{"product_id":"reprogramming-cells-to-treat-parkinsons-disease-what-the-latest-research-shows","title":"重编程细胞治疗帕金森病：最新研究进展","description":"\u003cp\u003e一篇全新的综合综述审视了一种治疗帕金森病（PD）的有前景的策略：将人体自身的细胞重编程为产生多巴胺的神经元。该综述详细阐述了科学家如何将普通细胞转化为诱导多能干细胞（iPSCs），或直接将其转化为多巴胺神经元，这些细胞如何被纯化、冷冻和移植，以及它们进入大脑后的情况。早期的人体试验始于2018年，动物研究显示运动功能恢复令人鼓舞——但仍存在重大障碍，包括长期细胞存活率低、细胞成熟不完全以及肿瘤形成的风险。本文旨在将综述的发现翻译为患者及家属易于理解的内容。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003e重编程细胞治疗帕金森病：最新研究进展\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003e目录\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003e要点\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003e什么是帕金森病？\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#current-treatments\"\u003e当前治疗及其局限性\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#fetal-tissue\"\u003e早期细胞替代疗法：来自胎儿组织的经验教训\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#organoids\"\u003e一种更新的移植物来源：人中脑类器官\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#how-reprogramming\"\u003e细胞重编程的工作原理\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#preparation\"\u003e细胞的制备与纯化\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#preservation\"\u003e重编程细胞的保存\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#survival\"\u003e移植细胞的存活\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#maturation\"\u003e促使细胞成熟为正确类型\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#direct\"\u003e直接细胞重编程：在大脑内部转化细胞\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#cell-source\"\u003e选择最佳来源细胞\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#studies\"\u003e关键研究总结\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003e对患者的临床意义\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003e研究的局限性\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003e建议与展望\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003e常见问题解答\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003e来源信息\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003e要点\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e帕金森病涉及多巴胺神经元的进行性丢失；目前的药物和脑深部电刺激仅能缓解症状，不能改变疾病进展。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e2018年，iPSC衍生的多巴胺前体细胞被植入帕金森病患者体内，这是首例此类人体试验；该疗法仍处于实验阶段。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e残留的未分化多能干细胞可能形成肿瘤，因此在移植前进行纯化至关重要；长期移植物存活率较低。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e似乎只有A9型多巴胺神经元能可靠地恢复运动功能；许多移植的神经元从未成熟为该亚型。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e星形胶质细胞的直接原位重编程可能避免移植，但非人灵长类研究很少，因此人类结果尚不确定。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003e什么是帕金森病？\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，意味着它涉及脑细胞随时间的进行性丢失。其特征是称为\u003cstrong\u003e黑质致密部\u003c\/strong\u003e的脑区中多巴胺神经元（DANs）——产生多巴胺（一种有助于控制运动的化学信使）的脑细胞——的退化。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些多巴胺神经元构成了称为\u003cstrong\u003e黑质纹状体通路\u003c\/strong\u003e的回路的一部分。当这些细胞死亡时，称为纹状体的更深脑区中的多巴胺水平下降。这破坏了\u003cstrong\u003e基底神经节\u003c\/strong\u003e的信号传导，基底神经节是一组调节运动和姿势的结构群。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e结果是出现一组标志性的运动症状：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e静止性震颤\u003c\/strong\u003e（肌肉放松时发生的颤抖）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e肌强直\u003c\/strong\u003e（僵硬）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e运动迟缓\u003c\/strong\u003e（运动减慢）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e姿势不稳\u003c\/strong\u003e（平衡困难）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e随着疾病进展，患者可能无法独立行走。