fueron casi las mismas: cuatro pacientes (3,1 %) con Pola-R-GemOx y tres pacientes (2,4 %) con R-GemOx.

Se produjeron muertes en 68 pacientes (53,1 %) del grupo de Pola-R-GemOx y en 83 pacientes (66,4 %) del grupo de R-GemOx. Las causas se desglosaron de la siguiente manera:

• Progresión de la enfermedad: 38 pacientes (29,7 %) frente a 70 pacientes (56,0 %)
• Eventos adversos de grado 5: 15 pacientes (11,7 %) frente a 5 pacientes (4,0 %)
• Muertes no debidas a progresión de la enfermedad ocurridas fuera del período de notificación de eventos adversos: 15 pacientes (11,7 %) frente a 8 pacientes (6,4 %)

La interrupción del tratamiento difirió entre los grupos. En el grupo de R-GemOx, los eventos adversos llevaron a suspender al menos un fármaco del estudio en 10 pacientes (8,0 %). En el grupo de Pola-R-GemOx, 30 pacientes (23,4 %) suspendieron un fármaco del estudio por toxicidad. Los motivos más frecuentes de interrupción fueron las infecciones (9 pacientes [7,0 %] frente a 2 pacientes [1,6 %]) y el recuento bajo de plaquetas (7 pacientes [5,5 %] frente a 4 pacientes [3,2 %]).

En el comentario del artículo, el redactor jefe de JCO, Jonathan W. Friedberg, MD, señaló que la quimioterapia con rituximab solo está actualmente obsoleta para el linfoma difuso de células B grandes en recaída, porque las combinaciones que incluyen polatuzumab (como la pauta de este ensayo) o anticuerpos biespecíficos demuestran una mejor supervivencia. Sugirió que esta combinación puede ser una opción de rescate adecuada antes de la terapia definitiva con células CAR-T, y señaló que hay estudios en curso que evalúan combinaciones de polatuzumab más anticuerpos biespecíficos, con o sin quimioterapia, tanto en el contexto de primera línea como en el de recaída.

Neuropatía periférica

La neuropatía periférica (daño nervioso que puede causar entumecimiento, hormigueo, ardor o debilidad, que suele comenzar en las manos o los pies) fue la diferencia de efectos secundarios más notable entre los grupos. Se produjo en 73 pacientes (57 %) con Pola-R-GemOx frente a 36 pacientes (29 %) con R-GemOx.

La noticia tranquilizadora es que la mayoría fue leve:

• Neuropatía de grado 1 (síntomas leves): 48 pacientes (37,5 %) frente a 29 pacientes (23,2 %)
• Neuropatía de grado 2 (síntomas moderados): 20 pacientes (15,6 %) frente a 7 pacientes (5,6 %)

En otras palabras, el exceso de neuropatía con Pola-R-GemOx fue principalmente de grado 1 —a menudo descrito como entumecimiento u hormigueo que no interfiere con las actividades diarias—. Los pacientes con neuropatía periférica preexistente peor que de grado 1 fueron excluidos del ensayo, por lo que se desconoce el riesgo de neuropatía de esta pauta en esa población.

Recuentos sanguíneos bajos

Los problemas en los recuentos sanguíneos fueron los efectos secundarios de laboratorio graves más frecuentes en ambos grupos, aunque los patrones difirieron ligeramente.

Plaquetas bajas (trombocitopenia): de cualquier grado en 68 pacientes (53,1 %) con Pola-R-GemOx frente a 51 pacientes (40,8 %) con R-GemOx. De grado 3 o 4 (grave) en 44 pacientes (34,4 %) frente a 33 pacientes (26,4 %). Se necesitaron transfusiones de plaquetas en 12 pacientes (9,4 %) frente a 16 pacientes (12,8 %).

Glóbulos rojos bajos (anemia): de cualquier grado en 48 pacientes (37,5 %) frente a 35 pacientes (28,0 %). De grado 3 o 4 en 17 pacientes (13,3 %) frente a 19 pacientes (15,2 %). Se administraron transfusiones de glóbulos rojos a 18 pacientes (14,1 %) frente a 22 pacientes (17,6 %).

Neutrófilos bajos (neutropenia), un tipo de glóbulo blanco que combate las infecciones: las tasas fueron similares en ambos grupos: de cualquier grado en 53 pacientes (41,4 %) frente a 52 pacientes (41,6 %), y de grado 3 o 4 en 43 pacientes (33,6 %) frente a 38 pacientes (30,4 %).

