{"product_id":"anito-cel-car-t-cell-therapy-for-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma-a-patient-guide-to-the-phase-1-study","title":"anito-cel CAR T细胞疗法用于复发或难治性多发性骨髓瘤：I期研究患者指南","description":"\u003cp\u003e在一项I期临床试验中，38名接受过大量既往治疗、复发或难治性多发性骨髓瘤的患者接受了anito-cel（一种在研的BCMA靶向CAR T细胞疗法）。所有38名患者（100%）均出现缓解，79%达到完全缓解，无进展生存期中位数为30.2个月。严重的神经系统副作用和重度细胞因子释放综合征罕见，且未发生帕金森病、吉兰-巴雷综合征或结肠炎病例。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eanito-cel CAR T细胞疗法用于复发或难治性多发性骨髓瘤：I期研究患者指南\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003e目录\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003e要点\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003e背景：为何这项研究至关重要\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#what-is\"\u003eanito-cel是什么？它是如何起效的？\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#methods\"\u003e本研究是如何开展的\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#patients\"\u003e本研究中的患者是谁？\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#safety\"\u003e关键安全性发现\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#efficacy\"\u003e关键疗效发现：治疗效果如何？\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#product\"\u003eanito-cel在体内的表现\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#lab\"\u003e实验室对比：ddBCMA与双VHH结合剂\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003e临床意义：这对患者意味着什么\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003e局限性：本研究未能证明的内容\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003e建议与后续步骤\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003e常见问题解答\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003e信息来源\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003e要点\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e在一项I期研究中，38名接受过大量既往治疗、复发或难治性多发性骨髓瘤的患者接受了anito-cel（一种在研的BCMA靶向CAR T细胞疗法）。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e所有38名患者（100%）均出现缓解，79%达到完全缓解，无进展生存期中位数为30.2个月。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e严重的神经系统副作用和严重的细胞因子释放综合征罕见；未出现帕金森综合征、吉兰-巴雷综合征或结肠炎病例。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eAnito-cel 处于研究阶段，尚未获批；推荐的 II 期剂量为 100×10⁶ CAR+ T 细胞，目前正在 iMMagine-1 试验中进行测试。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e这项 I 期研究并非旨在证明一种治疗方案优于另一种，还需要更长的随访时间来评估持久性和长期安全性。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003e背景：为何此项研究至关重要\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e多发性骨髓瘤是一种浆细胞癌，浆细胞是生活在骨髓中的免疫细胞。当疾病在治疗后复发（relapsed）或对治疗失去反应（refractory）时，患者需要新的治疗选择。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e针对 B 细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法已改善了复发或难治性多发性骨髓瘤患者的预后。BCMA 是存在于骨髓瘤细胞表面的一种蛋白质。CAR T 细胞疗法是一种治疗方案，即收集患者自身的免疫 T 细胞，对其进行基因改造以识别特定靶点，然后将其回输至患者体内。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在接受目前获批的针对 BCMA 的 CAR T 细胞疗法 ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）治疗后，部分患者在超过 5 年后仍保持无病状态。这一发现表明，对某些患者而言实现潜在治愈是可能的。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e然而，已有报道指出 cilta-cel 会引起罕见但不可逆的非免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）神经毒性作用。这些包括帕金森综合征（一种伴有震颤和僵硬的运动障碍）和吉兰–巴雷综合征（一种免疫系统攻击神经、导致无力的疾病）。也已报道了免疫效应细胞相关肠结肠炎（由免疫细胞引起的肠道炎症）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些毒性作用的病理生理特征仍知之甚少。解释为何其他针对 BCMA 的 CAR T 细胞疗法中这些毒性作用相对缺失的机制差异也尚不清楚。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e目前获批用于淋巴瘤的 CD19 CAR T 细胞均共享基于 FMC63 的单链可变片段结合剂。