{"product_id":"how-metformin-works-a-patients-guide-to-the-mechanisms-of-action-of-the-worlds-most-widely-used-diabetes-drug","title":"二甲双胍的作用机制：患者指南——世界使用最广泛的降糖药物的作用机制","description":"\u003cp\u003e二甲双胍是治疗2型糖尿病处方最广泛的药物之一，然而，它在体内的确切作用机制在60多年来一直令人惊讶地复杂且备受争议。这篇发表在《Diabetologia》上的综合综述汇集了当前的科学证据，表明二甲双胍通过多种不同的机制发挥作用——影响肝脏、肠道、肠道微生物群以及细胞的能量系统。对于患者而言，了解这些机制有助于阐明为何该药物如此有效、为何部分人会出现消化副作用，以及 ongoing 研究如何致力于改善糖尿病治疗。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003e二甲双胍的作用机制：患者指南——世界使用最广泛的降糖药物的作用机制\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003e目录\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003e要点\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#introduction\"\u003e引言：仍充满谜团的60年历史药物\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#origins\"\u003e二甲双胍的起源：从中世纪草药疗法\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#body\"\u003e二甲双胍在体内的旅程\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#liver\"\u003e二甲双胍与肝脏：传统观点\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#mitochondria\"\u003e线粒体的联系：二甲双胍如何影响细胞能量\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#ampk\"\u003eAMPK：细胞能量传感器与二甲双胍的关键伙伴\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#ampk-effects\"\u003e依赖AMPK与非依赖AMPK对葡萄糖生成的影响\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#intestines\"\u003e二甲双胍与肠道：日益关注的焦点\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#intolerance\"\u003e二甲双胍不耐受与消化副作用\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#inflammation\"\u003e炎症、衰老与微生物群：令人惊讶的新联系\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003e这对患者的意义：临床影响\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003e研究的局限性：我们仍未知的领域\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003e给患者的建议\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003e常见问题\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003e来源信息\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003e要点\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e二甲双胍通过肝脏、肠道、肠道微生物群和细胞能量系统中的多种机制降低血糖。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e肠道是主要靶点：在肠道中滞留的缓释制剂与标准制剂同样有效。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e胃肠（GI）副作用影响20–30%的患者；缓释制剂可能会减少这些副作用。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e二甲双胍会改变肠道菌群，一致性地增加Akkermansia和Escherichia的数量，同时减少Intestinibacter的数量，但这种变化是否带来益处尚不清楚。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e在2型糖尿病患者中，二甲双胍抑制中性粒细胞与淋巴细胞比值以及细胞因子CCL11等炎症标志物。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"introduction\"\u003e引言：一种仍有谜团的60年历史药物\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e二甲双胍是一种广泛使用的药物，为血糖（糖）代谢和减少糖尿病相关并发症提供了明确且有据可查的益处。然而，这些益处背后的机制复杂，尚未完全阐明。来自苏格兰邓迪大学的综述作者指出，尽管我们已经了解了很多，但这种药物在体内作用的全貌仍在完善中。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e从生理角度来看，二甲双胍已被证明可减少肝脏葡萄糖生成——即减少肝脏释放到血液中的糖量。然而，其所有效应不能仅由这一单一机制解释。越来越多的证据表明肠道在二甲双胍的益处中起着关键作用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在分子水平上，研究结果因使用的二甲双胍剂量和治疗持续时间而异。急性（短期）给药与慢性（长期）给药之间存在明显差异。该药物通过多种途径发挥作用，包括AMPK依赖性机制和AMPK非依赖性机制；通过抑制线粒体呼吸（细胞的能量产生装置）；通过抑制一种称为线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）的酶；以及通过与溶酶体——细胞的回收中心——相关的机制。