{"product_id":"ovarian-cancer-chemotherapy-resistance-and-the-bodys-internal-clock-what-patients-should-know","title":"卵巢癌、化疗耐药与人体生物钟：患者须知","description":"\u003cp\u003e卵巢癌是全球女性中第七大常见癌症，也是第八大致死原因。大多数患者在晚期才被确诊，以铂类化疗药物（以金属铂为基础的药物，如顺式铂）联合手术是标准治疗方案。许多患者最终会对铂类药物产生耐药性——这一问题被称为化疗耐药。本综述解释了导致化疗耐药的多种生物学途径，包括药物外排泵、表观遗传改变、微小RNA、逃避程序性细胞死亡以及自噬。它还探讨了一个较新的观点：人体24小时生物钟（昼夜节律）可能既影响卵巢癌风险，也影响化疗的效果。夜班工作、BMAL1等时钟基因的变异以及睡眠-觉醒周期的紊乱均与卵巢癌风险相关，这表明治疗时机和昼夜节律健康未来可能有助于降低耐药性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003e卵巢癌、化疗耐药与人体生物钟：患者须知\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003e目录\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003e要点\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003e背景：为何卵巢癌研究至关重要\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#types\"\u003e卵巢癌的主要类型\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#genetics\"\u003e遗传风险与基因检测\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#treatment\"\u003e标准治疗与耐药性问题\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#resistance\"\u003e化疗耐药性的发展：六大核心机制\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#efflux\"\u003e药物外排泵：将化疗药物排出细胞\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#mdr\"\u003e多药耐药及其遗传标志物\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#microenvironment\"\u003e肿瘤微环境与免疫细胞\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#epigenetics\"\u003e表观遗传因素：基因的开启与关闭\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#micrornas\"\u003e微小RNA：具有巨大影响的小型调节因子\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#apoptosis\"\u003e细胞凋亡：当癌细胞拒绝死亡时\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#autophagy\"\u003e自噬：癌细胞通过循环利用以存活\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#circadian\"\u003e昼夜节律：您人体的24小时时钟\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#circadian-oc\"\u003e昼夜节律如何影响卵巢癌风险\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003e临床意义：这对患者意味着什么\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003e局限性：本研究未能证实的内容\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003e患者的实用建议\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003e常见问题解答\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003e信息来源\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003e要点\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e卵巢癌是全球女性中第七大常见癌症，也是第八大致死原因；大多数病例在晚期才被确诊。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e约10%的卵巢肿瘤具有遗传基础，主要源于BRCA1或BRCA2基因突变；BRCA1基因突变携带者的终生患病风险为40%至50%，BRCA2为20%至30%。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e标准治疗为铂类化疗联合手术，但耐药性可能通过药物外排泵、表观遗传改变、微小RNA、细胞凋亡阻断和自噬等机制产生。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e在未接受过化疗或放疗的患者中发现了某些耐药机制（如较高的MDR1、LRP和GSTP1水平），这表明肿瘤可能先天具备耐药性。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e夜班工作与50岁以上女性卵巢肿瘤发生率较高有关，但这仅为相关性，而非因果证据。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003e背景：为何卵巢癌研究至关重要\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e卵巢癌（起源于卵巢的癌症）是全球女性中第七大常见癌症类型。它是女性第八大致死原因。这两个事实共同揭示了一个重要信息：卵巢癌并非最常见的癌症，但却是最致命的癌症之一。