在晚期阶段，许多人长期卧床，这极大地降低了他们的生活质量和日常活动自理能力。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"current-treatments\"\u003e目前的治疗及其局限性\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e如今，医生主要通过两种方法治疗PD：药物治疗和电刺激。药物治疗，如\u003cstrong\u003e左旋多巴\u003c\/strong\u003e，旨在提高脑内多巴胺水平。脑深部电刺激（DBS）使用植入的电极向特定脑区输送电脉冲。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e最近，研究人员尝试用电刺激来增强大脑自身产生\u003cstrong\u003e神经营养因子\u003c\/strong\u003e的能力——这些是支持神经元存活的天然蛋白质——以减缓黑质中多巴胺神经元的丢失。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些治疗有一个关键局限性。它们只能暂时缓解症状；不能改变疾病的根本进展。随着PD的进展，药物剂量必须增加，且对治疗的反应逐渐减弱。由于这些限制，研究人员转向了另一个想法：完全替换丢失的多巴胺神经元。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"fetal-tissue\"\u003e早期细胞替代疗法：来自胎儿组织的经验教训\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e最早的细胞替代尝试使用了\u003cstrong\u003e人类胎儿腹侧中脑（fVM）\u003c\/strong\u003e的组织——这是多巴胺神经元形成的胚胎脑区——作为供体细胞的来源。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些早期的移植产生了混合的结果。许多接受移植物植入的患者出现了\u003cstrong\u003e运动障碍\u003c\/strong\u003e（不自主的、不受控制的运动）。研究人员将此归因于两个问题：移植物以不平衡的方式释放多巴胺，且其重新整合到宿主大脑神经回路中的能力有限。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e其他严重的问题包括：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n移植组织的\u003cstrong\u003e免疫排斥\u003c\/strong\u003e（异种移植物排斥，因为组织来自另一个来源）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n被其他神经元类型\u003cstrong\u003e污染\u003c\/strong\u003e，例如5-HT能神经元（产生血清素的细胞），这进一步使治疗复杂化\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n获得的多巴胺神经元\u003cstrong\u003e纯度低\u003c\/strong\u003e，意味着单个患者通常需要来自多个流产胎儿的组织——这是标准化治疗并大规模应用的主要障碍\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n与组织来源相关的\u003cstrong\u003e伦理问题\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e研究人员还注意到，每位患者的\u003cstrong\u003e疾病进展\u003c\/strong\u003e阶段影响了替代疗法的效果，增加了另一层复杂性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"organoids\"\u003e较新的移植物来源：人类中脑类器官\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e近年来，科学家开发了一种替代的移植物来源：\u003cstrong\u003e人类中脑类器官（hMO）\u003c\/strong\u003e。类器官是在实验室中生长的微型三维细胞簇，模拟真实组织的某些方面。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003ehMO源自\u003cstrong\u003e诱导多能干细胞（iPSCs）\u003c\/strong\u003e——已被重新编程为灵活、类似干细胞状态的成年细胞。它在3D培养条件下生长，结合了胎儿组织移植物和二维多巴胺细胞培养的优势。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这使研究人员认为hMO可能是帕金森病（PD）细胞治疗中安全有效的供体来源。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"how-reprogramming\"\u003e细胞重编程的工作原理\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e细胞重编程\u003c\/strong\u003e是指将一种类型的细胞（谱系）转化为另一种类型。在标准方法中，科学家通过迫使普通体细胞（称为体细胞）过表达四种被称为\u003cstrong\u003e山中因子\u003c\/strong\u003e的蛋白质——Oct3\/4、Sox2、Klf4和c-Myc（通常缩写为OSKM），将其转化为诱导多能干细胞。一旦重编程，这些iPSCs随后可以被引导分化（特化）为所需的任何细胞类型。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e该领域的历史可追溯到60多年前。1962年，J. B. Gurdon首次成功将体细胞重新编程回多能样状态。几十年后，山中伸弥确定了使这一成为关键因素，标志着iPSC技术的真正突破。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e与此同时，R. L. Davis及其同事发现，过表达一种名为MyoD的单一蛋白质可以直接将成纤维细胞（结缔组织细胞）转化为成肌细胞（肌肉前体细胞）。这是一个关键发现：它表明\u003cstrong\u003e谱系特异性转录因子\u003c\/strong\u003e——控制哪些基因开启的蛋白质——有时仅凭自身就足以改变细胞的命运。