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在过去10年中，科学界已从简单的观点——即二甲双胍通过激活AMPK作用于肝脏来改善血糖——转向反映该药物多种作用模式的更复杂观点。正如作者总结的那样：“需要更多工作才能真正了解这种药物在其目标人群中的作用方式：2型糖尿病患者。”\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"origins\"\u003e二甲双胍的起源：从中世纪草药疗法\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e与大多数现代药物相比，二甲双胍有着不寻常的起源故事。它源自一种名为galegine的天然产物，来源于植物\u003cem\u003eGalega officinalis\u003c\/em\u003e（也称为山羊豆或法国丁香）。这种植物在中世纪的欧洲被用于草药医学，远在现代制药业出现之前。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e20世纪20年代，galegine在人体中作为降糖剂进行了测试，但被发现毒性过大。大约在同一时间，galegine的两种合成衍生物——二甲双胍和苯乙双胍——首次被合成并测试。然而，直到20世纪50年代才将其引入临床使用。由于乳酸酸中毒（体内乳酸积聚）这一危险副作用，苯乙双胍后来在大多数国家从糖尿病治疗中撤出。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e从化学角度来看，galegine是胍的异戊二烯衍生物，而二甲双胍（二甲双胍）和苯乙双胍（苯乙双胍）是双胍类化合物——含有两个偶联的胍分子并带有额外化学取代基的化合物。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e与大多数现代药物不同，二甲双胍并非旨在针对特定的通路或疾病机制。它在详细的机制研究成为可能之前就被确立为一种安全有效的疗法，尽管已有60年的临床应用历史，但其分子作用机制仍存在大量争议。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"body\"\u003e二甲双胍在体内的旅程\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e了解二甲双胍在体内的行为对于理解其作用至关重要。当人类口服即时释放型二甲双胍时，大约\u003cstrong\u003e70%的剂量从小肠吸收\u003c\/strong\u003e，剩余部分进入结肠后随粪便排出。二甲双胍以原形经尿液排泄，未报道有分解产物（代谢物）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e人类血浆中二甲双胍的浓度通常处于低微摩尔范围——例如\u003cstrong\u003e8–24 μmol\/l\u003c\/strong\u003e。然而，空肠（小肠的一部分）中的浓度比血液中高\u003cstrong\u003e30–300倍\u003c\/strong\u003e。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e最近一项使用放射性标记二甲双胍（[11C]二甲双胍）的正电子发射断层成像（PET）研究表明，口服给药后，二甲双胍在肠道、肝脏、肾脏和膀胱中高度浓缩——反映了其排泄途径——而在肌肉中仅缓慢积累。在这项研究中，口服给药后肝（肝脏）组织与全身血液的活性比约为\u003cstrong\u003e5\u003c\/strong\u003e，表明肝脏中的二甲双胍浓度远高于血浆。根据全身浓度推算，研究人员估计口服剂量后的肝脏浓度约为\u003cstrong\u003e50–100 μmol\/l\u003c\/strong\u003e。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在静脉注射二甲双胍的大鼠中，也在胰腺和脂肪组织（脂肪组织）中观察到积累，其浓度约为肝脏中的一半。人体药代动力学数据指向肝脏、肾脏和肠道作为二甲双胍的关键靶器官。在本综述中，作者主要关注肝脏和肠道，特别是关于二甲双胍对代谢和炎症的有益影响。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"liver\"\u003e二甲双胍与肝脏：传统观点\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e传统上认为，二甲双胍通过作用于肝脏来改善血糖水平，且有大量证据支持这一观点。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e首先，在缺乏有机阳离子转运蛋白1（OCT1）的小鼠中——这是一种将二甲双胍转运至肝细胞内的蛋白质——在高脂饮食后，二甲双胍无法改善血糖水平。如果没有OCT1，肝脏摄取极少或不摄取二甲双胍，药物的降糖作用随之丧失。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e其次，人体示踪研究显示，二甲双胍可降低肝葡萄糖生成，对周围胰岛素介导的葡萄糖摄取（肌肉和其他组织在胰岛素作用下从血液中摄取糖分的能力）影响甚微。然而，当仅分析安慰剂对照研究时，二甲双胍对内源性葡萄糖生成（EGP）的影响并不显著，除非同时利用药物诱导的血浆胰岛素降低来“校正”EGP测量值。这表明肝脏的作用可能比此前认为的更为微妙。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e第三，多项在小鼠肝细胞（肝细胞）和转基因小鼠中的研究为二甲双胍在减少肝糖异生（肝脏产生新葡萄糖的过程）和\/或改善胰岛素敏感性方面的作用提供了证据。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"mitochondria\"\u003e线粒体关联：二甲双胍如何影响细胞能量\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e要了解二甲双胍在细胞水平的作用，了解一些关于线粒体的知识会有所帮助——线粒体是细胞内起发电厂作用的微小结构，负责生成驱动几乎所有细胞活动的能量分子ATP（三磷酸腺苷）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e糖异生是一个高耗能过程：每合成一分子葡萄糖需要消耗\u003cstrong\u003e六个ATP当量\u003c\/strong\u003e。这意味着肝细胞（肝细胞）需要在ATP需求与供应之间取得平衡，而供应主要由线粒体提供。