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e女性的居住地似乎会影响其患病风险。发达地区的发病率较高，欠发达国家较低。然而，这些模式正在发生变化。近年来，高收入国家的新发病例有所下降，而低收入国家的新发病例则呈上升趋势。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e对患者而言，最重要的统计数据是：全球大多数卵巢癌病例在晚期才被确诊。晚期诊断使治疗复杂化并降低了生存机会。正如作者在土耳其的背景下所指出的，早期诊断、提高公众意识、肥胖管理和戒烟等健康实践对于抗击这种疾病至关重要。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"types\"\u003e卵巢癌的主要类型\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e卵巢癌并非单一疾病。它有多种形式，每种形式的行为和对治疗的反应各不相同。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e少数卵巢恶性肿瘤——通常发生在40岁以下的女性中——起源于卵巢内的生殖细胞（产生卵子的细胞）和基质细胞（产生激素的结构细胞）。然而，绝大多数是上皮性恶性肿瘤，即它们起源于覆盖卵巢表面的上皮细胞。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e上皮性卵巢癌在遗传学和生物学上具有多样性。医生根据显微镜下细胞的形态将其分为五种主要组织学类型（肿瘤类型）：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e高级别浆液性\u003c\/strong\u003e——最常见的类型\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003e低级别浆液性\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003e子宫内膜样\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003e透明细胞\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003e黏液性\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e这五种类型对化疗的反应各不相同。此外，还有交界性浆液性和黏液性肿瘤（异常增生）。与良性（非癌症）肿瘤相比，这些肿瘤表现出更高的增殖率（细胞快速分裂）和异型性（细胞形态异常），但其特征不如低级别癌那样明显。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些肿瘤究竟起源于何处？研究指向了一个令人惊讶的答案。最常见的组织学类型——高级别浆液性癌，似乎起源于浆液性输卵管上皮内癌（STIC）病变——即在输卵管伞端（手指状末端）发现的早期异常细胞斑块。相比之下，子宫内膜样癌和透明细胞癌很可能在子宫内膜异位症（子宫内膜样组织在子宫外生长）区域发展而来。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"genetics\"\u003e遗传风险与基因检测\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e家族史是卵巢癌最重要的危险因素。遗传性卵巢癌表现为三种临床模式：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e区域性（部位特异性）卵巢癌\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e乳腺-卵巢癌综合征\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），也称为林奇II型综合征\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003e前两种模式与抑癌基因BRCA1和BRCA2（乳腺癌基因1和2）的种系突变（出生时即存在的遗传基因改变）有关。HNPCC与DNA错配修复（MMR）基因的种系突变相关——具体为hMLH1（mutL同源物1）和hMSH2（MutS同源物2）。这些MMR基因通常负责修复DNA复制过程中产生的错误；当它们失效时，错误会不断累积。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e遗传性卵巢癌有多常见？在所有上皮性卵巢肿瘤中，至少有10%——即约1\/10——具有遗传基础。BRCA基因突变占这些遗传病例的90%以上，而其余的大约10%主要与HNPCC相关。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e终身风险数据令人瞩目，值得明确说明：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e携带BRCA1突变的女性面临\u003cstrong\u003e40%至50%\u003c\/strong\u003e的累积终身卵巢癌风险——即大约每10人中有4到5人。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e携带BRCA2突变的女性面临的终身风险为\u003cstrong\u003e20%至30%\u003c\/strong\u003e——即大约每10人中有2到3人。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e与种系BRCA突变相关的卵巢肿瘤通常在较年轻年龄被发现，其特征为高级别晚期浆液性癌。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e现代的下一代测序（一种可同时读取多个基因的技术）现在允许同时对众多癌症易感基因进行分析。这减少了延误和成本，同时提高了遗传性肿瘤的分子诊断水平。在健康女性中识别卵巢癌易感基因的突变，可能通过个性化的临床和放射学监测、化学预防策略（降低风险的药物）和\/或预防性手术（切除高风险组织）实现更个性化的癌症风险管理。相反，在已经患有卵巢癌的女性中发现突变，可能会揭示生物疗法的靶点并指导治疗决策。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"treatment\"\u003e标准治疗与耐药性问题\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e卵巢癌的优选治疗方案是铂类化疗联合手术干预。然而，铂类耐药仍然是一个重大的医学难题。