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些发现共同打开了大门，解决了多巴胺神经元疗法中长期存在的三个问题：人类多巴胺神经元供应有限、免疫排斥和伦理问题。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e但从干细胞制造多巴胺神经元远非简单之事。它面临几个障碍：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e移植细胞在活组织中的存活率低\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e不稳定或形成不正确的人胚胎干细胞（hESC）来源的多巴胺能神经元\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e移植前纯度低\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e残留未分化多能干细胞导致肿瘤风险\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e围绕hESC使用的持续伦理问题\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003ch2 id=\"preparation\"\u003e细胞的制备与纯化\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e为了将iPSC转化为多巴胺能神经元，科学家使用精心设计的阶段性化学配方。首先，他们应用一种称为\u003cstrong\u003e双重SMAD抑制\u003c\/strong\u003e的技术，该技术利用Noggin（一种BMP拮抗剂，意味着它阻断特定的信号通路）和小分子SB431542（抑制TGFβ信号）。这显著提高了神经诱导的效率（引导细胞向神经细胞分化）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e接下来，在名为N2培养基的营养液中，使用\u003cstrong\u003eBDNF、抗坏血酸、SHH和FGF8\u003c\/strong\u003e的组合启动多巴胺能谱系。随后在BDNF、抗坏血酸、GDNF、TGFβ和cAMP存在下进行成熟。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e研究人员反复优化了这一配方。P. Stathakos及其同事定义了将人iPSC转化为中脑多巴胺（mDA）神经元的单层培养方案。他们发现FGF8并不能提高中脑细胞的比例，但增加GDNF和一种名为DAPT的化合物（浓度分别达到20 ng\/mL和10 μM）可使\u003cstrong\u003eTH阳性多巴胺能神经元数量增加近两倍\u003c\/strong\u003e。TH代表酪氨酸羟化酶，是一种标记功能性多巴胺细胞的酶。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eChanda及其同事做出了相关发现：仅转录因子Ascl1就足以将小鼠和人类的胚胎干细胞转化为多巴胺能神经元。添加Nurr1和Lmx1a并未增加TH阳性细胞的比例——但神经营养因子BDNF和GDNF对于成功诱导是必需的。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在非人类灵长类动物中的测试 bridging 了啮齿动物模型与人体临床试验之间的差距。研究表明，移植hiPSC来源的多巴胺前体细胞可以恢复PD啮齿动物和灵长类动物模型中的纹状体多巴胺水平并促进运动功能恢复。2018年，日本京都大学的科学家首次将iPSC来源的多巴胺前体细胞植入PD患者的大脑中。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e仍面临两大挑战：确保移植细胞的安全性，以及实现长期存活、神经回路重建和功能恢复。移植未完全定向分化的细胞存在肿瘤形成风险，因此移植前的纯化至关重要。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e采用的两种策略是：富集目标细胞并消除不需要的细胞（尤其是多能干细胞）。科学家最初使用多巴胺能神经元表面标志物，通过荧光激活细胞分选或免疫磁珠对细胞进行分选。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e2018年，Fathi及其同事确定了新的标志物——GAP43、GSK3β和VIM蛋白，以及细胞表面标志物CNTN2、FLOT2、CALB2和APMAP，可用于有效的细胞分选和纯化。其他方法包括：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e小分子如槲皮素和γ-分泌酶抑制剂（GSIs），可阻断多巴胺前体细胞中的Notch信号\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e插入iPSC\/hESC系中的“自杀基因”（cyclinD1相关的胸苷激酶），允许通过前药激活的基因疗法选择性地摧毁转导细胞\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e使用DNA交联剂丝裂霉素C（MMC）优化iPSC分化\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e移植后辅助放疗\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e用作细胞表面标志物的设计受体，以及用于选择性消除特定细胞的单克隆抗体\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e2022年，Fujita及其同事构建了一个特别强大的纯化系统。它使用编码Bn（一种通过降解RNA杀死细胞的致命核糖核酸酶）及其抑制蛋白Bs的miRNA-ON和-OFF开关，从而精确控制哪些细胞存活——实现了极高程度的细胞纯化。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"preservation\"\u003e重编程细胞的保存\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e一旦理想的多巴胺神经元被创建，它们必须被储存以便向大量患者递送。这就引出了两个问题：如何有效地冷冻细胞，以及如何确保它们在解冻后存活并保持其原始特性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e研究人员从两个方向着手解决这个问题。首先，他们选择适合冷冻的形式——是单细胞悬液还是神经球聚集体（细胞的簇）。其次，他们优化冷冻方案，包括复温速率、细胞密度、冷冻体积和安瓿瓶类型（材质和厚度）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eNolbrant及其同事发现，以单细胞悬液形式冷冻的ESC衍生的多巴胺前体细胞在移植后在大脑中的\u003cstrong\u003e存活率为60%\u003c\/strong\u003e。