相比之下，cilta-cel、idecabtagene vicleucel（ide-cel）和 anitocabtagene autoleucel（anito-cel）各自使用不同的 BCMA 结合剂。结合剂是 CAR 中负责识别并结合靶蛋白的部分。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e独特的结合剂特性会影响信号强度和下游 T 细胞功能。这些特性包括抗原-受体相互作用的结合–解离动力学，即结合剂附着于其靶点以及从靶点释放的速度。这些差异可能导致不同产品之间观察到的临床特征存在差异。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eAnito-cel（前称 CART-ddBCMA）是一种处于研究阶段的自体 BCMA 定向 CAR T 细胞疗法。“自体”意味着细胞来自患者自身身体。Anito-cel 使用一种小型（8 kDa）、从头生成的 d 结构域结合剂（ddBCMA）。该结合剂旨在快速折叠并以高速率解离。高速率解离意味着一旦结合剂附着于 BCMA，它会迅速从 BCMA 上释放。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eddBCMA 结合剂还旨在限制在基于抗体的传统 CAR 结合剂中观察到的抗原非依赖性聚集。抗原非依赖性聚集是指即使不存在靶蛋白，结合剂也会聚集成团。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e足够快的解离速率可以促进改善的信号传导。信号强度足以杀死肿瘤细胞，同时最小化细胞因子释放和活化诱导的细胞死亡。这是因为快速的抗原解离和重新结合是在没有持续结合的情况下发生的。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eCAR T 细胞与表达抗原的细胞之间的长期接触可导致功能性 T 细胞耗竭状态。这种耗竭会降低连续杀伤能力，即单个 CAR T 细胞摧毁多个肿瘤细胞的能力。它还会导致高强度的细胞因子产生。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e本文报告了评估复发或难治性多发性骨髓瘤患者中 anito-cel 的首例人体 I 期研究的安全性和有效性结果。研究人员还评估了 anito-cel 结合剂的体外特性。“体外”指在身体外的实验室实验中。目的是探索可能有助于迄今为止观察到的临床安全特征的特性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"what-is\"\u003e什么是 Anito-cel，它是如何起作用的？\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eAnito-cel 是一种 CAR T 细胞疗法。治疗始于收集患者自身的 T 细胞。这些细胞随后在实验室中进行基因改造，使其表面携带嵌合抗原受体（CAR）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eanito-cel 中使用的 CAR 针对的是骨髓瘤细胞上发现的 BCMA。该 CAR 的结合剂部分称为 ddBCMA。它是一种小型蛋白质片段，大小仅为 8 kDa，是从头生成的，意味着它是从零开始设计的，而非源自抗体。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eddBCMA 结合剂具有两个关键设计特征：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e快速解离速率：\u003c\/strong\u003e结合蛋白与BCMA结合后会迅速释放。这使得CAR T细胞能够继续移动并攻击其他肿瘤细胞。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e聚集受限：\u003c\/strong\u003e该结合蛋白被设计为在缺乏靶标时不会发生聚集。传统的基于抗体的CAR结合蛋白在无抗原的情况下可能会发生聚集，从而导致非预期的激活。\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e这些设计特点旨在使CAR T细胞能够有效杀伤肿瘤细胞，同时产生较少的炎症性细胞因子。细胞因子是免疫细胞释放的化学信号。过多的细胞因子可能导致严重的副作用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"methods\"\u003e研究是如何进行的\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e这是一项1期研究，是新疗法在人体中进行测试的第一阶段。该研究评估了anito-cel在符合条件的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者中的疗效。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e为了符合入组条件，患者必须接受过至少三线的既往治疗。这些既往治疗必须包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂和一种抗CD38单克隆抗体。或者，如果患者患有三重类耐药疾病（即疾病对所有这三类药物均耐药），也可以符合入组条件。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e该研究包括两个部分：剂量递增和剂量扩展。剂量递增意味着测试逐渐增加的剂量以找到合适的剂量。剂量扩展意味着在选定的剂量下治疗更多患者，以了解更多关于安全性和活性的信息。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e患者在一个或两个剂量水平接受anito-cel治疗：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e剂量水平1：\u003c\/strong\u003e 100×10\u003csup\u003e6\u003c\/sup\u003e CAR+ T细胞\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e剂量水平2：\u003c\/strong\u003e 300×10\u003csup\u003e6\u003c\/sup\u003e CAR+ T细胞\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e细胞在第0天输注。在筛选时、第0天以及输注后的各个时间点采集外周血样本，用于相关性分析。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e采用标准的3+3设计来确定推荐的2期剂量。这意味着每个剂量组队列入组6名患者。扩展队列的大小反映了临床和运营方面的考虑，而非正式的统计效能。约26名患者的队列规模被认为足以表征安全性并估算推荐剂量下的初步活性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e该研究由Arcellx和Kite（Gilead旗下公司）资助。两家公司均参与了数据的获取、分析和解释。他们还起草并仔细审阅了手稿，并批准了提交发表的决定。