为了优化医疗效益并改善患者预后，研究人员强调需要识别可靠的生物标志物（可测量的生物信号）和治疗靶点，以实现个性化治疗。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e顺铂（cis-[PtCl₂(NH₃)₂]，缩写为DDP）是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多种癌症的铂类复合物，包括宫颈癌、结直肠癌、肺癌、复发淋巴瘤和卵巢癌。顺铂主要通过触发DNA损伤反应来导致癌细胞死亡。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e不幸的是，随着耐药性的发展，顺铂在卵巢癌细胞中的疗效会随时间推移而减弱。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"resistance\"\u003e化疗耐药性的发展：六大核心机制\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e卵巢癌中的化疗耐药性是一个复杂的问题，严重阻碍了治疗效果。多种途径参与其中，包括遗传因素、肿瘤微环境（周围组织、血管和免疫细胞）内的相互作用，以及肥胖等生活方式变量。理解这些机制对于开发有效的治疗方案至关重要。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e卵巢癌细胞中药物耐药性的机制包括六大主要类别：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e细胞内药物浓度降低（进入细胞的药物减少）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e解毒能力增强（细胞中和了药物）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eDNA修复和损伤反应增强（细胞修复了顺铂造成的损伤）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e细胞凋亡失调（程序性细胞死亡失败）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e肿瘤微环境的改变\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e逃避宿主免疫反应\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e顺铂耐药性取决于DNA损伤和凋亡机制的变异性，这源于顺铂与DNA结合的非特异性。研究人员根据耐药性发生的时间将其分类：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e靶前耐药\u003c\/strong\u003e — 发生在顺铂与其细胞靶点结合之前的改变\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e靶中耐药\u003c\/strong\u003e — DNA-顺铂加合物（药物-DNA复合物）本身的修饰\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e靶后耐药\u003c\/strong\u003e — 下游信号通路的突变和改变，这些通路通常触发细胞凋亡\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e非靶耐药\u003c\/strong\u003e — 与顺铂诱导的信号无直接关联的细胞通路的修饰\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"efflux\"\u003e药物外排泵：将化疗药物排出细胞\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e药物外排蛋白在治疗耐药中起着至关重要的作用。为了发挥作用，化疗药物必须到达细胞质（细胞内的液体）。外排蛋白通过在药物造成损害之前主动将其排出细胞来阻止这一过程。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e与耐药性相关的主要药物外排和膜转运蛋白属于三磷酸腺苷结合盒（ABC）超家族。ABC转运蛋白利用三磷酸腺苷（ATP，细胞的能量货币）将物质跨细胞膜移动。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在结构上，这些转运蛋白由两个识别待转运分子的胞质核苷酸结合域和两个处理ATP结合和水解（分解ATP以获取能量）的跨膜域组成。这个庞大的蛋白质家族根据序列同源性（其基因序列的相似程度）分为七个亚家族，标记为A到G。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e有三种特定的蛋白与卵巢癌中的化疗耐药性相关：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCB1\u003c\/strong\u003e（P-糖蛋白，或PgP；也称为多药耐药蛋白1，或MDR1）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCC1\u003c\/strong\u003e（多药耐药相关蛋白1，或MRP1）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCG2\u003c\/strong\u003e（乳腺癌耐药蛋白，或BCRP）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"mdr\"\u003e多药耐药及其遗传标志物\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e在许多癌症类型中，对化疗的耐药性主要归因于癌细胞的 multidrug resistance。MDR1基因编码P-糖蛋白药物转运体。高MDR1基因表达或高水平的P-糖蛋白被视为耐药性的标志。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e值得注意的是，研究人员发现，与患有交界性腺瘤或良性腺瘤的患者相比，从未接受过化疗或放疗的上皮性卵巢癌患者中，耐药基因MDR1、LRP（肺耐药蛋白）和GSTP1（谷胱甘肽S-转移酶P1）的表达显著更高。换句话说，即使在治疗开始前，耐药机制可能已经存在。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e多药耐药相关蛋白（MRPs）在卵巢癌中至关重要。