将细胞作为聚集体或神经球进行冷冻，在移植后产生了更强的活力，保持了供体细胞的3D结构，并且更易于操作——但聚集体冷冻更为复杂，必须与最佳方案配合使用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eHiramatsu及其同事筛选了六种临床冷冻保护剂（在冷冻过程中保护细胞的物质），并探索了六种不同的冷却条件。他们发现，Bambanker hRM培养基结合质子冷冻机对iPSC衍生的多巴胺神经球效果最佳。解冻后，细胞显示出良好的活力——包括延伸树突（神经元的分支臂）的能力——并且具有与新鲜制备的细胞相同的特异性多巴胺标记物、多巴胺分泌和电生理活性。一个需要注意的问题是：解冻后的聚集体在体内的成熟过程被延迟了。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"survival\"\u003e移植细胞的存活\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e必须仔细考虑移植细胞的长期发育、成熟和存活。仅依赖短期存活评估可能会误判真正的治疗效果。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eBrot及其同事使用mRNA重编程将人类成纤维细胞转化为hiPSC，然后将hiPSC衍生的多巴胺神经元移植到PD模型小鼠的黑质致密部（SNpc）中。随后，他们进行了全面的\u003cstrong\u003e一年随访\u003c\/strong\u003e。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e研究结果发人深省。虽然移植到黑质修复了变性的纹状体通路并诱导了功能恢复，但通过细胞凋亡（程序性细胞死亡）丢失的多巴胺神经元数量随时间逐渐减少。处于增殖（分裂）状态的移植细胞比例较低，并且在移植后1至12个月（1–12 MPT）期间显著下降。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在6个月时，只有\u003cstrong\u003e1.3%的细胞处于增殖状态\u003c\/strong\u003e，且全部属于胶质细胞前体（支持细胞，而非神经元）。该研究还首次表明，在12个月时移植物中仍存在未成熟的神经元。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e影响移植效率的一个关键因素是所用细胞的发育阶段。研究表明，移植从中脑底板晚期到成熟的中脑多巴胺神经母细胞阶段——或早期多巴胺神经元——的细胞能显著增强移植物发育。这些阶段更好地维持与支配相关的多巴胺靶点，增加支配，并有助于恢复运动缺陷。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"maturation\"\u003e使细胞成熟为正确的类型\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e并非所有多巴胺神经元都具有同等价值。研究表明，当宿主纹状体神经元被破坏时，移植物内的多巴胺神经元存活率下降。这与Brot及其同事的发现相符：多巴胺纤维通路的变化减少了\u003cstrong\u003eA9多巴胺神经元亚群\u003c\/strong\u003e的数量——这些细胞对于恢复运动功能至关重要——而A10亚群增加。相当一部分移植的多巴胺神经元根本无法成熟为任何特定亚型。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这意味着研究人员不仅要追踪长期存活情况，还要追踪移植的神经元是否成熟为对运动恢复贡献最大的A9亚群。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e利用最佳的物理、化学和发育线索，研究人员开发了一种高效可靠的实验室技术，称为\u003cstrong\u003e“点样”法\u003c\/strong\u003e。该方法从hiPSC产生显示出A9亚群典型基因表达和电特征的中脑多巴胺神经元。当移植到具有6-OHDA病变（帕金森病的化学模型）的PD大鼠纹状体中时，移植物挽救了运动缺陷。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e为了提高A9细胞的比例，研究人员尝试了几种方法：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eLmx1a过表达：\u003c\/strong\u003eSanchez-Danes及其同事使用慢病毒载体驱动Lmx1a表达，表明超过\u003cstrong\u003e60%的Lmx1a工程化hESC衍生的神经元属于A9亚群\u003c\/strong\u003e。Lmx1a过表达也增加了hiPSC诱导的多巴胺神经元中A9的比例。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e左旋多巴联合诱导：\u003c\/strong\u003e将多巴胺前体细胞移植物移植到接受左旋多巴治疗的PD大鼠模型纹状体中，增加了表达Girk2（一种A9特异性标记物）的细胞数量，尽管它对多巴胺神经元总数或纤维生长没有影响。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e这突显了需要采取量身定制的方法，以考虑影响移植神经元发育的生物因素。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"direct\"\u003e直接细胞重编程：在大脑内部转换细胞\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e体外移植面临许多局限性：细胞纯度、致瘤性（形成肿瘤的潜力）、保存、复苏活性和移植后存活。这引出了一个大胆的问题：是否可以在大脑内部——原位——直接将细胞重编程为多巴胺神经元，甚至特异性地重编程为A9神经元？\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e2010年，Vierbuchen及其同事开创了这一概念。通过对19个候选基因进行筛选，他们确定了一组三个转录因子——\u003cstrong\u003eAscl1、Brn2（也称为Pou3f2）和Myt1l\u003c\/strong\u003e——成功将小鼠成纤维细胞在实验室中转化为诱导的功能性神经元（iNs）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e直接细胞重编程——也称为直接细胞谱系转化、谱系重编程或转分化——是指在不经过多能干细胞状态的情况下，直接将体细胞转化为功能性神经元。与诱导多能干细胞（iPSCs）相比，直接重编程速度更快、效率更高，并且由于能够在目标组织内进行原位转化，它在组织修复方面具有独特的优势。它还完全避免了体外细胞处理、移植和植入的过程。