{"product_id":"peptide-receptor-radionuclide-therapy-for-neuroendocrine-tumours-advances-combination-strategies-and-future-directions","title":"肽受体放射性核素治疗神经内分泌肿瘤：进展、联合策略与未来方向","description":"\u003cp\u003e这篇综述文章总结了肽受体放射性核素治疗（PRRT）如何成为携带生长抑素受体的晚期神经内分泌肿瘤（NETs）的基石性治疗方法。NETTER-1试验显示，[177Lu]Lu-DOTATATE将中肠NETs患者的中位无进展生存期从8.4个月延长至28.4个月。较新的NETTER-2试验支持将PRRT用作2级和3级胃肠胰NETs的一线治疗。文章还涵盖了SSTR拮抗剂、靶向α粒子疗法、与化疗和免疫治疗的联合策略，以及针对罕见肿瘤的新型配体。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003e肽受体放射性核素治疗神经内分泌肿瘤：进展、联合策略与未来方向\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003e目录\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003e关键要点\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003e背景：什么是神经内分泌肿瘤，为什么PRRT很重要？\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#how-prrt-works\"\u003ePRRT如何发挥作用\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#research-directions\"\u003ePRRT的五大主要研究方向\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#netter-trials\"\u003e临床证据：NETTER试验及后续研究\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#expanding-indications\"\u003e将PRRT扩展到新型肿瘤\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#antagonist-prrt\"\u003eSSTR拮抗剂PRRT：一种新方法\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#alpha-therapy\"\u003e靶向α粒子治疗（TAT）\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#combination-strategies\"\u003e联合策略：增强PRRT的效力\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#clinical-implications\"\u003e这对患者意味着什么\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003e局限性与挑战\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003e建议与未来展望\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003e常见问题解答\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003e来源信息\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003e关键要点\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003ePRRT将辐射选择性地递送至表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤细胞，同时保护正常组织。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e在NETTER-1试验中，229名进展性中肠NETs患者的中位无进展生存期从8.4个月延长至28.4个月。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eNETTER-2试验支持在2级和3级胃肠胰神经内分泌肿瘤中一线使用肽受体放射性核素治疗，无进展生存期改善了14个月。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e在NETTER-1试验中，3级或更高级别的血液学不良事件发生率低于10%；肾毒性发生率低于6%。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e治疗前进行SSTR-PET\/CT评估至关重要，以确定可能从肽受体放射性核素治疗中获益的患者。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003e背景：什么是神经内分泌肿瘤？为什么肽受体放射性核素治疗很重要？\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e神经内分泌肿瘤（NETs）是一组起源于全身弥漫性神经内分泌系统的多样化癌症。这些肿瘤经常过度表达生长抑素受体（SSTRs），特别是亚型2受体（SSTR2）。这种受体过度表达是使肽受体放射性核素治疗成为可能的生物学特征。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e多年来，晚期神经内分泌肿瘤的治疗选择有限。医生可以提供生长抑素类似物、靶向生物制剂或细胞毒性化疗。这些方法均无法实现选择性肿瘤靶向。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e肽受体放射性核素治疗（PRRT）的发展代表了一次重大的范式转变。肽受体放射性核素治疗能够选择性地将治疗性辐射直接递送至肿瘤细胞，同时保护正常组织。这种精准方法已经改变了晚期神经内分泌肿瘤患者的治疗格局。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"how-prrt-works\"\u003e肽受体放射性核素治疗如何发挥作用\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e肽受体放射性核素治疗使用放射性标记的生长抑素类似物。