研究表明，microRNAs（调节基因活性的小RNA分子）通过上调MRP3、MRP4和MRP5以及表达MRP7，调控ABC超家族中各种肿瘤的MDR外排转运体的表达。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e单独来看这些转运体：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCB1（P-糖蛋白\/MDR1）\u003c\/strong\u003e是研究最广泛的成员。它在顺铂和紫杉醇耐药的卵巢癌模型中经常过表达，并作为ATP依赖的外排泵，减少药物积累和药物诱导的细胞杀伤。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCC1（MRP1）\u003c\/strong\u003e及相关转运体（ABCC3、ABCC4、ABCC5、ABCC10\/MRP7）将铂类衍生物与谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合代谢物一起转运出细胞。它们还支持氧化还原稳态（细胞的化学平衡）以及在化疗诱导的压力下的生存。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCG2（BCRP）\u003c\/strong\u003e在卵巢癌干细胞样细胞中高表达。在那里，它促进顺铂和拓扑替康等药物的外排，并与维持干细胞特性和肿瘤复发密切相关。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e这些转运体的表达在多个水平上受到调节。例如，miR-130a在顺铂耐药的SKOV3\/CIS细胞中上调；阻断它可降低MDR1表达并恢复对顺铂的敏感性。一项更全面的研究证实，miR-27a和miR-130a增加P-gp表达并导致卵巢癌的药物耐药性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e此外，在高级别浆液性卵巢癌中已报道ABCC1转录本的替代多聚腺苷酸化（APA）。该过程产生逃避microRNA介导抑制的截短3′UTR变体，从而维持高水平的转运体——这赋予耐药性和较差的生存期。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e总之，这些发现表明ABCB1、ABCC1和ABCG2不仅将药物泵出细胞，还支持逃避细胞凋亡、氧化还原稳定性和干细胞特性。它们受microRNAs和APA的调节为化疗耐药的转录后机制（基因读取后起作用的调控）提供了进一步的见解。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"microenvironment\"\u003e肿瘤微环境与免疫细胞\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e肿瘤微环境可能导致复发和对化疗的耐药性。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是卵巢肿瘤微环境中主要的免疫细胞类型。这些细胞在卵巢癌的进展和对化疗的耐药性中发挥重要作用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eM2样TAM的主要肿瘤支持作用是激活生存信号通路。它们通过释放各种细胞因子、趋化因子、酶和外泌体（携带分子货物的微小囊泡）来实现这一点。这些信号帮助microRNAs进入癌细胞并直接增加卵巢癌细胞的侵袭潜力和化疗耐药性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e研究人员认为，卵巢癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间的这种复杂相互作用导致了治疗失败。虽然TAM在乳腺癌化疗耐药中的作用已被广泛接受，但在卵巢癌中也被证明具有重要意义。卵巢癌中TAM相关的化疗耐药的主要机制包括：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e巨噬细胞的肿瘤支持极化（将其转变为有利于癌症的状态）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e它们对生存信号通路的影响\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e由巨噬细胞介导的癌细胞中多药耐药基因的激活\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003ch2 id=\"epigenetics\"\u003e表观遗传因素：开启和关闭基因\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e表观遗传改变是不改变DNA序列本身但影响基因活性的修饰。这些包括DNA甲基化（添加到DNA上的化学标签）、组蛋白修饰（DNA缠绕的蛋白质发生变化）以及非编码RNA调控。这三者在卵巢癌治疗耐药中均发挥重要作用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e表观遗传改变通过多种途径驱动耐药，包括调节多药耐药相关蛋白的表达、改变肿瘤微环境以及失调免疫反应。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e具体的实验室研究结果阐明了其工作原理：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eSun及其同事表明，紫杉醇治疗增强了组蛋白H3的乙酰化，并特异性靶向雄激素受体（AR）和ABCB1启动子。这导致ABCB1基因表达，并产生紫杉醇耐药表型。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eWang及其同事表明，hnRNPA2B1（异质性核糖核蛋白A2\/B1）结合到ABCC2 mRNA的5'UTR，增加其翻译，导致卵巢癌对顺铂产生耐药性。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eCalcagno及其同事发现，ABCG2启动子处组蛋白H3乙酰化增加是阿霉素耐药的基础。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e这些发现表明，表观遗传控制通过修饰ABC转运蛋白家族，显著影响卵巢癌治疗的耐药性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eDNA甲基化改变尤为重要。抑癌基因（如BRCA1\/2、MLH1和RASSF1A）的DNA高甲基化（过度甲基化）导致DNA修复受损、错配修复不足或细胞凋亡信号丢失——从而促进铂类耐药和不良预后。