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e其优点包括：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e细胞诱导周期短\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e转分化效率高\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e伦理问题较少\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e降低肿瘤形成和免疫排斥的风险\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e研究人员采用了多种重编程策略：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e通过病毒递送特定的细胞谱系转录因子\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e小分子、蛋白因子和药物诱导\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e微小RNA（调节基因活性的短RNA分子）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e用于促进转化的纳米材料\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003e尽管在啮齿动物模型中取得了显著进展，但很少有研究尝试在非人灵长类动物体内原位重编程多巴胺神经元——这凸显了该领域亟需更多研究的明确需求。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"cell-source\"\u003e选择最佳来源细胞\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e研究人员尝试从多种细胞来源诱导或重编程多巴胺神经元，包括：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e成年眼祖细胞\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e人类精原干细胞\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e人类外周血细胞\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e羊膜上皮细胞\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e毛囊干细胞\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e嗜铬祖细胞\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e间充质细胞\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e重要的是，不同诱导多能干细胞（iPSCs）的来源会显著影响其在早期阶段分化为多巴胺神经元的能力。为了未来的临床应用，来源细胞需要易于获取。因此，成纤维细胞和外周血单个核细胞（PBMCs）是研究最多的来源。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e对于帕金森病（PD）的体内重编程治疗，理想的靶细胞应数量丰富、广泛分布于大脑中（包括黑质和纹状体等关键区域），并且适合进行重编程。\u003cstrong\u003e星形胶质细胞\u003c\/strong\u003e——大脑中呈星形的支持细胞——是所有这些原因下最合适的候选者。当大脑出现炎症反应时，会出现许多反应性胶质细胞，而损伤部位的反应性星形胶质细胞是重编程的主要靶点。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"studies\"\u003e关键研究总结\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e下表总结了将成年细胞转化为多巴胺神经元的关键研究，显示了年份、来源细胞、宿主、报告效率以及使用的方法。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ctable\u003e\n\u003cthead\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003cth\u003e年份\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003e来源细胞\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003e宿主\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003e报告效率\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003e方法\u003c\/th\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003c\/thead\u003e\n\u003ctbody\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2011\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e人成纤维细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e体外\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e4% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eAscl1、Brn2、Myt1l 的过表达\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2011\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e人\/小鼠成纤维细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e体外\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e5% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eAscl1 (Mash1)、Nurr1、Lmx1a 与 FoxA2 