最常用的化合物是[177Lu]Lu-DOTATATE和[90Y]Y-DOTATOC。这些化合物通过一种名为DOTA的螯合剂将放射性同位素连接到具有高SSTR2亲和力的肽骨架上。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e静脉给药后，该化合物与表达SSTR2的细胞结合。随后细胞将该化合物内化。一旦进入细胞内部，放射性同位素在局部沉积β粒子能量。这种能量导致DNA损伤并触发肿瘤细胞的细胞凋亡（程序性细胞死亡）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e关于[177Lu]Lu-DOTATATE疗效的首批临床数据来自鹿特丹研究组，于2008年针对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）发表。同一研究组于2017年展示了针对支气管神经内分泌肿瘤的有前景的结果。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"research-directions\"\u003e肽受体放射性核素治疗的五大主要研究方向\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e自获批以来，肽受体放射性核素治疗已从针对进展性中肠神经内分泌肿瘤的疗法，发展成为一个适用于多种神经内分泌肿瘤（NENs）的多功能平台。当前的研究方向可分为五种互补策略：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e将肽受体放射性核素治疗扩展到新的临床情境。\u003c\/strong\u003eNETTER-2试验表明，在2级和3级胃肠胰神经内分泌肿瘤中，早期一线应用[177Lu]Lu-DOTATATE联合长效生长抑素类似物可显著改善无进展生存期（PFS）达14个月。其他研究则针对标准治疗无效的罕见或侵袭性实体瘤，如脑膜瘤、甲状腺髓样癌（MTC）、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）以及小细胞肺癌（SCLC）。\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e改善肿瘤靶向性和辐射递送。\u003c\/strong\u003e从SSTR激动剂向拮抗剂的转变显著提高了肿瘤与背景的比值和辐射剂量递送。JR-11（OPS201）和LM3等新型配体在不发生内化的情况下表现出增强的受体占有率，从而转化为更优的剂量学结果和潜在的更高疗效。\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e引入靶向α粒子发射体和新型同位素。\u003c\/strong\u003eα发射放射性核素（如225Ac、212Pb、213Bi）在短路径长度内提供高线性能量传递（LET）辐射，产生不可修复的DNA双链断裂。[225Ac]Ac-DOTATATE的早期临床试验报告了即使在β-PRRT难治性患者中也具有持久缓解。新型同位素包括新兴的67Cu和161Tb项目。\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e设计合理的联合治疗策略。\u003c\/strong\u003e整合性方法旨在通过放射增敏剂或免疫调节来增强肽受体放射性核素治疗的疗效。实例包括CAPTEM（卡培他滨联合替莫唑胺）联合肽受体放射性核素治疗、肽受体放射性核素治疗联合免疫检查点抑制剂（如nivolumab、pembrolizumab），以及与DNA修复抑制剂（如LuPARP试验中的olaparib）的联合。\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e为罕见受体系统开发新型肽配体。\u003c\/strong\u003e除SSTRs外，新型放射性药物靶向胆囊收缩素-2受体（CCK2R）、胃泌素释放肽受体（GRPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）等受体。由因斯布鲁克团队首创的CCK2R配体DOTA-MGS5在甲状腺髓样癌和小细胞肺癌中显示出有前景的临床前和首次人体研究数据。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003e这些进展共同将肽受体放射性核素治疗从单一治疗概念转变为一个动态且个性化的分子肿瘤学平台。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"netter-trials\"\u003e临床证据：NETTER试验及后续研究\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003ePRRT的临床确立基于关键的NETTER-1试验，并在近期通过III期NETTER-2研究得到进一步巩固。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNETTER-1\u003c\/strong\u003e纳入了229例进展性、分化良好的中肠NET患者。该试验显示，与高剂量奥曲肽LAR（60 mg）相比，[177Lu]Lu-DOTATATE将中位无进展生存期从8.4个月显著延长至28.4个月。客观缓解率从3%提高至18%。总生存期（OS）分析证实了生存期延长的临床相关趋势，中位总生存期改善了11.7个月。NETTER-1的最终结果于2021年公布。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e毒性仍然较轻。3级或以上血液学不良事件发生率低于10%。肾毒性发生率低于6%。长期随访期间未记录到治疗相关的骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）病例。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e尽管由于研究的交叉设计而缺乏统计学显著性，但这些结果加上良好的安全性数据，促成了监管批准。欧洲药品管理局（EMA）于2017年批准了PRRT，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年批准了该疗法。随后，主要临床指南纳入了PRRT。这些指南包括欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）的指南，也包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）的指南。欧洲核医学协会\/核医学与分子影像学会（EANM\/SNMMI）的指南也被纳入。