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e二甲双胍在线粒体内的积累浓度可达\u003cstrong\u003e细胞外（细胞外环境）浓度的1000倍\u003c\/strong\u003e。这是因为二甲双胍带有正电荷，跨质膜和线粒体内膜（外侧为正）的膜电位驱动二甲双胍进入细胞，随后进入线粒体。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e研究最深入的二甲双胍线粒体作用是\u003cstrong\u003e抑制呼吸链复合物I\u003c\/strong\u003e——这是产生ATP的反应链中的第一个蛋白复合物。这种抑制作用会减少ATP的产生。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e对该机制的一个持续批评是，需要毫摩尔范围的高细胞外浓度才能观察到快速效应。然而，作者指出，较低浓度的二甲双胍（\u003cstrong\u003e50–100 μmol\/l\u003c\/strong\u003e）在暴露数小时后确实能抑制大鼠肝瘤（肝癌）细胞H4IIE中的复合物I。这种延迟归因于线粒体对二甲双胍的缓慢摄取，这一点最近已在实验中得到证实。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e有趣的是，一些研究在二甲双胍治疗后未检测到细胞内ADP:ATP比率有任何变化，尽管使用苯乙双胍时可以观察到此类变化。在进行糖异生的细胞中，这一耗能途径的同时抑制可能解释了其对ADP:ATP比率的适度影响。除了ATP产生减少之外，呼吸链抑制的其他后果——如NAD+:NADH比率的变化（参与细胞能量转移的分子）——也可能对二甲双胍影响糖异生有所贡献。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch3\u003e另一种线粒体靶点：mGPD\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003e最近，有人提出了二甲双胍的一种替代线粒体靶点。在对大鼠进行\u003cstrong\u003e1小时静脉注射二甲双胍\u003c\/strong\u003e后，内源性葡萄糖生成（主要由肝脏产生）受到抑制。这与乳酸：丙酮酸比率的增加相关，提示细胞质NADH（参与能量代谢的分子）再氧化存在问题。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e甘油磷酸穿梭是将还原当量从细胞质带入线粒体进行再氧化的两种系统之一。在无细胞测定中，发现二甲双胍可抑制\u003cstrong\u003e线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）\u003c\/strong\u003e，这是该穿梭系统的关键组成部分。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e支持这一机制的是，给予小鼠针对mGPD的反义寡核苷酸（阻断蛋白质的产生）或使用全身性基因敲除小鼠（经基因工程改造以缺乏该基因的小鼠），可降低EGP并完全消除二甲双胍对血浆葡萄糖和EGP的影响。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e然而，正如其他研究人员所讨论的，仅抑制甘油磷酸穿梭可能不足以对糖异生产生持续影响，因为苹果酸\/天冬氨酸穿梭（另一种携带还原当量的系统）会进行补偿，除非线粒体膜电位（由呼吸链维持）也受到抑制。因此，mGPD抑制和复合物I抑制在二甲双胍降糖作用中的相对贡献仍需确定，其不太为人所知的对膜特性的影响以及与氨基酸结合铜离子的相互作用和氧化作用的可能角色也需进一步阐明。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"ampk\"\u003eAMPK：细胞能量传感器与二甲双胍的关键伙伴\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e线粒体功能的抑制也可以解释二甲双胍激活一种关键的细胞能量传感器——\u003cstrong\u003eAMP活化蛋白激酶（AMPK）\u003c\/strong\u003e的能力。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eAMPK充当细胞的燃料表。当它被AMP:ATP和ADP:ATP比率的增加所激活——这些比率表明细胞能量平衡受损——AMPK通过两种方式努力恢复能量稳态：\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e开启产生ATP的分解代谢途径（分解营养物质以获取能量）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e关闭消耗ATP的合成代谢过程（构建细胞内的营养物质储备）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e由于二甲双胍促使细胞内营养物质的合成转向其分解，AMPK可能参与二甲双胍作用机制的观点变得颇具吸引力。在\u003cstrong\u003e2001年\u003c\/strong\u003e，首次报道二甲双胍在大鼠肝细胞及\u003cstrong\u003e体内\u003c\/strong\u003e的大鼠肝脏中激活AMPK。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e虽然需要高浓度（\u003cstrong\u003e500 μmol\/l\u003c\/strong\u003e）的二甲双胍才能在短暂处理细胞（1小时）后观察到AMPK的激活，但在仅使用\u003cstrong\u003e20 μmol\/l\u003c\/strong\u003e二甲双胍进行更长时间孵育后也观察到了显著效应——这一浓度与门静脉（将血液从消化器官输送至肝脏的血管）中检测到的药物水平更为相符。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e支持双胍类药物通过增加细胞内AMP:ATP和ADP:ATP比值发挥作用的观点，在表达对AMP或ADP变化不敏感的AMPK突变体的细胞中，二甲双胍或苯乙双胍均未激活AMPK。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e然而，AMPK也可通过另一种机制被葡萄糖饥饿和低浓度二甲双胍激活——该机制涉及与蛋白Axin和LAMTOR1（晚期内体\/溶酶体衔接蛋白、MAPK和mTOR激活因子1）形成复合物，后者是一种溶酶体蛋白。因此，二甲双胍可能通过涉及溶酶体（细胞的废物处理和回收中心）而非线粒体的机制激活AMPK。