La neutropenia febril (fiebre con recuentos bajos de neutrófilos, que puede indicar una infección peligrosa) fue poco frecuente y se produjo en solo tres pacientes de cada grupo.

Casi todos los pacientes recibieron G-CSF preventivo: 116 pacientes (90,6 %) en el grupo de Pola-R-GemOx y 114 pacientes (91,2 %) en el grupo de R-GemOx.

Infecciones y muertes

Las infecciones e infestaciones aumentaron con la adición de polatuzumab vedotina. Esta es la señal de seguridad más importante del ensayo. Las infecciones mortales causaron la mayor parte de la diferencia en las muertes por eventos adversos, y la COVID-19 fue un factor destacado.

Este hallazgo merece contexto. El ensayo incluyó pacientes entre febrero de 2020 y mayo de 2023, abarcando el punto álgido de la pandemia de COVID-19. Se sabe que los pacientes con linfoma que reciben terapias dirigidas contra los linfocitos B, como rituximab y polatuzumab vedotina, generan respuestas más débiles a las infecciones y a la vacunación.

Por este motivo, el ensayo exigió profilaxis obligatoria contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii y el virus del herpes simple, junto con apoyo sistemático con G-CSF. Aun así, el riesgo de infección siguió siendo mayor en el grupo que contenía polatuzumab, y los pacientes que consideren este régimen hoy en día deben hablar con su equipo asistencial sobre el estado de vacunación, la prevención de infecciones y la monitorización.

Qué significa esto para los pacientes

Para los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario que no pueden recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos, Pola-R-GemOx ofrece una ventaja de supervivencia significativa frente a R-GemOx solo. Las cifras cuentan una historia clara:

• La mediana de supervivencia global mejoró en 7 meses (19,5 frente a 12,5 meses)
• El riesgo relativo de muerte se redujo en un 40 % (cociente de riesgos instantáneos 0,60)
• El riesgo relativo de progresión o muerte se redujo en un 63 % (cociente de riesgos instantáneos 0,37)
• Las tasas de respuesta completa se duplicaron aproximadamente (40,3 % frente a 19,0 %)
• Las tasas de respuesta global se duplicaron aproximadamente (52,7 % frente a 24,6 %)

Igual de importante, el beneficio pareció ser consistente en varios tipos de pacientes, incluidos aquellos con enfermedad refractaria primaria, los que recibían solo su segunda línea de tratamiento y los que tenían subtipos de origen celular ABC o GCB. Esa amplitud importa, porque el linfoma difuso de células B grandes no es una enfermedad uniforme.

La contrapartida es la tolerabilidad. La neuropatía periférica es considerablemente más frecuente con el régimen que contiene polatuzumab, aunque suele ser leve. Las infecciones mortales, en particular la COVID-19, también fueron más frecuentes. Los pacientes y los médicos deben sopesar juntos la ganancia de supervivencia frente a estos riesgos.

También vale la pena señalar el panorama terapéutico más amplio. Como enfatizó el comentario de la revista, las opciones para el linfoma difuso de células B grandes en recaída se han ampliado considerablemente, incluyendo anticuerpos biespecíficos como glofitamab, epcoritamab y mosunetuzumab, y la terapia con células CAR-T. Pola-R-GemOx puede servir como una opción de rescate eficaz, potencialmente utilizada antes de la terapia definitiva con células CAR-T.

Limitaciones del estudio

Varios factores limitan lo que este ensayo puede decirnos.