美国临床肿瘤学会（ASCO）的指南同样被纳入。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e[177Lu]Lu-DOTATATE治疗的最佳患者应具有经SSTR-正电子发射断层成像\/计算机断层扫描（PET\/CT）评估的高SSTR表达。该患者还应具有相对良好的Karnofsky体能状态评分，并且在长效生长抑素类似物治疗下仍出现疾病进展。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNETTER-2\u003c\/strong\u003e（NCT03972488）研究了在高2级（Ki-67 ≥ 10–20%）和3级（Ki-67 ≥ 20–55%）胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）中一线使用PRRT联合长效奥曲肽LAR的疗效。初步数据显示，与单用长效奥曲肽LAR相比，无进展生存期改善了14个月。安全性特征一致，3级或以上血液学不良事件发生率低于14%。这些发现支持将PRRT前移至更早的治疗线，并将其重新定义为一种潜在的疾病修饰手段，而非单纯的姑息治疗。该研究正在进行中，不再招募患者。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNETTER-3\u003c\/strong\u003e（NCT06784752）是一项正在进行的III期试验。该试验旨在评估[177Lu]Lu-DOTATATE联合奥曲肽LAR与单用奥曲肽LAR在新诊断的SSTR阳性、高肿瘤负荷的G1\/G2胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）中的疗效。预计主要完成时间为2030年。目前，NETTER-3仍在进行中，尚未发表成熟结果。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCOMPETE\u003c\/strong\u003e（NCT03049189）是一项多中心III期研究，比较[177Lu]Lu-edotreotide PRRT与依维莫司在不可手术、进展性、SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者中的疗效和安全性。在最近的ENETS和ESMO大会上公布的初步结果显示，与依维莫司相比，PRRT的中位无进展生存期具有统计学意义的显著改善（23.9个月 vs. 14.1个月；HR 0.67；95% CI 0.48–0.95；分层p = 0.022）。[177Lu]Lu-edotreotide还获得了更高的客观缓解率（中心评估ORR 21.9% vs. 4.2%；当地评估ORR 30.5% vs. 8.4%）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCOMPOSE\u003c\/strong\u003e（NCT04919226）是一项III期试验，纳入了分化良好的G2\/G3（Ki-67 15–55%）、SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者。该研究目前正在进行中，但不再招募患者。该研究评估一线或二线[177Lu]Lu-edotreotide与最佳诊疗标准相比的疗效、安全性和患者报告结局。结果尚待公布。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e多项报告还关注了晚期NET患者中PRRT再挑战治疗的疗效。2期随机临床试验目前正在积极招募患者，以验证PRRT再挑战的疗效和安全性（NCT05773274；NCT04954820）。近期，由世界放射性药物与分子治疗协会（WARMTH）和国际原子能机构（IAEA）支持的一项多中心10年生存研究的最终结果已公布。这些结果显示，[18F]FDG PET\/CT对再挑战治疗环境中无进展生存期和总生存期的预测具有预后意义。这种影像学方法可能在指导初始PRRT获益患者的治疗决策中发挥作用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"expanding-indications\"\u003e将PRRT拓展至新型肿瘤\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e[177Lu]Lu-DOTATATE良好的安全性特征鼓励了其在罕见和侵袭性神经内分泌肿瘤中的同情用药或研究性应用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e脑膜瘤：\u003c\/strong\u003e不可手术或复发性脑膜瘤可采用放射外科或分次放射治疗。然而，一旦手术和放疗手段用尽，其他全身治疗已显示出有限的疗效。基于约90%以上的脑膜瘤中SSTR2的高密度表达，首项比较[177Lu]Lu-DOTATATE与诊疗标准的随机临床试验（NCT06326190）近期已开始招募。结果备受期待。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e甲状腺髓样癌（MTC）：\u003c\/strong\u003e激酶抑制剂的有限疗效以及SSTR的频繁过表达，推动了使用生长抑素或胃泌素类似物的PRRT方法。同情用药病例显示出症状改善和疾病稳定。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）：\u003c\/strong\u003eSSTR靶向PRRT已在多个患者队列中显示出生化应答和疼痛减轻。因此，其主要肿瘤学指南支持将其用于不可切除、进展性PPGL。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e小细胞肺癌（SCLC）：\u003c\/strong\u003e一项评估[177Lu]Lu-DOTATATE在新诊断广泛期SCLC中安全性和疗效的Ib\/II期研究目前正在进行中（NCT05142696）。该研究在诱导期将PRRT与卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗联合使用，在维持期与阿替利珠单抗联合使用。放射自显影研究显示，SCLC中CCK2R表达大于50%，SSTR2表达小于30%。[68Ga]Ga-DOTA-MGS5和治疗性[177Lu]Lu-DOTA-MGS5的转化经验表明，在广泛期SCLC中受体介导的靶向治疗具有可行性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些努力标志着PRRT从肿瘤特异性治疗向受体驱动治疗的逐步演变，适用于各种神经内分泌表型。