相反，致癌基因（包括HOXA9、CBX8、AGR2和GABRP）的低甲基化（甲基化过少）与肿瘤进展和转移有关。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eWnt\/β-catenin通路（SFRP5、IQGAP2、TMEM88）和TGF-β通路（FBXO32、ABCA1、SOX2、TGFBI）中调节因子的甲基化诱导沉默进一步促进了上皮-间质转化（一种癌细胞获得扩散能力的过程）、增殖增加以及对铂类治疗的耐药性。与EMT相关的基因（如MSX1和LAMA3）的甲基化改变也促进了癌症干细胞（CSCs）的出现，这与药物耐药密切相关。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e令人鼓舞的是，使用DNMT抑制剂（阻断DNA甲基化的药物，包括阿扎胞苷、decitabine和guadecitabine）的临床试验表明，靶向甲基化可以克服铂类耐药并增强免疫反应。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e组蛋白修饰同样影响化疗敏感性。组蛋白去乙酰化酶（HDACs），特别是HDAC1和HDAC6的过表达与肿瘤进展和不良临床结果有关。HDAC介导的低乙酰化沉默促凋亡基因，如BAX和p21。药理学抑制HDAC已被证明可以恢复细胞凋亡，并使耐药的卵巢癌细胞重新对顺铂和紫杉醇敏感。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"micrornas\"\u003e微小RNA：具有巨大影响的小型调节因子\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e微小RNA与生物钟形成双向调控环路。它们还与调控卵巢癌药物外排和细胞凋亡的通路相交。例如，miR-142-3p受CLOCK:BMAL1（两个核心时钟蛋白）转录调控，直接靶向BMAL1的3′UTR，并在核振荡器（细胞的内部计时机制）内形成负反馈模块。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在卵巢癌模型中，几种微小RNA通过控制ABC转运蛋白和生存信号来调节化疗耐药：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-130a\u003c\/strong\u003e在顺铂耐药细胞中上调。阻断它可减少MDR1\/P-糖蛋白（ABCB1）并恢复对顺铂的敏感性。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-27a\u003c\/strong\u003e通过增加MDR1\/P-gp（至少部分通过HIPK2）促进紫杉醇耐药。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-186\u003c\/strong\u003e通过直接靶向ABCB1增强对紫杉醇和顺铂的敏感性。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-34a\u003c\/strong\u003e是一种肿瘤抑制性微小RNA，通过抑制HDAC1和BCL-2相关的抗凋亡通路，减少增殖并恢复铂类敏感性。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-9\u003c\/strong\u003e下调BRCA1，并通过抑制DNA损伤修复增强对顺铂和PARP（聚（ADP-核糖）聚合酶）抑制剂的敏感性。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-490-3p\u003c\/strong\u003e降低ABCC2\/MRP2水平并提高对顺铂的敏感性。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-214\u003c\/strong\u003e靶向PTEN以激活PI3K\/AKT信号通路并抑制细胞凋亡。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003emiR-200家族\u003c\/strong\u003e控制上皮-间质转化，从而调节铂类药物的敏感性。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e其他microRNA——包括miR-9、miR-520d-3p、miR-206和miR-93——也与化疗敏感性和预后有关。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eKumar及其同事表明，microRNA在顺铂耐药细胞中发挥作用，可能靶向众多关键通路。这些通路包括MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）、TGF-β（转化生长因子β）信号、肌动蛋白细胞骨架、泛素介导的蛋白酶体通路、Wnt信号、mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信号、Notch信号以及细胞凋亡。调节一种或多种microRNA可能代表卵巢癌的重要治疗靶点。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eHan及其同事发现，肝白血病因子（HLF）在卵巢癌组织和卵巢癌干细胞中升高。HLF调控卵巢癌细胞干性、增殖和转移。该研究表明，HLF转录激活Yes相关蛋白1（YAP1）的表达，从而调节Hippo信号系统。此外，miR-520e被证明可直接靶向卵巢癌细胞中HLF的3′-UTR。HLF\/YAP1轴被证明会影响对卡铂（另一种铂类药物）的反应。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e一项针对接受新辅助化疗（NACT，手术前进行的化疗）的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的microRNA表达模式纵向研究产生了重要的临床发现。\u003cstrong\u003emiR let-7G-5p、miR-199a-3p、miR-199a-5p和miR-181a-5p\u003c\/strong\u003e的表达水平与总生存期独立相关。这四种microRNA也与铂类耐药性和预后有关。最后，手术组织中P-Smad2与miR-181a-5p的共表达表明预后不良，且对铂类新辅助化疗的反应可能性降低。