这为这一图景增添了另一层复杂性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"ampk-effects\"\u003e对葡萄糖产生的AMPK依赖性效应与AMPK非依赖性效应\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e二甲双胍研究中的一个关键问题是：其哪些效应依赖于AMPK，哪些不依赖？\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e开发出的第一种AMPK药理学激活剂是一种名为\u003cstrong\u003eAICAR\u003c\/strong\u003e（5-氨基咪唑-4-羧酰胺核苷）的化合物。AICAR进入细胞并被磷酸化为一种称为ZMP（5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖5′-单磷酸）的核苷酸，该物质模拟了AMP对AMPK系统的所有效应。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e发现AICAR下调糖异生酶PEPCK（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶）和G6Pase（葡萄糖-6-磷酸酶）的表达，最初支持了AMPK激活可能是二甲双胍抑制肝脏葡萄糖产生能力的原因这一观点。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e然而，有一个重要的注意事项：ZMP还会调节其他对AMP敏感的酶，如果糖-1,6-二磷酸酶——这是糖异生的关键酶，其活性受AMP和ZMP的别构抑制（意味着其活性被直接阻断）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch3\u003eAMPK非依赖性急性效应\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003e来自使用基因修饰小鼠的实验为AMPK非依赖性效应提供了令人信服的证据。对对照组小鼠和肝脏中缺乏两种AMPK催化亚基的小鼠的肝细胞进行二甲双胍或AICAR的急性处理，均同样有效地抑制了葡萄糖的产生。二甲双胍也在这两种小鼠品系中急性改善了葡萄糖耐受性。二甲双胍确实增加了肝细胞内的AMP:ATP比值，这与呼吸链受抑制一致。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些发现表明，二甲双胍或AICAR对葡萄糖产生的急性抑制很可能是分别由AMP或ZMP抑制果糖-1,6-二磷酸酶所致。然而，编码G6Pase和PEPCK的信使RNA（mRNA）表达在对照组和AMPK基因敲除肝细胞中也被AICAR和二甲双胍降低，这表明对基因表达的影响也可能不依赖于AMPK。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e对此的一个潜在解释来自一份报告，该报告指出\u003cstrong\u003e腺苷酸环化酶\u003c\/strong\u003e——在响应小鼠肝细胞中的饥饿激素胰高血糖素时产生cAMP（一种关键信号分子）的酶——与果糖-1,6-二磷酸酶一样，受AMP抑制。因此，AMP本身可能具有额外的AMPK非依赖性效应：降低cAMP水平，从而减少糖异生酶的表达。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e最近，另一个研究小组提出了一种二甲双胍降低cAMP的AMPK依赖性机制。用更特异的AMPK激活剂处理小鼠肝细胞可降低胰高血糖素诱导的cAMP水平。这被追溯至AMPK介导的对一种称为\u003cstrong\u003ecAMP特异性3′,5′-环磷酸二酯酶4B（PDE4B）\u003c\/strong\u003e的特异性酶的直接磷酸化，该酶触发cAMP的分解。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e因此，尽管仍存在争议，但似乎可以确定二甲双胍对肝脏葡萄糖产生的某些急性效应是AMPK非依赖性的，其中AMP抑制果糖-1,6-二磷酸酶是一个可能的解释。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch3\u003eAMPK依赖性长期效应\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003e二甲双胍一个主要的长期且具有临床相关性的效应是\u003cstrong\u003e增强肝脏胰岛素敏感性\u003c\/strong\u003e，小鼠研究表明该效应由AMPK介导。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eAMPK通过直接磷酸化（添加化学磷酸基团）乙酰辅酶A羧化酶（ACC1和ACC2）的两种同工物在等效丝氨酸残基上，急性抑制脂肪合成并激活肝脏中的脂肪氧化。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e为了验证这种特定磷酸化的重要性，研究人员创建了“敲入”小鼠，其中两个丝氨酸残基被不可磷酸化的丙氨酸残基取代（ACC1-S79A 和 ACC2-S212A）。与增强脂肪合成并减少脂肪氧化的预测一致，这些小鼠虽然不肥胖，但其肝脏和肌肉中的二酰甘油和三酰甘油（脂肪类型）水平升高。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这种脂肪堆积的后果令人瞩目：\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e高血糖症（高血糖）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e高胰岛素血症（高血胰岛素水平）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e葡萄糖耐量受损（处理糖的能力下降）\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e胰岛素抵抗（身体细胞对胰岛素的反应不佳）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e即使在小鼠喂食普通饲料时，这些效应依然存在。当对照小鼠在高脂饮食下喂养 6 周后，它们变得与敲入小鼠一样出现高血糖症和葡萄糖耐量受损。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e最具启发性的发现出现在两组均接受二甲双胍治疗 6 周时：\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e高脂饮食对照小鼠的代谢指标在二甲双胍治疗后\u003cstrong\u003e显著改善\u003c\/strong\u003e。