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"antagonist-prrt\"\u003eSSTR拮抗剂PRRT：一种新方法\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e传统PRRT使用SSTR激动剂（DOTATATE、DOTATOC），这些药物在高亲和力配体受体结合后发生内化。一些证据表明，SSTR拮抗剂与每个细胞上更多的受体位点结合，因此尽管缺乏内化，仍能获得更高的肿瘤摄取。更广泛的受体占有率、更慢的解离速率和更长的滞留时间可能转化为更好的肿瘤与器官比值。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e两种领先的拮抗剂目前正在临床研究中：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eJR-11（OPS201；[177Lu]Lu-satoreotide-tetraxetan）：\u003c\/strong\u003eI\/II期研究表明，其肿瘤摄取率比DOTATATE高出最多1.8倍，肿瘤剂量增加1.5至2.5倍，同时保持相当的肾脏暴露。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eLM3（[177Lu]Lu-DOTA-LM3）：\u003c\/strong\u003e早期人体数据表明其生物分布良好，且在降低肽质量的情况下可能具有更高的疗效。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e患者特异性剂量测定显示肿瘤吸收剂量增加（最高达200 Gy），而肾脏或骨髓剂量未成比例上升。肾脏剂量测定仍低于0.6 Gy\/GBq。短暂性1–2级血液学毒性和轻度恶心是主要不良事件。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eII\/III期比较试验（例如NCT04919226、NCT05477576）正在进行中，以评估无进展生存期和安全性终点。拮抗剂PRRT有望重新定义高负荷或难治性疾病的标准PRRT。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"alpha-therapy\"\u003e靶向α粒子治疗（TAT）\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e225Ac、213Bi和212Pb等α发射体在微米距离内传递极高线性能量传递（LET）辐射（80–100 keV µm⁻¹）。这会导致不可修复的DNA双链断裂，同时最大限度地减少附带损伤。这些特性使α发射体成为治疗微转移性或β耐药性疾病的理想选择。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e同情用药和前瞻性研究提供了疗效的早期证据：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e[225Ac]Ac-DOTATATE：\u003c\/strong\u003e在一项前瞻性初步经验中，Ballal等人治疗了32例在[177Lu]Lu-DOTATATE治疗后进展的晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。客观缓解率为62.5%。同一研究组对91例接受[225Ac]Ac-DOTATATE和capecitabine治疗的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的长期结局结果显示，24个月无进展生存期概率为67.5%，总生存期概率为70.8%。中位无进展生存期和中位总生存期均未达到。报告的不良反应主要为短暂性血液学抑制。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e[212Pb]Pb-DOTAMTATE和[212Pb]Pb-VMT-α-NET：\u003c\/strong\u003e正在进行的I\/II期试验（NCT05153772，RayzeBio；NCT03466216，Radiomedix；NCT05636618，Perspective Therapeutics）正在探索安全性、剂量测定和疗效。早期队列显示在低活度下出现部分缓解。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e[213Bi]Bi类化合物：\u003c\/strong\u003e尽管受限于短半衰期，初步研究证实了其可行性和抗肿瘤活性。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e临床前数据表明α-PRRT与DNA修复抑制剂（如PARPi）或免疫检查点阻断（抗PD-1）之间存在协同作用。概念验证性临床应用提示疗效增强且无额外毒性。这些发现为整合生物和免疫调节的α-PRRT联合试验提供了依据。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e主要局限性包括放射性核素供应、子体同位素反冲、将其化学稳定地结合到合适载体中的能力，以及剂量测定标准化。尽管如此，α粒子治疗代表了迈向治愈性放射性配体策略的下一个变革性步骤。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"combination-strategies\"\u003e联合策略：提升PRRT的效力\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003ePRRT联合治疗融合了放射生物学和全身治疗机制，以改善治疗指数。放射增敏和治疗效果的增强通过以下几种机制实现：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e增强DNA损伤和修复受损（如PARPi、替莫唑胺）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e改善灌注和氧合（抗VEGF）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e通过某些细胞毒性药物上调生长抑素受体\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e通过新抗原暴露激活免疫\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e化学放射性核素治疗：\u003c\/strong\u003eAGITG CONTROL NET研究将胰腺或中肠神经内分泌肿瘤患者随机分配至[177Lu]Lu-DOTATATE联合或不联合CAPTEM（capecitabine加替莫唑胺）治疗。