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"apoptosis\"\u003e细胞凋亡：当癌细胞拒绝死亡时\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e大多数抗癌药物旨在通过各种机制触发细胞死亡，包括细胞凋亡（程序性细胞死亡，这是身体清除受损细胞的自然方式）。如果细胞凋亡延迟或受到抑制，可能会产生耐药性并降低药物的有效性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e由于已知化疗会触发细胞内的细胞凋亡，细胞凋亡通路的紊乱会导致耐药性。在耐药的卵巢癌中，治疗后抗凋亡蛋白的表达增加。这些蛋白通过直接或间接阻断caspase级联反应（执行细胞死亡的一系列酶）来抑制细胞凋亡的启动。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e两项关键研究阐明了这一点。Mano及其同事发现，在接受顺铂治疗的患者卵巢癌组织样本中，Bcl-2的表达与反应不足相关。Yang及其同事创建了化疗耐药的SKOV3和OVCAR3卵巢癌球体（三维细胞簇）以研究铂类耐药性。他们证明，与单层培养（扁平单层培养）生长的卵巢癌细胞相比，球体表现出更高的Bcl-2表达。这些研究共同表明了Bcl-2在卵巢癌中的重要性及其作为通过抑制细胞凋亡促进耐药性的基因的功能。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"autophagy\"\u003e自噬：癌细胞回收利用以生存\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e自噬是细胞内部的回收系统，分解并重复利用其自身的成分。在卵巢癌治疗的背景下，它可以作为一种生存机制。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e顺铂疗法刺激ERK（细胞外信号调节激酶），从而促进自噬性细胞死亡。研究人员发现，使用MEK抑制剂抑制ERK激活，或通过siRNA（小干扰RNA，一种沉默基因的实验室工具）降低ERK表达，会减少顺铂诱导的自噬。这反过来增强了卵巢癌细胞对顺铂诱导死亡的敏感性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e关键在于，在获得顺铂耐药的卵巢癌细胞中，ERK激活和自噬诱导均升高。抑制ERK或抑制自噬可增强已产生耐药性的细胞中的顺铂诱导的细胞凋亡。因此，ERK介导的自噬可能会诱导对顺铂的耐药性。抑制自噬有助于克服卵巢癌细胞的顺铂耐药性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"circadian\"\u003e昼夜节律：您身体的24小时时钟\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e昼夜节律，或称生物钟，是一种固有的计时机制，以大约24小时的周期调节生物体的生物过程。这种节律控制着睡眠-觉醒周期、体温、激素分泌、代谢以及许多其他生理过程。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在细胞水平上，昼夜节律调控包括代谢和DNA修复在内的基本活动。它还影响c-Myc、Wee1、cyclin D和p21等细胞周期基因——这些基因控制细胞如何以及何时分裂。因此，昼夜节律与癌症有关。这些基因的正常运作对生物体的健康至关重要，其紊乱已与多种疾病相关。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"circadian-oc\"\u003e昼夜节律如何影响卵巢癌风险\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e研究表明，夜班工作与50岁以上女性侵袭性和交界性卵巢肿瘤发病率升高相关，尤其是浆液性和粘液性子型。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e生物钟基因在卵巢中显著表达，调控排卵过程。生物钟紊乱与卵巢癌的多种危险因素相关。这使得生物钟成为卵巢癌发展的一个合理影响因素。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eJim及其同事研究了生物钟基因\u003cstrong\u003eBMAL1、CRY2、CSNK1E、NPAS2、PER3、REV1和TIMELESS\u003c\/strong\u003e的单核苷酸多态性（SNP，DNA中常见的单字母变异），以及下游转录因子KLF10和SENP3，作为上皮性卵巢癌（EOC）风险和组织学亚型的预测指标。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e他们的研究揭示，最显著的关系是BMAL1中的rs117104877。一项功能研究表明，在cMYC过表达后，BMAL1表达显著下调，卵巢表面上皮细胞的转化增强，同时在卵巢和颗粒细胞（围绕卵子的细胞）中BMAL1外显子发生可变剪接。这些发现表明，生物钟基因的变异——尤其是BMAL1——可能与卵巢癌风险相关，可能是通过干扰激素通路实现的。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003e临床意义：这对患者意味着什么\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e这篇综述强调了可能改变未来卵巢癌治疗方式的几项发现。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e首先，化疗耐药并非单一问题，而是多种机制的集合。耐药性通过药物外排泵、表观遗传重编程、微小RNA信号传导、细胞凋亡阻断和自噬产生。仅针对单一途径的治疗可能不足以解决问题。这解释了为什么联合策略是当前的研究热点。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e其次，耐药机制可能在化疗开始前就已存在。在未接受过化疗或放疗的上皮性卵巢癌患者中，发现了更高水平的MDR1、LRP和GSTP1。这表明某些肿瘤对耐药具有“预先设定”的特性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e第三，几种耐药途径可以通过现有药物逆转。DNA甲基转移酶抑制剂如阿扎胞苷、decitabine和guadecitabine可以克服铂类耐药并增强免疫反应。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可恢复细胞凋亡，并使耐药细胞重新对cisplatin和paclitaxel敏感。对于肿瘤停止响应的患者来说，这是令人鼓舞的消息。