结合\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2011\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠成纤维细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e9.1% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eAscl1、Pitx3、Lmx1a；以及NE和SHH；Nurr1、Foxa2、FGF8用于促进重编程\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2012\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠星形胶质细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e体外\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e18% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e递送Ascl1、Lmx1b、Nurr1的单顺反子慢病毒载体\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2012\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e人IMR90成纤维细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e大鼠\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e1–2% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eAscl1、Ngn2、Sox2、Nurr1、Pitx3\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2014\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠成纤维细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e体外\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e75 ± 7% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e诱导Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc持续5天（iPAD生成），随后使用SHH、FGF8、JAK-A抑制剂（JI1）和GSK3β抑制剂\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2014\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠成纤维细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e体外\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e33% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e转录因子Ascl1和Nurr1与神经营养因子（包括SHH和FGF8b）联合使用\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2015\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠成纤维细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e90% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e由Brn2、Sox2、Foxa2诱导的iPAD；随后使用SHH、FGF8，并辅以BDNF、GDNF、IGF1、TGFβ-3、cAMP、抗坏血酸进行阶段化处理；移植至大脑后产生TH+\/Tuj+细胞\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2015\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠成纤维细胞\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e小鼠\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e86% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e四种转录因子——Ascl1、Pitx3、Nurr1、Lmx1a——联合多西环素（dox）诱导的药物组合；此外还包括外周血单个核细胞\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2015\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e人类\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e体外\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e13.1 ± 1.9 神经元+Tuj；15.4 ± 1.1 神经元+TH\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eAscl1、Nurr1、Lmx1a和miR124——提高了分化效率\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003c\/tbody\u003e\n\u003c\/table\u003e\n\n\u003cp\u003eiDANs = 诱导多巴胺能神经元；iPAD = 诱导多巴胺能祖细胞；Tuj = 神经元标志物；TH = 酪氨酸羟化酶（多巴胺能神经元标志物）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003e对患者的临床意义\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e这一系列研究指向一个未来：帕金森病可能通过替换患者丧失的多巴胺能神经元来治疗——有望阻止或逆转疾病，而不仅仅是掩盖其症状。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e以下几项进展与患者尤为相关：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e人体试验已经开始。\u003c\/strong\u003e 自2018年以来，源自iPSC的多巴胺能前体细胞已被植入帕金森病患者体内，使这一领域从实验室理论走向临床实践。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e细胞纯度至关重要。