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e主要终点是治疗期间的不良事件以及确定推荐的2期剂量。如果不良事件始于首次anito-cel输注当天或之后，并持续至90天，则计入治疗期间。任何在研究者评估为与anito-cel相关的时间发生的不良事件也均计入。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e次要终点包括研究者评估的最佳总体缓解率和总体缓解率（根据国际骨髓瘤工作组共识标准进行评估），以及药代动力学。药代动力学是指治疗药物在体内的移动和行为方式。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e探索性终点以描述性方式汇总。这些包括缓解持续时间、起效时间、进展时间、无进展生存期、总生存期、微小残留病（MRD）状态以及生产结果。MRD状态是指是否仍能检测到微量的癌细胞。还包括相关性药代动力学和药效学分析。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在可评估疗效的人群中进行了亚组分析。该人群包括接受过任何剂量（全量或减量）anito-cel治疗，并具有基线疾病评估和至少一次基线后疾病评估的所有患者。还根据是否存在已识别的高危特征来评估缓解率和无进展生存期。这些特征包括髓外病变、β\u003csub\u003e2\u003c\/sub\u003e-微球蛋白水平至少为5.5 mg\/L、高危细胞遗传学、包含1q扩增的高危细胞遗传学、骨髓浆细胞比例至少为60%，以及年龄≥65岁。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在临床前评估中，研究人员比较了anito-cel中使用的ddBCMA结合蛋白的可溶性蛋白形式的生物物理结合特性。研究人员还比较了cilta-cel中使用的仅重链双可变区（dual-VHH）BCMA结合蛋白。他们使用生物膜干涉技术和尺寸排阻色谱法进行了此比较。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eCAR的体外功能活性是使用研究级ddBCMA或dual-VHH CAR T细胞进行评估的。这些细胞在相同的生产条件和CAR架构下生成。这种方法使研究人员能够独立于跨膜和胞内结构域来评估结合蛋白的影响。CAR T细胞单独或与表达BCMA的肿瘤细胞共同培养。然后研究人员评估结合、细胞毒性活性、CAR T细胞增殖和细胞因子释放。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在统计分析中，连续变量以中位数和范围表示，分类变量以数量和百分比表示。缓解持续时间、无进展生存期和总生存期的估计值通过Kaplan–Meier法计算，并报告相应的95%置信区间。由于本研究并非为假设检验而设计，置信区间仅为描述性，未进行多重性校正。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"patients\"\u003e本研究的患者是谁？\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e从2020年1月6日至2022年7月25日，共有40名患者入组并成功制备了anito-cel。两名患者未接受输注。一名患者发生感染，另一名患者因心力衰竭导致缺氧（由心力衰竭引起的低氧血症）。这两名患者均有可用的细胞产品。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e剂量扩展队列选择了1级剂量。这一决定是基于安全性和有效性特征与2级剂量观察到的结果相似，且制备成功率为100%。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e两个剂量组患者的特征相似。这些患者代表了经过大量预治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e接受anito-cel治疗的38名患者的关键基线特征：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e中位年龄：\u003c\/strong\u003e66岁（范围，44至76）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e65岁或以上：\u003c\/strong\u003e20名患者（53%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e男性：\u003c\/strong\u003e23名患者（61%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e女性：\u003c\/strong\u003e15名患者（39%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e白人种族：\u003c\/strong\u003e32名患者（84%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e黑人种族：\u003c\/strong\u003e4名患者（11%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e亚洲人种族：\u003c\/strong\u003e1名患者（3%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e其他种族：\u003c\/strong\u003e1名患者（3%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eECOG体能状态评分为0：\u003c\/strong\u003e12名患者（32%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eECOG体能状态评分为1：\u003c\/strong\u003e26名患者（68%）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分采用0至5分的量表进行评估。评分越高，表示残疾程度越重。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e基线时的高危预后特征包括：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e髓外疾病：\u003c\/strong\u003e12名患者（32%）。髓外疾病定义为在筛查或基线访视时存在非骨性浆细胞瘤。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e骨髓浆细胞至少占60%：\u003c\/strong\u003e12名患者（32%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eβ\u003csub\u003e2\u003c\/sub\u003e-微球蛋白水平至少为5.5 mg\/L：\u003c\/strong\u003e7名患者（18%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e高危细胞遗传学异常：\u003c\/strong\u003e 11例患者（29%）。