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e敲入小鼠的代谢指标\u003cstrong\u003e完全不受\u003c\/strong\u003e二甲双胍影响。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e这些有趣的结果表明，二甲双胍通过磷酸化 ACC1 和 ACC2 来增强胰岛素敏感性——至少在小鼠中如此。由于 AMPK 基因敲除会消除 ACC 磷酸化，二甲双胍长期的胰岛素增敏作用似乎完全由 AMPK 介导。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"intestines\"\u003e二甲双胍与肠道：日益关注的焦点\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e长期以来已知肠道可能是二甲双胍的作用靶器官。该药物增加肠上皮细胞（肠内壁细胞）中的无氧葡萄糖代谢（无氧糖分解），导致净葡萄糖吸收减少，并向肝脏输送更多乳酸。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e最近几项研究重新引发了人们对肠道作为二甲双胍主要作用部位的浓厚兴趣。三条证据表明，对于 2型糖尿病 患者而言，肝脏在二甲双胍作用中的重要性可能不像通常假设的那样大：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e二甲双胍的降糖效果只能通过部分减少内源性葡萄糖生成（EGP）来解释\u003c\/strong\u003e，这表明还有其他降糖机制在起作用。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e人类的遗传学研究\u003c\/strong\u003e已确立，SLC22A1（编码 OCT1 的基因）的功能丧失变异会降低二甲双胍的肝脏摄取，但\u003cstrong\u003e不会影响 2型糖尿病\u003c\/strong\u003e个体中二甲双胍降低 \u003cstrong\u003eHbA\u003csub\u003e1c\u003c\/sub\u003e\u003c\/strong\u003e（血糖控制的长期标志物）的有效性。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e延迟释放型二甲双胍制剂\u003c\/strong\u003e主要在肠道内保留，全身吸收极少，在 \u003cstrong\u003e2型糖尿病\u003c\/strong\u003e个体中降低血糖的效果\u003cstrong\u003e与标准速释制剂相当\u003c\/strong\u003e。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003ch3\u003e二甲双胍如何作用于肠道？\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003e关于二甲双胍如何通过作用于肠道影响葡萄糖代谢，有许多提出的机制：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e肠道葡萄糖利用增加。\u003c\/strong\u003e 二甲双胍增加了肠道自身的葡萄糖使用——这一效应在 PET 成像中可见。接受二甲双胍治疗的患者显示出显著的肠道氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取，尤其是在结肠中。最近的一项小鼠研究确定，在二甲双胍治疗 48 小时后结肠 FDG 摄取并未增加，但在 \u003cstrong\u003e30天\u003c\/strong\u003e 治疗后增加了。即使在停药 48 小时（洗脱期）后，这种效应仍然存在。FDG 摄取的增加与 AMPK 磷酸化的增加平行。值得注意的是，这种效应仅见于腔内葡萄糖（肠道内容物中的葡萄糖）几乎完全缺失的结肠肠上皮细胞中——这表明二甲双胍增加了结肠从血液中摄取和代谢葡萄糖的能力。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eGLP-1分泌增加。\u003c\/strong\u003e二甲双胍还可能通过增加\u003cstrong\u003e胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)\u003c\/strong\u003e的分泌来影响葡萄糖代谢——这是一种重要的肠道激素，可刺激胰岛素释放并抑制食欲。这种作用在速释和缓释二甲双胍制剂中均有描述。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e肠–脑–肝相互作用。\u003c\/strong\u003e在大鼠中发现了一种进一步的肠道介导机制。该机制涉及将十二指肠二甲双胍暴露与肝脏葡萄糖生成抑制联系起来的通路。信号通过\u003cstrong\u003e孤束核\u003c\/strong\u003e（脑干中的一个区域）和\u003cstrong\u003e迷走神经传出纤维\u003c\/strong\u003e（来自迷走神经的神经纤维），经AMPK和GLP-1受体激活传递。这种“肠–脑–肝相互作用”代表了一种关于二甲双胍作用机制的全新思维方式。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e肠道微生物组的改变。\u003c\/strong\u003e最后一种潜在的肠道介导机制涉及居住于肠道中的数万亿细菌（即微生物组）的变化。下文将结合炎症对此进行概述，但其如何导致二甲双胍的降糖作用和胃肠道副作用仍不清楚。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"intolerance\"\u003e二甲双胍不耐受与消化副作用\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e二甲双胍治疗常伴随胃肠（GI）副作用，影响\u003cstrong\u003e20–30%的患者\u003c\/strong\u003e。严重副作用导致约\u003cstrong\u003e5%的患者\u003c\/strong\u003e停用二甲双胍。对于许多患者来说，这些消化问题是坚持用药的主要障碍。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e二甲双胍引起胃肠道副作用的机制尚不确定。然而，存在多种潜在解释：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e局部高浓度：\u003c\/strong\u003e副作用可能仅仅与肠上皮细胞中极高的二甲双胍浓度有关。这可以解释为何缓释制剂（分散缓慢并降低局部管腔二甲双胍浓度）可减少胃肠道不耐受。