\u003c\/strong\u003e 新的纯化系统（如2022年的miRNA开关技术）使科学家能够去除可能形成肿瘤的无用细胞——这是一个主要的安全隐患。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e冷冻、现成的产品正成为可能。\u003c\/strong\u003e 改进的低温保存（冷冻）方法意味着多巴胺能神经元未来可能像其他药物一样被储存和运输，从而使更多患者能够获得治疗。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e针对正确的神经元亚型至关重要。\u003c\/strong\u003e 只有A9型多巴胺能神经元似乎能可靠地恢复运动功能。Lmx1a过表达和多巴丝肼联合治疗等技术可以提高这些关键细胞的比例。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e原位重编程可能绕过搭桥手术。\u003c\/strong\u003e 如果科学家能够将患者自身的星形胶质细胞直接在脑内转化为多巴胺能神经元，他们就可以完全避免移植、免疫排斥和伦理问题。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e作者强调，由于帕金森病（PD）复杂且患者个体差异巨大，未来的治疗仍可能包括传统药物及其升级版——细胞重编程将是对现有疗法的补充，而非替代。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003e研究的局限性\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e尽管结果令人鼓舞，但仍存在若干重要局限性。了解这些局限性有助于合理预期并指导未来的研究。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e长期存活率低。\u003c\/strong\u003e 即使在最好的移植中，许多多巴胺神经元也会随时间死亡。在一项研究中，仅1.3%的移植细胞在6个月时仍在增殖，而未成熟神经元在移植后整整一年仍然存在。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e成熟不完全。\u003c\/strong\u003e 相当比例的移植神经元从未成熟为运动恢复所需的特定A9亚型。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e肿瘤风险。\u003c\/strong\u003e 残留的未分化多能干细胞可能形成肿瘤，因此纯化至关重要但技术要求高。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e灵长类动物研究较少。\u003c\/strong\u003e 大多数直接重编程工作是在啮齿动物中进行的。只有少数研究在非人灵长类动物中测试了原位重编程，使得预测人类结果变得困难。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e冷冻后成熟延迟。\u003c\/strong\u003e 解冻后的神经球聚集体在体内的成熟速度慢于新鲜细胞。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e疾病阶段导致的差异结果。\u003c\/strong\u003e 患者的进展阶段影响细胞替代的效果，使标准化变得复杂。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e综述还指出，不同的iPSC来源会影响细胞的分化效果——这一变量必须在大规模临床应用前得到控制。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003e建议与展望\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e基于综述的发现，为推动该领域发展出现了若干优先事项：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e聚焦A9亚型。\u003c\/strong\u003e 研究人员应优先采用能可靠产生A9多巴胺神经元的方法，因为这些细胞对恢复运动最为关键。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e移植前实现完美纯化。\u003c\/strong\u003e 去除所有多能干细胞对于消除肿瘤风险至关重要。microRNA开关和自杀基因等技术显示出最大的前景。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e优化移植阶段。\u003c\/strong\u003e 在中脑底板晚期至多巴胺神经元早期阶段移植的细胞存活率和发育效果最佳。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e改善储存技术。\u003c\/strong\u003e 持续改进冷冻保护剂和冷冻方案将使多巴胺神经元更适用于广泛的临床应用。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e扩大灵长类动物测试。\u003c\/strong\u003e 在广泛对人类进行原位重编程测试之前，必须在非人灵长类动物中进行更多研究。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e考虑患者背景。\u003c\/strong\u003e 由于结果因疾病阶段而异，治疗计划应个体化。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003e对于当今的患者和家属来说，这项研究确实充满希望但仍处于实验阶段。细胞重编程疗法尚未成为标准治疗选择。任何考虑参与临床试验的人都应与神经科医生仔细讨论风险和益处。与此同时，现有治疗——左旋多巴类药物、深部脑刺激和物理治疗——仍然是管理帕金森病的标准护理方案。\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003e常见问题\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003e什么是帕金森病？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e帕金森病是一种神经退行性疾病，其中黑质致密部产生多巴胺的脑细胞逐渐死亡。这会导致纹状体中的多巴胺水平降低，并破坏调节运动的神经回路，引起静止性震颤、僵硬、运动迟缓和平衡问题。在晚期阶段，许多患者会长期卧床，从而降低生活质量和独立性。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e为什么目前的帕金森病治疗无法阻止疾病进展？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e左旋多巴等药物治疗可以提高多巴胺水平，而脑深部电刺激则通过植入电极传递电脉冲。两者都只能暂时缓解症状；它们并不能改变疾病的潜在进展。随着帕金森病的进展，药物剂量必须增加，且对治疗的反应逐渐减弱，这就是为什么研究人员正在探索替代丢失的多巴胺神经元的原因。