1. El estudio fue abierto. Los pacientes y los investigadores sabían qué tratamiento se estaba administrando. Esto puede influir en cómo se notifican los efectos secundarios y en cómo los investigadores evalúan la respuesta. El ensayo abordó parte de esto manteniendo al Comité de Revisión Independiente cegado a las asignaciones.
2. El reclutamiento abarcó la pandemia de COVID-19. Las infecciones mortales, especialmente la COVID-19, fueron un factor importante en la diferencia de muertes por eventos adversos. El perfil de riesgo de infección puede ser diferente ahora con la vacunación generalizada y los tratamientos antivirales disponibles.
3. Se excluyó a ciertos pacientes. Aquellos con neuropatía periférica de grado superior a 1, exposición previa a polatuzumab vedotina o tratamiento previo con gemcitabina más platino no pudieron inscribirse. Los pacientes elegibles para trasplante o terapia con células CAR-T también fueron excluidos. Es posible que los resultados no se apliquen a estos grupos.
4. Un pequeño número de participantes fueron mal clasificados en el momento de la inscripción. Más tarde, la revisión patológica central descubrió que diez pacientes tenían linfoma de doble hit, un subtipo de mayor riesgo, lo que significa que la población del ensayo era ligeramente más heterogénea de lo previsto.
5. No se planificó ningún análisis intermedio, y estos resultados representan tanto el análisis primario como el final. La mediana de seguimiento de 24,6 meses (rango, 0–34 meses) significa que los resultados a más largo plazo están por verse.
6. El régimen se probó contra R-GemOx, no contra agentes más nuevos como los anticuerpos biespecíficos o la terapia con células CAR-T. Por lo tanto, este ensayo no puede decir si Pola-R-GemOx es mejor o peor que esas opciones. El comentario señaló que hay estudios en curso que evalúan combinaciones de polatuzumab más anticuerpos biespecíficos tanto en primera línea como en el contexto de recaída.

Recomendaciones prácticas

Si usted o un ser querido tiene linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario y no puede recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos, aquí hay pasos concretos a considerar.

1. Pregunte si Pola-R-GemOx es una opción para usted. Hable sobre su elegibilidad para trasplante, los tratamientos previos (especialmente cualquier terapia previa con polatuzumab, gemcitabina o basada en platino) y cualquier síntoma nervioso existente.
2. Informe los síntomas nerviosos a tiempo. Debido a que la neuropatía periférica es más común con este régimen, informe a su equipo médico de inmediato sobre cualquier entumecimiento, hormigueo, ardor o debilidad nuevos en las manos o los pies. A menudo es posible ajustar la dosis, y la notificación temprana ayuda a prevenir que empeore.
3. Asegúrese de que la prevención de infecciones esté implementada. Confirme que recibirá la profilaxis requerida contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii y el virus del herpes simple, así como el apoyo con G-CSF.
4. Revise su estado de vacunación — incluida la de COVID-19 — con su equipo médico antes y durante el tratamiento, ya que las terapias dirigidas contra los linfocitos B como rituximab y polatuzumab vedotina debilitan las respuestas inmunitarias a la infección y a la vacunación.
5. Espere una monitorización estrecha del hemograma. Las plaquetas, los glóbulos rojos y los neutrófilos bajos fueron comunes. Su equipo los controlará con análisis de sangre regulares, y hay transfusiones disponibles si es necesario.
6. Planifique hasta ocho ciclos cada 21 días, ya que la mitad de los pacientes del ensayo completaron los ocho ciclos. Pregunte cuál es el plan si presenta efectos secundarios y cómo decidirá su equipo si debe continuar.
7. Hable sobre toda la secuencia de tratamiento. Pregunte cómo encaja Pola-R-GemOx con otras opciones como los anticuerpos biespecíficos y la terapia con células CAR-T, y si podría servir como puente hacia una terapia definitiva posterior.

Preguntas frecuentes

¿Qué es Pola-R-GemOx y en quiénes se probó?

Pola-R-GemOx combina polatuzumab vedotina con rituximab, gemcitabina y oxaliplatino. En el ensayo de fase III POLARGO, se probó en 255 adultos con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario que no podían recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Los pacientes habían recibido al menos un tratamiento previo, y la mayoría solo había recibido una línea de tratamiento previa.

¿Cuánto prolongó la supervivencia Pola-R-GemOx en comparación con R-GemOx solo?

En el ensayo POLARGO de 255 pacientes, la mediana de supervivencia global fue de 19,5 meses con Pola-R-GemOx frente a 12,5 meses con R-GemOx solo. Esto representa un riesgo de muerte un 40 % menor (cociente de riesgos instantáneos 0,60). Alrededor de 6 de cada 10 pacientes estaban vivos al año con el régimen de polatuzumab, en comparación con alrededor de 5 de cada 10 con R-GemOx solo.

¿Qué significa un cociente de riesgos instantáneos de 0,60 para mi tratamiento?