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e第四，生物钟可能提供一个新的视角。夜间轮班工作与50岁以上女性卵巢肿瘤发生率较高有关。BMAL1 rs117104877等生物钟基因变异可能预测卵巢癌风险。由于生物钟影响DNA修复、代谢和细胞周期基因，理论上化疗给药的时间可能很重要。然而，这仍是一个研究假设，而非既定的临床实践。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e最后，let-7G-5p、miR-199a-3p、miR-199a-5p和miR-181a-5p等微小RNA有一天可能作为生物标志物。在接受新辅助化疗的高级别浆液性卵巢癌患者中，它们的表达水平与总生存期和铂类耐药独立相关。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003e局限性：这项研究未能证明什么\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e本文是一篇综述，而非新的临床试验。它总结了实验室和观察性研究的结果，而不是报告随机对照试验的结果。因此，它具有几个重要的局限性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e许多发现来自实验室细胞模型。\u003c\/strong\u003e 在培养皿中生长的SKOV3、OVCAR3和SKOV3\/CIS细胞的行为与人体内的肿瘤不同。球状体模型比单层培养更真实，但仍与患者实际情况相去甚远。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e相关性不等于因果关系。\u003c\/strong\u003e 夜间轮班工作与卵巢肿瘤之间的联系是一种关联。它并不能证明轮班工作会导致卵巢癌。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e生物钟基因变异需要确认。\u003c\/strong\u003e BMAL1的发现（rs117104877）在一项研究中很显著。需要在更大、更多样化的人群中进行独立复制验证。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e在实验室中逆转耐药并不能保证在患者身上有效。\u003c\/strong\u003e 阿扎胞苷、decitabine、guadecitabine和组蛋白去乙酰化酶抑制剂在试验和模型中显示出活性，但它们在卵巢癌治疗中的确切作用尚未明确。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e尚未建立给药剂量或时间建议。\u003c\/strong\u003e 这篇综述并未提供关于一天中何时给予化疗的指导。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e大多数患者在晚期确诊。\u003c\/strong\u003e 这限制了关于早期耐药和早期检测的学习内容。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e患者应将这些发现视为研究中充满希望的方向，而不是目前可用的治疗方法。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003e给患者的实用建议\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e基于本综述，以下是患者及其家属目前可以合理采取的措施：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e如果您有家族史，请咨询基因检测。\u003c\/strong\u003e 家族史是卵巢癌最重要的危险因素。约10%的上皮性卵巢肿瘤具有遗传基础，BRCA1和BRCA2突变分别带来约4\/10和2\/10的终生风险。了解您的状态可以指导筛查、预防和治疗。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e与专科团队讨论您的治疗方案。\u003c\/strong\u003e 标准方法是将手术与铂类化疗相结合。询问是否可以对您的肿瘤进行生物标志物检测以告知您的治疗选择。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e认识到耐药性可能会随时间出现。\u003c\/strong\u003e 如果您的癌症不再对铂类药物产生反应，这是一种已知的生物学现象，而非个人失败。表观遗传药物和靶向药物的临床试验可能值得讨论。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e优先关注代谢和生活方式健康。\u003c\/strong\u003e 肥胖是导致耐药通路的众多生活方式变量之一。保持健康体重、避免吸烟并保持身体活动，有助于在治疗期间维持整体健康。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e保护您的睡眠和昼夜节律健康。\u003c\/strong\u003e 由于昼夜节律紊乱与卵巢癌危险因素相关，且卵巢表达时钟基因，保持规律的睡眠-觉醒周期是一个明智且低风险的措施。如果您从事夜班工作，请与医生讨论癌症筛查。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e符合资格时参与临床试验。\u003c\/strong\u003e 此处描述的许多策略——microRNA靶向、DNMT抑制剂、HDAC抑制剂以及受昼夜节律影响的治疗时机——仍在研究中。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e尽早评估症状。\u003c\/strong\u003e 由于大多数病例在晚期才被诊断，早期诊断仍然是可用的最有力工具之一。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003e常见问题解答\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003e什么是卵巢癌？它的发病率如何？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e卵巢癌起源于卵巢。它是全球女性中第七大常见癌症，也是第八大致死原因。大多数病例在晚期被诊断，这使治疗复杂化并降低了生存机会。发达地区的发病率较高，尽管那里的新发病例正在减少，而低收入国家则在上升。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e卵巢癌的主要类型有哪些？