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e多巴胺细胞移植是否已在人体中进行过测试？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e是的。2018年，科学家将iPSC衍生的多巴胺前体细胞植入帕金森病患者的脑中，这是首例此类人体试验。早期的尝试使用了胎儿腹侧中脑组织，但这些移植物产生了混合的结果，包括运动障碍、免疫排斥、其他神经元类型的污染、纯度低以及伦理问题。细胞重编程疗法仍处于实验阶段，并非标准治疗选择。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e移植的细胞存在哪些风险？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e残留的未分化多能干细胞可能会形成肿瘤，因此移植前的纯化至关重要。免疫排斥是另一个担忧，尽管使用患者自身的重编程细胞可能会降低这种风险。长期存活率也较低：在一项研究中，只有1.3%的移植物细胞在六个月后仍在增殖，而未成熟的神经元在移植后整整一年仍然存在。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e为什么制造哪种亚型的多巴胺神经元很重要？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e并非所有多巴胺神经元都同样有用。只有A9型多巴胺神经元似乎能可靠地恢复运动功能。在一项研究中，多巴胺纤维通路的变化导致A9亚群减少，而A10增加，许多移植的神经元从未成熟为任何特定亚型。研究人员正在测试Lmx1a过表达和左旋多巴联合治疗以提高A9细胞的比例。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e是否可以在脑内对细胞进行重编程而不是进行移植？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e直接重编程将体细胞转化为神经元，而无需经过多能干细胞状态。它更快、更高效，避免了手术和移植，并可能降低肿瘤和免疫排斥风险。星形胶质细胞被认为是最合适的靶细胞。然而，很少有研究尝试在非人灵长类动物中对多巴胺神经元进行原位重编程，因此人类结果仍难以预测。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e冷冻细胞对未来治疗意味着什么？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e冷冻技术使得多巴胺神经元可以像其他药物一样储存和运输，有可能使更多患者获得治疗。在一项研究中，作为单细胞悬液冷冻的ESC衍生的多巴胺祖细胞在移植后在大脑中的存活率为60%。聚集体冷冻提供了更强的活力并保持3D结构，但解冻后的聚集体在体内成熟得更慢。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e我患有帕金森病，我的神经科医生提到了细胞重编程疗法——我应该何时寻求第二诊疗意见？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e细胞重编程疗法尚未成为标准治疗选择；它仍处于实验阶段，现有的治疗方法（如基于左旋多巴的药物、脑深部电刺激和物理治疗）仍然是标准护理。在参加任何临床试验之前寻求第二诊疗意见是值得的，因为结果因疾病阶段而异，治疗方案应个体化。与神经科医生仔细讨论风险和益处有助于澄清试验是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003e来源信息\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Somatic cell reprogramming for Parkinson's disease treatment.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Li X, Fang K, Wang F.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCorresponding author:\u003c\/strong\u003e Fengping Wang, College of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University, Weifang, Shandong 261053, China\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e Ibrain, 2025; 11:59–73. DOI: 10.1002\/ibra.12189\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eArticle type:\u003c\/strong\u003e Review\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eFunding:\u003c\/strong\u003e National Natural Science Foundation of China, Grant\/Award Number: 32400679\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eReceived:\u003c\/strong\u003e May 23, 2024 | \u003cstrong\u003eRevised:\u003c\/strong\u003e December 4, 2024 | \u003cstrong\u003eAccepted:\u003c\/strong\u003e December 10, 2024\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003e这篇患者友好型文章基于发表在开放获取期刊Ibrain上的同行评审研究。原作根据知识共享署名许可条款分发。\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47797528428700,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-reprogramming-cells-to-treat-parkinsons-disease-what-the-latest-research-shows-hero.png?v=1791868982","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/zh\/products\/reprogramming-cells-to-treat-parkinsons-disease-what-the-latest-research-shows","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}