Un cociente de riesgos instantáneos inferior a 1,0 significa que el grupo de tratamiento tuvo un menor riesgo del evento. En el ensayo POLARGO, un cociente de riesgos instantáneos de 0,60 para la supervivencia global significa que los pacientes que recibieron Pola-R-GemOx tuvieron un riesgo de muerte un 40 % menor que los que recibieron R-GemOx solo. Este resultado fue estadísticamente significativo, con un valor de p de 0,0017.

¿Qué efectos secundarios fueron más frecuentes con Pola-R-GemOx?

En el ensayo POLARGO, la neuropatía periférica (daño nervioso que causa entumecimiento u hormigueo) se produjo en el 57 % de los pacientes con Pola-R-GemOx frente al 29 % con R-GemOx, pero la mayoría de los casos fueron leves (grado 1). Las infecciones mortales, incluida la COVID-19, también fueron más frecuentes con Pola-R-GemOx (11,7 % frente a 4,0 % de eventos de grado 5). Se produjeron recuentos sanguíneos bajos en ambos grupos.

¿Durante cuánto tiempo se administra Pola-R-GemOx y cuántos ciclos completaron los pacientes?

En el ensayo POLARGO, todos los fármacos se administraron por vía intravenosa cada 21 días durante un máximo de ocho ciclos. Los pacientes con Pola-R-GemOx recibieron una mediana de 7,5 ciclos, y la mitad (50,0 %) completó los ocho ciclos planificados, en comparación con el 23,4 % con R-GemOx solo. La adición de polatuzumab no comprometió la administración de la quimioterapia de base.

¿Quién no era elegible para el ensayo POLARGO?

El ensayo POLARGO excluyó a pacientes con neuropatía periférica activa de grado superior a 1, uso previo de polatuzumab vedotina o una combinación de gemcitabina más platino, y a aquellos elegibles para un trasplante de progenitores hematopoyéticos o terapia con células CAR-T en el momento del reclutamiento. Es posible que los resultados no se apliquen a estos grupos. Siempre comente su propia elegibilidad con su equipo asistencial.

¿Qué debo preguntar a mi médico sobre la prevención de infecciones durante Pola-R-GemOx?

En el ensayo POLARGO, el tratamiento preventivo obligatorio incluyó G-CSF para aumentar los glóbulos blancos y agentes antiinfecciosos contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii y el virus del herpes simple. Aun así, las infecciones fueron más frecuentes con Pola-R-GemOx. Pregunte a su equipo asistencial sobre su estado de vacunación, incluida la COVID-19, y la monitorización, porque las terapias dirigidas contra los linfocitos B pueden debilitar las respuestas inmunitarias.

Tengo un linfoma difuso de células B grandes en recaída y no puedo recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos, ¿debería obtener una segunda opinión antes de comenzar con Pola-R-GemOx?

Una segunda opinión puede ser valiosa aquí porque la decisión implica sopesar una ganancia de supervivencia real frente a una toxicidad añadida. Pola-R-GemOx prolongó la mediana de supervivencia global a 19,5 meses frente a 12,5 meses con R-GemOx, y aproximadamente duplicó las tasas de respuesta completa, pero la neuropatía periférica fue más frecuente y las infecciones mortales, incluida la COVID-19, fueron mayores. Una revisión independiente puede confirmar su inelegibilidad para el trasplante, los tratamientos previos y los síntomas nerviosos, y ayudar a situar Pola-R-GemOx junto a los anticuerpos biespecíficos y la terapia con células CAR-T en su secuencia. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Polatuzumab Vedotin Plus Rituximab, Gemcitabine, and Oxaliplatin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Results From the Phase III, Randomized POLARGO Trial.

Authors: Matasar M, Li Z, Vassilakopoulos TP, Sancho JM, Viardot A, McMillan A, Dal MS, Pereira J, Kim JS, Qiu L, Batlevi CL, Ibrahim R, Hernandez J, McCall B, Jiang Y, Yan M, Harris W, Musick L, Haioun C.

Publication details: Journal of Clinical Oncology (J Clin Oncol), volume 44, issue 25, pages 2435–2446. Accepted April 30, 2026; published July 6, 2026. © 2026 by American Society of Clinical Oncology. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-25-02849

Trial registration: POLARGO, ClinicalTrials.gov identifier NCT04182204

Nota: Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Está destinado a fines educativos y no reemplaza la conversación con su propio equipo de atención oncológica. Las decisiones de tratamiento siempre deben individualizarse con sus médicos y otros proveedores de atención médica.