定义为存在del 17p、t(14;16)或t(4;14)。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e包含1q扩增的高危细胞遗传学异常：\u003c\/strong\u003e 26例患者（68%）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e其他重要的基线特征：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e既往治疗线数的中位数：\u003c\/strong\u003e 4（范围，3至14）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e三重类耐药疾病：\u003c\/strong\u003e 38例患者（100%）。定义为对免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体均耐药的疾病。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e五药耐药疾病：\u003c\/strong\u003e 26例患者（68%）。定义为对至少两种不同的免疫调节药物、两种不同的蛋白酶体抑制剂和一种抗CD38疗法均耐药的疾病。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e既往自体干细胞移植：\u003c\/strong\u003e 28例患者（74%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e既往BCMA靶向治疗：\u003c\/strong\u003e 1例患者（3%）。定义为BCMA靶向抗体偶联药物。\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e自确诊以来的中位时间：\u003c\/strong\u003e 6.5年（范围，1.5至14.9）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e桥接治疗：\u003c\/strong\u003e 28例患者（74%）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e桥接治疗仅限于既往使用过的药物，不允许使用双特异性单克隆抗体疗法。在接受桥接治疗的28例患者中，21例（75%）的肿瘤负荷增加或无变化。这是基于桥接治疗后血清M蛋白、尿M蛋白或受累游离轻链水平的百分比变化进行评估的。4例患者（14%）肿瘤负荷减少，3例患者（11%）无法评估。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"safety\"\u003e主要安全性发现\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e在38例接受anito-cel治疗的患者中，中位随访时间为38.1个月，所有38例（100%）在治疗期间均至少发生了一次不良事件。这是主要终点。共有37例患者（97%）发生了3级或更高级别的不良事件。血细胞减少症是最常见的不良反应。血细胞减少症是指血细胞计数降低。未发生5级事件。5级事件是指致命性事件。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在剂量水平1队列中评估的32例患者中，31例（97%）发生了3级或更高级别的不良事件。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e任何级别的常见不良事件包括：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e中性粒细胞减少症\u003c\/strong\u003e（中性粒细胞计数低）：33例患者（87%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e血小板减少症\u003c\/strong\u003e（血小板计数低）：26例患者（68%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e贫血\u003c\/strong\u003e（红细胞计数低）：24例患者（63%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e低磷血症\u003c\/strong\u003e（磷酸盐水平低）：18例患者（47%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e疲劳：\u003c\/strong\u003e 17例患者（45%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e淋巴细胞减少症\u003c\/strong\u003e（淋巴细胞计数低）：15 例患者（39%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e低钾血症\u003c\/strong\u003e（血钾水平低）：13 例患者（34%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e低丙种球蛋白血症\u003c\/strong\u003e（保护性抗体水平低）：12 例患者（32%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e便秘：\u003c\/strong\u003e10 例患者（26%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e腹泻：\u003c\/strong\u003e10 例患者（26%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e食欲减退：\u003c\/strong\u003e9 例患者（24%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e头晕：\u003c\/strong\u003e9 例患者（24%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e头痛：\u003c\/strong\u003e9 例患者（24%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e低钙血症\u003c\/strong\u003e（血钙水平低）：8 例患者（21%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e白细胞减少症\u003c\/strong\u003e（白细胞计数低）：8 例患者（21%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e恶心：\u003c\/strong\u003e8 例患者（21%）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e特殊关注的不良事件包括细胞因子释放综合征、ICANS 以及 3 级或更高级别的感染。