中肠神经内分泌肿瘤未发现显著差异。然而，在胰腺神经内分泌肿瘤（p-NETs）中，联合组的中位无进展生存期未达到，而单用CAPTEM组为14个月。客观缓解率分别为44%和28%。安全性可接受，血液学毒性可控。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e一项补充性的Innsbruck试验使用[18F]FDG PET\/CT指导PRRT联合CAPTEM的选择。该试验证实了代谢活跃病灶的结局改善，提示[18F]FDG PET\/CT可作为放射增敏的生物标志物。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e如上所述，[225Ac]Ac-DOTATATE 联合卡培他滨在 91 例患者中显示出令人鼓舞的结果，无论是在 [177Lu]Lu-PRRT 经治患者还是 [177Lu]Lu-PRRT 初治患者中。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePRRT 联合免疫检查点阻断：\u003c\/strong\u003e其原理基于 PRRT 诱导的 DNA 损伤促进抗原释放和 PD-L1 上调。这可能使肿瘤对免疫治疗更敏感。临床前模型表明，当 PRRT 在抗 PD-1 治疗前几天进行时，T 细胞浸润增强，生存期可能得到改善。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e首批临床证据包括：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e[177Lu]Lu-DOTATATE 联合纳武利尤单抗：\u003c\/strong\u003e一项 I 期试验（NCT04525638）显示毒性可接受，肺 NET 患者部分缓解率为 30%。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e[177Lu]Lu-DOTATATE 联合帕博利珠单抗：\u003c\/strong\u003e一项 NANETS 2024 试点研究显示，G2 和 G3 晚期 NET 患者的客观缓解率为 34.6%，中位无进展生存期为 11.2 个月，3-4 级毒性低于 10%。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e[177Lu]Lu-DOTATATE 联合阿维鲁单抗：\u003c\/strong\u003e一项针对默克尔细胞癌的 I\/II 期试验（NCT04261855）正在进行并招募患者。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePRRT 联合 PARP 抑制：\u003c\/strong\u003e其原理是 DNA 修复抑制可放大 PRRT 诱导的 DNA 双链断裂。LuPARP I 期试验将 [177Lu]Lu-DOTATATE 与奥拉帕利联合使用。多项试验正在研究这一联合方案：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003ePRRT 联合他拉唑帕利（NCT05053854）：针对胰腺或肠道来源的 G2 NET（Ki-67 3–20%）的 I 期试验，共 24 例患者。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003ePRRT 联合奥拉帕利（NCT06607692）：针对表达 SSTR 的复发或难治性实体瘤儿童和青少年的 II 期试验，共 25 例患者。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003ePRRT 联合奥拉帕利（NCT05870423）：针对初始或挽救性 PRRT 后进展的局部晚期或转移性、高分化（G1、G2 或 G3）NET 的 I 期试验。该研究也适用于无合适全身治疗替代方案的患者，共 24 例患者。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003ePRRT 联合奥拉帕利（NCT04086485）：针对晚期\/转移性、进展性、高分化、不可手术的 GEP-NET 的 I\/II 期试验，共 56 例患者。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e其他联合方案：\u003c\/strong\u003e更多试验正在探索：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e新辅助 PRRT 联合手术（NCT04609592）：针对仅有淋巴结或肝转移、适合肿瘤细胞减灭术的转移性 G1-G2（Ki-67 ≤ 20%）GEP-NET 的 I 期试验，共 10 例患者。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003ePRRT 联合 SBRT（NCT07150546）：针对高分化、G1-G2 胃肠道 NET、不可切除、一线或二线全身治疗后进展的 I 期试验，共 15 例患者。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003ePRRT 联合氟维司群（NCT06663072）：针对晚期\/转移性、进展性、高分化、G1-G2（Ki-67 ≤ 20%）胰腺 NET 的 II 期试验，共 25 例患者。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003ePRRT 联合舒尼替尼（NCT05687123）：针对任何级别的转移性、不可切除、高分化或中分化胰腺 NET 的 I 期试验，共 24 例患者。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"clinical-implications\"\u003e这对患者意味着什么\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003ePRRT 已从最后的姑息治疗手段转变为某些 NET 患者的潜在一线治疗。NETTER-2 试验表明，在 G2 和 G3 GEP-NET 中早期使用 PRRT 可将无进展生存期延长 14 个月。这意味着患者可能从早期干预中获益，而不是等待其他治疗出现疾病进展。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003ePRRT 的安全性仍然良好。在 NETTER-1 试验中，不到 10% 的患者出现严重血液学副作用，不到 6% 的患者出现肾脏问题。长期随访期间未记录到治疗相关的 MDS 或 AML 病例。这一安全性记录支持将 PRRT 扩展到新的患者群体。