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e5-羟色胺的参与：\u003c\/strong\u003e二甲双胍可能影响5-羟色胺信号传导——要么通过刺激肠嗜铬细胞（肠道内壁的特化细胞）释放5-羟色胺，要么通过减少5-羟色胺转运体 (SERT) 介导的5-羟色胺转运，从而导致管腔内5-羟色胺增加（这种“快乐”化学物质在肠道中也有重要功能）。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e遗传因素：\u003c\/strong\u003e遗传学研究确定了\u003cstrong\u003eOCT1\u003c\/strong\u003e和\u003cstrong\u003eSERT\u003c\/strong\u003e在介导二甲双胍不耐受中的关键作用。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e微生物组变化：\u003c\/strong\u003e不耐受的第三种潜在机制可能是由于二甲双胍对肠道微生物组的影响所致。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e作者指出，需要进一步研究以确定二甲双胍不耐受的机制，因为这可能有助于减少或避免该药物的不适副作用。例如，报道OCT1在二甲双胍不耐受中作用的研究报告支持这样一种方法：对于在使用二甲双胍时出现胃肠道副作用的个体，应避免使用与OCT1相互作用的药物——如\u003cstrong\u003e质子泵抑制剂\u003c\/strong\u003e（常用于降低胃酸的药物）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"inflammation\"\u003e炎症、衰老与微生物组：令人惊讶的新联系\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e在小型线虫\u003cstrong\u003eCaenorhabditis elegans\u003c\/strong\u003e中，二甲双胍通过对肠道微生物生长的影响延长寿命。这一发现符合一个引人入胜的概念：即二甲双胍可以通过改变居住于肠道中的细菌种群来间接影响宿主代谢。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e该领域的近期研究取得了显著发现：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e在动物研究中，二甲双胍扩大了\u003cstrong\u003eAkkermansia\u003c\/strong\u003e属物种的肠道种群。这与脂肪组织（脂肪组织）炎症减少有关。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e在不同国家的数据集中，\u003cstrong\u003eEscherichia\u003c\/strong\u003e和\u003cstrong\u003eAkkermansia\u003c\/strong\u003e属物种的增加以及\u003cstrong\u003eIntestinibacter\u003c\/strong\u003e属物种的减少是对微生物组最一致观察到的影响。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e这项工作强调，2型糖尿病中的微生物组变化主要与\u003cstrong\u003e二甲双胍本身\u003c\/strong\u003e有关，而不是与2型糖尿病本身有关。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e然而，微生物组的变化是治疗益处的原因还是结果，仍需进一步调查。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e二甲双胍似乎对炎症也有直接影响。这些影响包括对\u003cstrong\u003eNF-κB信号传导\u003c\/strong\u003e（一种控制参与炎症的基因活性的蛋白质复合物）的影响，以及对单核细胞（一种白细胞）分化为巨噬细胞（吞噬和消化碎片和病原体的细胞）的影响。二甲双胍抑制这些巨噬细胞的促炎细胞因子（炎症信号分子）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e与其抗炎作用一致，二甲双胍抑制2型糖尿病中的\u003cstrong\u003e中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR)\u003c\/strong\u003e。NLR是一种近期受到关注的炎症标志物。在血液中，这些发现得到了观察性研究的支持，这些研究显示2型糖尿病患者中NLR的抑制；同时也得到了随机安慰剂对照试验的支持，这些试验显示二甲双胍治疗可抑制细胞因子，包括C-C基序趋化因子11 (CCL11，也称为嗜酸性粒细胞趋化因子-1)。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003e这对患者的意义：临床启示\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e那么，这些复杂的科学发现对于服用二甲双胍的患者意味着什么？以下是几个重要的实际启示：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e二甲双胍通过多种途径发挥作用，而非单一途径。\u003c\/strong\u003e 这对患者来说是好消息，因为这意味着即使某一条通路未能最优运作，该药物仍能生效。即使存在基因变异导致二甲双胍进入肝脏的效率降低的患者，仍然能获得完全的降糖益处——这可能是因为肠道和其他机制进行了代偿。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e肠道是主要靶点之一，而不仅仅是肝脏。\u003c\/strong\u003e 研究发现，主要在肠道内保留的延迟释放二甲双胍制剂与标准速释制剂同样有效，这证实了患者能从二甲双胍对肠道的行动中获益。这一知识已被用于开发副作用更少的制剂。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e胃肠（GI）副作用有明确的成因。\u003c\/strong\u003e 经历胃肠（GI）副作用的20–30%的患者以及约5%不得不停药的患者，可能从以下策略中获益，例如改用缓释制剂或避免使用与OCT1相互作用的药物（如质子泵抑制剂）。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e微生物群的联系可能开辟新的途径。\u003c\/strong\u003e 研究发现二甲双胍显著改变了肠道细菌——增加了有益的\u003cem\u003eAkkermansia\u003c\/em\u003e属物种——这表明该药物的一些益处可能来自其对肠道微生物群落的影响。