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e大多数卵巢癌是上皮性的，起源于覆盖卵巢表面的细胞。这些被分为五种组织学亚型：高级别浆液性（最常见）、低级别浆液性、子宫内膜样、透明细胞和粘液性。它们对化疗的反应各不相同。一小部分（通常在40岁以下的女性中）起源于卵巢内的生殖细胞或基质细胞。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e我应该进行卵巢癌风险的基因检测吗？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e家族史是最重要的危险因素。约10%的上皮性卵巢肿瘤具有遗传基础，主要与BRCA1或BRCA2突变有关。携带BRCA1突变的女性终生风险为40%至50%；BRCA2为20%至30%。检测可以指导筛查、预防和治疗，如果您有家族史，请与医生讨论。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e卵巢癌的标准治疗是什么？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e首选的治疗是将铂类化疗与手术相结合。顺铂是第一种获得FDA批准的铂类药物，它通过引发导致癌细胞死亡的DNA损伤来发挥作用。然而，随着耐药性的发展，其有效性可能会随时间减弱，这仍然是一个重大的医学问题，也是研究的主要焦点。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e如果我的癌症对铂类药物产生耐药性意味着什么？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e耐药性是一种已知的生物学现象，而非个人失败。它可以通过药物外排泵、表观遗传改变、microRNA、细胞凋亡受阻、自噬和肿瘤微环境相互作用来发展。某些耐药机制可能在治疗开始前就已存在。如果您的癌症不再产生反应，请咨询您的专科团队关于表观遗传药物和靶向药物的临床试验。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e生活方式的改变是否有助于卵巢癌治疗期间？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e肥胖是影响耐药通路的生活方式因素之一。保持健康体重、避免吸烟和坚持身体活动，有助于在治疗期间维持整体健康。由于昼夜节律紊乱与卵巢癌的危险因素相关，保持规律的睡眠-觉醒周期是一个明智且低风险的措施。如果您从事夜班工作，请与医生讨论癌症筛查事宜。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e夜班工作与卵巢癌之间是否存在关联？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e研究表明，在50岁及以上的女性中，夜班工作与侵袭性和交界性卵巢肿瘤（尤其是浆液性和黏液性亚型）发病率升高相关。这是一种关联性，而非证明轮班工作会导致癌症。时钟基因（如BMAL1）的变异也可能与风险相关，但这一发现需要在更大规模的研究中得到证实。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e我的卵巢癌已对铂类化疗产生耐药——何时应该寻求第二诊疗意见？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e铂类耐药是一种已知的生物学现象，而非个人失败，它通过多种途径同时发生——包括药物外排泵、表观遗传改变、微小RNA、细胞凋亡阻断和自噬。由于耐药机制可能在化疗开始前就已存在，且DNMT和HDAC抑制剂在试验和模型中已使耐药细胞重新对药物敏感，第二诊疗意见有助于明确生物标志物检测、表观遗传药物或临床试验是否适合您的情况。当您的肿瘤停止对铂类药物产生反应时，应寻求第二诊疗意见。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003e来源信息\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Chemoresistance in Ovarian Cancer and Association with Circadian Rhythm.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Pektopal FS, Kum Özşengezer S, Altun ZS.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication details:\u003c\/strong\u003e Reproductive Sciences (2026), volume 33, pages 1079–1090. Section: Gynecologic Oncology: Review. DOI: 10.1007\/s43032-026-02093-9. Received 19 November 2024; Accepted 21 March 2026; Published online 4 May 2026. © The Author(s) 2026.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eKeywords:\u003c\/strong\u003e Ovarian cancer, circadian rhythm, chemoresistance, cisplatin\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003e这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47739001241756,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-ovarian-cancer-chemotherapy-resistance-and-the-bodys-internal-clock-what-patients-should-know-hero.png?v=1791782474","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/zh\/products\/ovarian-cancer-chemotherapy-resistance-and-the-bodys-internal-clock-what-patients-should-know","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}