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e对于脑膜瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤\/副神经节瘤和小细胞肺癌等罕见 NET 类型患者，PRRT 正在作为一种新选择进行研究。这些患者在标准治疗失败后往往缺乏有效的治疗手段。PRRT 的受体驱动特性意味着只要肿瘤表达生长抑素受体，它就可能在不同肿瘤类型中发挥作用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e联合治疗策略有可能带来更好的疗效。在PRRT基础上加用化疗、免疫治疗或DNA修复抑制剂，可能在不增加不可接受毒性的情况下增强肿瘤反应。临床试验正在不同患者人群中积极验证这些联合方案。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003e局限性与挑战\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003ePRRT领域仍面临若干挑战。对于靶向α粒子治疗，关键局限性包括放射性核素供应、子体同位素反冲、将其化学稳定地掺入合适载体的能力，以及剂量学标准化。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e对于联合治疗策略，最佳时机、顺序和患者选择标准仍在确定中。并非所有联合方案在所有患者组中都显示出获益。例如，AGITG CONTROL NET研究发现，在中肠NET中加用CAPTEM并无显著获益，尽管胰腺NET确实显示出改善。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e关于α粒子治疗和拮抗剂PRRT等新方法的长期数据仍然有限。大多数研究的随访期相对较短。疗效的持久性和长期安全性特征需要进一步研究。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003ePRRT的可及性可能受到核医学设施和训练有素人员可及性的限制。剂量学和治疗计划的复杂性需要专门的专业知识。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003e建议与未来展望\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e基于本综述中呈现的证据，为患者和临床医生提出以下若干建议：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e考虑在治疗过程中更早使用PRRT。\u003c\/strong\u003eNETTER-2结果支持将PRRT作为2级和3级胃肠胰神经内分泌肿瘤的一线治疗，而不仅仅是在其他治疗失败后使用。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e治疗前评估SSTR表达。\u003c\/strong\u003eSSTR-PET\/CT成像对于识别可能从PRRT中获益的患者至关重要。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e讨论临床试验选项。\u003c\/strong\u003e许多试验正在积极招募新适应证、联合策略和再挑战场景的患者。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e监测副作用。\u003c\/strong\u003e虽然PRRT通常耐受性良好，但应监测患者的血液学和肾脏毒性。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e考虑再次挑战PRRT。\u003c\/strong\u003e对于从初始PRRT中获益的患者，在[18F]FDG PET\/CT结果指导下，再次治疗可能是一个选项。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003ePRRT的未来在于个体化。靶向不同受体的新型配体、发射α粒子的同位素以及合理的联合策略将继续扩大NET患者的治疗武器库。将PRRT整合到精准癌症医学中，代表了我们处理这些复杂肿瘤方式的范式转变。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e正在进行的试验，如NETTER-3、COMPOSE以及众多联合研究，将为指导临床决策提供进一步证据。随着该领域的发展，PRRT有望成为神经内分泌肿瘤患者治疗中更加重要的基石。\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003e常见问题\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003e我是否符合肽受体放射性核素治疗（PRRT）的条件？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003ePRRT适用于携带生长抑素受体的晚期神经内分泌肿瘤。最适合[177Lu]Lu-DOTATATE的患者在SSTR-PET\/CT上具有高SSTR表达、相对较好的Karnofsky体能状态评分，并且疾病在长效生长抑素类似物治疗下进展。在NETTER-2试验中，PRRT也被用作2级和3级胃肠胰神经内分泌肿瘤的一线治疗，因此适用条件正在扩大。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003ePRRT在我体内实际上做了什么？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003ePRRT通过一种名为DOTA的螯合剂将放射性同位素连接到对SSTR2具有高亲和力的肽上。静脉给药后，该化合物与表达SSTR2的肿瘤细胞结合，随后被细胞内化。在细胞内，放射性同位素局部沉积β粒子能量，造成DNA损伤并触发细胞凋亡，即肿瘤细胞的程序性细胞死亡，同时保护正常组织。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003ePRRT 能将我的肿瘤生长延缓多久？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e在 NETTER-1 试验中，229 名患有进展性、分化良好的中肠神经内分泌肿瘤的患者，接受高剂量奥曲肽 LAR 治疗的中位无进展生存期为 8.4 个月，而接受 [177Lu]Lu-DOTATATE 治疗的中位无进展生存期延长至 28.4 个月。客观缓解率从 3% 提高到 18%。中位总生存期改善了 11.7 个月，这是一个具有临床意义的趋势。这些是群体平均值，并非个体预测。