这可能会导致未来出现新的治疗策略。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e抗炎作用可能有助于更广泛的健康益处。\u003c\/strong\u003e 二甲双胍抑制炎症（降低NLR和炎症细胞因子）的能力，可能有助于解释其超出血糖控制之外的益处，包括对心血管健康、癌症预防和衰老的潜在影响。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003e研究的局限性：我们仍不知道什么\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e作者坦诚地指出了当前知识的局限性：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e大量证据来自动物模型。\u003c\/strong\u003e 许多机制发现来自小鼠、大鼠或细胞培养研究。虽然这些是强大的研究工具，但它们并不总是能完美反映药物在2型糖尿病患者体内的作用方式。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e剂量问题。\u003c\/strong\u003e 许多实验室实验使用的二甲双胍浓度远高于人类血浆中达到的浓度（8–24 μmol\/l）。虽然估计肝脏浓度更高（50–100 μmol\/l），但某些体外发现对现实世界治疗的相关性仍有争议。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e急性与慢性效应。\u003c\/strong\u003e 综述强调了急性给药与慢性二甲双胍给药之间的明显差异。大多数患者长期（慢性）服用二甲双胍，各种机制随时间推移的相对贡献仍在研究中。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e多个潜在靶点。\u003c\/strong\u003e 复合物I抑制、mGPD抑制、AMPK激活、溶酶体信号传导以及肠道介导的机制对二甲双胍整体降糖效应的相对贡献仍不确定。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e微生物群是原因还是结果？\u003c\/strong\u003e 虽然二甲双胍显然改变了肠道微生物群，但这些变化是其治疗益处的原因还是结果，仍需进一步调查。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e副作用仍然知之甚少。\u003c\/strong\u003e 尽管这是一个主要的临床问题，但胃肠不耐受的机制尚未完全确立。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003e对患者的建议\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e基于本综述和当前的临床知识，以下是针对正在服用或考虑服用二甲双胍的患者的实用建议：\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e如果二甲双胍似乎不是通过单一机制起作用，请不要灰心。\u003c\/strong\u003e 该药物的有效性来自于肝脏、肠道和免疫系统之间多种互补的作用。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e如果您经历消化副作用，请咨询您的医疗保健提供者关于缓释（长效）制剂。\u003c\/strong\u003e 研究表明，这些制剂降低了药物在肠道的局部浓度，并与较少的胃肠不耐受相关，同时保持同等有效的降血糖作用。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e审查您服用的其他药物。\u003c\/strong\u003e 如果您正在服用质子泵抑制剂（用于胃酸反流或胃溃疡）并经历二甲双胍的胃肠副作用，请与您的医生交谈。这种相互作用可能与OCT1有关，OCT1是一种参与二甲双胍摄取和二甲双胍不耐受的转运蛋白。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e认识到肠道效应是获益的一部分。\u003c\/strong\u003e二甲双胍对肠道的作用——包括GLP-1分泌和微生物群变化——现在被公认为是其降糖有效性的主要贡献者，而不仅仅是需要忍受的副作用。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e保持知情。\u003c\/strong\u003e关于二甲双胍作用机制的研究仍在进行中，对其工作原理的更好理解已经开始带来改进的制剂和减少副作用的策略。\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e切勿在未咨询您的医疗保健提供者的情况下停止或调整二甲双胍。\u003c\/strong\u003e虽然本综述侧重于作用机制，但关于二甲双胍使用的临床决策应始终与您的医疗团队共同制定。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003e常见问题解答\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003e二甲双胍如何降低血糖？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e二甲双胍通过多种作用降低血糖。它减少肝脏产生的葡萄糖，增加肠道对葡萄糖的利用，增加GLP-1激素分泌，改变肠道细菌，并影响细胞能量通路。这些互补机制共同帮助控制血糖，即使其中一条通路未能最佳工作。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e为什么二甲双胍会引起消化副作用？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e消化副作用影响20–30%的患者，且严重到足以导致约5%的患者停药。可能的原因包括肠道细胞内二甲双胍浓度极高、对血清素信号传导的影响、涉及OCT1和血清素转运体的遗传因素，以及肠道细菌的变化。缓释制剂通常能减少这些副作用。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e只有当二甲双胍作用于肝脏时才有效吗？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e不是。肠道是一个主要靶点。一种主要在肠道内停留的延迟释放二甲双胍制剂，其降血糖效果与标准的速释制剂一样好。此外，即使存在减少肝脏摄取的遗传变异，人们仍能获得完全的降糖益处，可能是因为肠道和其他机制进行了补偿。