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e细胞因子释放综合征\u003c\/strong\u003e发生在 36 例患者（95%）中。其中包括接受 1 剂量水平 anito-cel 的 32 例患者中的 30 例（94%）。接受 1 剂量水平 anito-cel 的患者中无一例发生 3 级细胞因子释放综合征。接受 2 剂量水平 anito-cel 的患者中有 1 例（17%）发生 3 级细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征发作的中位时间为 2 天（范围，1 至 12）。中位持续时间为 5 天（范围，1 至 9）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eICANS\u003c\/strong\u003e 总体发生在 7 例患者（18%）中。其中包括接受 anito-cel 1 剂量水平的 32 例患者中的 6 例（19%）。5 例患者（16%）发生 1 级或 2 级 ICANS，1 例患者（3%）发生 3 级 ICANS。ICANS 发作的中位时间为 5 天（范围，3 至 7）。中位持续时间为 4 天（范围，1 至 17）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e共有 38 例患者中的 32 例（84%）接受了 tocilizumab，25 例（66%）接受了地塞米松以治疗细胞因子释放综合征、ICANS 或两者兼有。Tocilizumab 和地塞米松是用于管理这些副作用的药物。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e低丙种球蛋白血症\u003c\/strong\u003e在入组时作为既往病史存在于 6 例患者（16%）中。在接受 anito-cel 治疗期间，有 12 例患者（32%）出现低丙种球蛋白血症。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e任何级别的感染\u003c\/strong\u003e发生在 21 例患者（55%）中。6 例患者（16%）发生 3 级或更高级别的感染。未发生 5 级感染。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e未发生其他特殊关注的不良事件。具体而言，无帕金森综合征、颅神经麻痹、吉兰-巴雷综合征或结肠炎病例。未发生第二原发 T 细胞癌。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e38 例患者中有 3 例（8%）报告了继发性原发性骨髓增生异常综合征作为不良事件。骨髓增生异常综合征是一种骨髓无法产生足够健康血细胞的疾病。这些事件发生在疾病进展的背景下，并在接受细胞毒性化疗后出现。研究者评估认为这些事件与 anito-cel 无关。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"efficacy\"\u003e主要疗效结果：治疗效果如何？\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e在可评估疗效的38名患者中，全部38名（100%；95%置信区间[CI]，91至100）均出现缓解。这是次要终点。共有30名患者（79%；95% CI，63至90）达到完全缓解。共有35名患者（92%；95% CI，79至98）达到部分缓解或更好。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在探索性终点的分析中：\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e缓解的中位持续时间：\u003c\/strong\u003e 29.1个月（95% CI，15.8至35.1）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e持续缓解：\u003c\/strong\u003e 13名患者（34%）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e无进展生存期中位时间：\u003c\/strong\u003e 30.2个月（95% CI，16.6至36.2）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e24个月无进展生存率：\u003c\/strong\u003e 57%（95% CI，39至71）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e总生存期中位时间：\u003c\/strong\u003e 未达到（95% CI，33.3个月至无法评估）\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e36个月总生存率：\u003c\/strong\u003e 65%（95% CI，46至79）\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e在28名可评估微小残留病(MRD)状态的患者中，有25名（89%）在10\u003csup\u003e−5\u003c\/sup\u003e的灵敏度阈值下MRD呈阴性。共有22名患者（79%）在10\u003csup\u003e−6\u003c\/sup\u003e的灵敏度阈值下MRD呈阴性。共有20名患者（71%）在确认达到完全缓解或更好时MRD呈阴性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在具有足够随访时间的可评估疗效人群中，有18名患者中的13名（72%）在首次MRD阴性评估后至少12个月内持续保持MRD阴性状态。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e可评估疗效人群中无进展生存期的中位随访时间为33.9个月。这是根据逆Kaplan–Meier法计算的。在持续保持MRD阴性状态至少12个月的患者中，在anito-cel输注后33个月内，没有患者出现疾病进展或死亡。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e还评估了根据是否存在高危特征定义的亚组患者的无进展生存期。这些特征包括髓外疾病和β\u003csub\u003e2\u003c\/sub\u003e-微球蛋白水平至少为5.5 mg\/L。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"product\"\u003eAnito-cel在体内的行为\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eAnito-cel输注产品显示出高细胞活力。CAR阳性率的中位数为72%。每个细胞的CAR表达患者间变异较小，中位数为每细胞2.2个载体拷贝。产量很高。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e单次输注后，anito-cel在所有患者中均发生强效扩增。在中位第13天（范围，8至59天）观察到中位最大峰值扩增为每微克基因组DNA 139,000个拷贝（范围，10,100至686,000）。