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003ePRRT 可能带来哪些副作用和长期风险？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e在 NETTER-1 试验中，3 级或更高级别的血液学不良事件发生率低于 10%，肾毒性发生率低于 6%。长期随访期间未记录到治疗相关的骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病病例。在 NETTER-2 试验中，3 级或更高级别的血液学不良事件发生率低于 14%。仍建议监测血液学和肾脏毒性。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003ePRRT 能否在其他治疗之前使用，而不仅仅是作为最后的手段？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e可以。NETTER-2 试验支持将 PRRT 作为 2 级和 3 级胃肠胰神经内分泌肿瘤的一线治疗，结果显示与单用长效奥曲肽 LAR 相比，无进展生存期改善了 14 个月。这支持将 PRRT 提前到更早的治疗线，并将其重新定义为一种潜在的疾病修饰疗法，而非纯粹的姑息治疗。NETTER-3 试验正在进一步验证这一点。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e什么是靶向α粒子治疗？它可能对哪些患者有帮助？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e靶向α粒子治疗使用发射α粒子的放射性核素，如 225Ac、212Pb 和 213Bi，这些核素在短距离内传递高线性能量传递辐射，造成不可修复的 DNA 双链断裂。在一项前瞻性初步经验中，32 名在 [177Lu]Lu-DOTATATE 治疗后出现进展的晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的客观缓解率为 62.5%。长期数据仍然有限，放射性核素的供应也是一个挑战。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003ePRRT 之后会发生什么？可以再次接受 PRRT 治疗吗？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e有多项报告关注晚期神经内分泌肿瘤中的 PRRT 再挑战治疗，并且 2 期随机试验正在积极招募患者以验证其疗效和安全性。一项由 WARMTH 和国际原子能机构（IAEA）认可的 10 年生存研究显示，[18F]FDG PET\/CT 可能有助于预测再挑战治疗情况下的无进展生存期和总生存期，并可能为从初始 PRRT 中获益的患者的治疗决策提供指导。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e新诊断的神经内分泌肿瘤患者何时应考虑寻求第二诊疗意见？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e当讨论到 PRRT 时，值得考虑寻求第二诊疗意见，因为关于何时使用它的证据正在发生变化。NETTER-2 试验支持在 2 级和 3 级胃肠胰神经内分泌肿瘤中将 PRRT 联合长效生长抑素类似物作为一线治疗，可将无进展生存期改善 14 个月，而不是等待其他治疗出现进展。SSTR-PET\/CT 对于在治疗前确认受体表达至关重要。许多试验正在招募患者，探索新的适应症、联合治疗方案和再挑战治疗。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003e信息来源\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours: advances, combination strategies, and future directions.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Irene J. Virgolini, Gianpaolo Di Santo, Giulia Santo\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAffiliation:\u003c\/strong\u003e Department of Nuclear Medicine, Medical University of Innsbruck, Anichstraße 35, Innsbruck 6020, Austria\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eJournal:\u003c\/strong\u003e European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2026) 53:4335–4347\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDOI:\u003c\/strong\u003e https:\/\/doi.org\/10.1007\/s00259-025-07750-w\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication details:\u003c\/strong\u003e Received: 21 November 2025 \/ Accepted: 24 December 2025 \/ Published online: 14 February 2026\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eArticle type:\u003c\/strong\u003e Review Article\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003e这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47807355781276,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/zh\/products\/peptide-receptor-radionuclide-therapy-for-neuroendocrine-tumours-advances-combination-strategies-and-future-directions","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}