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e二甲双胍能改变我的肠道细菌吗？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e可以。研究表明，二甲双胍会改变肠道微生物群，最一致地增加Akkermansia和Escherichia物种并减少Intestinibacter物种。这些微生物群变化主要与二甲双胍本身有关，而不是与2型糖尿病有关。这些变化是药物获益的原因还是结果仍在调查中。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e二甲双胍有抗炎作用吗？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e研究表明二甲双胍能抑制炎症。它减少来自巨噬细胞的促炎细胞因子，并降低2型糖尿病患者的中性粒细胞与淋巴细胞比率（一种炎症标志物）。一项随机安慰剂对照试验显示，使用二甲双胍治疗可抑制细胞因子CCL11。这些效应可能有助于带来超出血糖控制的健康益处。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e如果我有二甲双胍引起的胃部问题，我该怎么办？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e向您的医疗保健提供者咨询缓释或延释制剂；研究表明这些制剂可降低局部肠道浓度，并与较少的胃肠（GI）不耐受相关，同时保持同等有效性。如果您也服用质子泵抑制剂并出现副作用，请与您的医生交谈，因为可能涉及药物相互作用。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e二甲双胍是基于草药药物吗？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e二甲双胍衍生自galegine，这是一种来自植物Galega officinalis（也称为山羊豆或法国丁香）的天然产物。这种植物在中世纪欧洲草药医学中使用过。galegine在20世纪20年代经过测试，但毒性太大。后来合成了二甲双胍和苯乙双胍；由于乳酸酸中毒风险，苯乙双胍已撤市。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e我的医生为2型糖尿病开了二甲双胍，但我有胃部问题。我应该就我的治疗寻求第二诊疗意见吗？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e如果您经历二甲双胍引起的消化副作用，第二诊疗意见可以帮助您探索替代方案。研究表明，20–30%的患者出现胃肠问题，约5%停药。缓释制剂可能减少这些副作用，同时保持同等有效性。此外，如果您服用质子泵抑制剂，药物相互作用可能会加重不耐受。第二诊疗意见可以审查您的用药清单并建议调整。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003e信息来源\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e REVIEW The mechanisms of action of metformin\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Graham Rena, D. Grahame Hardie, and Ewan R. Pearson\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eJournal:\u003c\/strong\u003e Diabetologia (2017) 60:1577–1585\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDOI:\u003c\/strong\u003e 10.1007\/s00125-017-4342-z\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublished:\u003c\/strong\u003e Received 28 March 2017; Accepted 19 April 2017; Published online: 3 August 2017\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAffiliations:\u003c\/strong\u003e Division of Molecular \u0026amp; Clinical Medicine, School of Medicine, University of Dundee, Dundee, UK; and Division of Cell Signalling \u0026amp; Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, UK\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAccess:\u003c\/strong\u003e This article is an open access publication under the terms of the Creative Commons licence.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003e这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。它仅用于教育目的，不能替代专业医疗建议。关于您的药物或治疗方案的任何问题，请务必咨询您的医疗保健提供者。\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47451073314972,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-how-metformin-works-a-patients-guide-to-the-mechanisms-of-action-of-the-worlds-most-widely-used-diabetes-drug-hero.png?v=1790203198","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/zh\/products\/how-metformin-works-a-patients-guide-to-the-mechanisms-of-action-of-the-worlds-most-widely-used-diabetes-drug","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}