这相当于外周血中的中位22,000个拷贝\/微克（范围，2至10,868）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e输注日至第28天的曲线下面积中位数为每微克基因组DNA×天 1,240,000个拷贝（范围，80,500至8,980,000）。CAR转基因水平在第3个月降至基线水平。在一名患者中，第24个月仍可检测到CAR。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在接受地塞米松治疗细胞因子释放综合征的患者中，外周血最大扩增的中位数为每微克基因组DNA 175,000个拷贝（范围，10,068至686,000）。在未接受此类治疗的患者中，该数值为每微克基因组DNA 95,918个拷贝（范围，17,550至351,000）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在接受地塞米松治疗的患者中，绝对淋巴细胞计数的峰值中位数为每微升1390个细胞（范围，270至13,180）。在未接受地塞米松治疗的患者中，该数值为每微升1010个细胞（范围，350至3280）。两名患者（5%）的峰值绝对淋巴细胞计数超过每微升10,000个细胞。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e没有患者出现非ICANS神经毒性或免疫介导性结肠炎。这一结果表明，仅绝对淋巴细胞计数升高不足以诱导这些毒性作用。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eAnito-cel治疗导致了强效的肿瘤清除。这由自第7天起可溶性BCMA水平降低所指示。该水平在中位第88天（范围，53至670天）达到最低点，随后在大多数患者中反弹至正常水平。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在接受地塞米松治疗细胞因子释放综合征的患者中，筛查时可溶性BCMA的中位水平为每毫升330纳克（范围，39至4331）。在未接受该治疗的患者中，这一水平为每毫升114纳克（范围，29至503）。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e促炎性细胞因子和趋化因子的水平在anito-cel输注后迅速升高。干扰素-γ的水平在第5天达到峰值（范围，每毫升2至32皮克），白细胞介素-2在第3天达到峰值（范围，每毫升2至29皮克），白细胞介素-6在第8天达到峰值（范围，每毫升3至29皮克）。所有这些峰值均早于anito-cel扩增的峰值。大多数细胞因子水平在第28天时恢复到输注前的水平。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在anito-cel输注后复发的患者中，事后分析表明，基于载体拷贝数检测不到CAR T细胞。尽管在疾病进展时，除一名患者外，所有患者的可溶性BCMA水平均可测得。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"lab\"\u003e实验室比较：ddBCMA与双VHH结合剂\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e研究人员在实验室研究中比较了anito-cel中使用的ddBCMA结合剂与cilta-cel中使用的双VHH结合剂。ddBCMA结合剂的解离速率快于双VHH结合剂。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e尽管两种疗法的细胞毒性相似，但ddBCMA CAR T细胞导致的细胞因子释放较少。ddBCMA CAR T细胞也不会导致无抗原时的激活。它们未引起脱靶细胞毒性效应。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些实验室发现可能有助于解释anito-cel观察到的临床安全性特征。较快的解离速率和减少的细胞因子释放可能有助于解释研究中观察到的严重细胞因子释放综合征和ICANS的低发生率。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003e临床意义：这对患者意味着什么\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eanito-cel疗法在接受过大量预处理、复发或难治性多发性骨髓瘤的患者中导致了高比例的缓解。所有38名患者（100%）均出现缓解，其中79%达到完全缓解。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e其安全性特征以罕见的3级或更高级别细胞因子释放综合征和ICANS为特点。在接受推荐2期剂量100×10\u003csup\u003e6\u003c\/sup\u003e CAR+ T细胞的患者中，94%的患者出现1级或2级细胞因子释放综合征。该剂量组中没有患者出现3级或更高级别的细胞因子释放综合征。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在推荐剂量的患者中，共有16%的患者出现1级或2级ICANS，1名患者（3%）出现3级事件。未发生非ICANS或迟发性神经毒性效应。具体而言，没有帕金森综合征、颅神经麻痹、吉兰-巴雷综合征或免疫介导性结肠炎的病例。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e这些发现很重要，因为其他BCMA靶向CAR T细胞疗法已报道过罕见但不可逆的神经毒性效应。本研究中anito-cel缺乏这些效应表明，ddBCMA结合剂设计可能提供安全性优势。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e无进展生存期中位数为30.2个月，24个月无进展生存率为57%。36个月总生存率为65%。在维持至少12个月的微小残留病阴性状态的患者中，在anito-cel输注后33个月内，没有患者出现疾病进展或死亡。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e剂量扩展队列继续进行1级剂量（100×10\u003csup\u003e6\u003c\/sup\u003e CAR+ T细胞）。该剂量随后被选用于iMMagine-1试验的2期测试。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003e局限性：本研究无法证明的内容\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e这是一项1期研究。1期研究主要旨在评估安全性并确定进一步测试的推荐剂量。它们的设计目的并非证明一种疗法优于另一种疗法。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e该研究未针对假设检验进行设计。因此，置信区间仅为描述性，且未针对多重性进行调整。这意味着应谨慎解读结果。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e扩展队列的大小反映了临床和运营方面的考量，而非正式的统计效力。约26名患者的队列规模被认为足以表征安全性并估算推荐剂量下的初步疗效。这是一个相对较小的患者数量。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e中位随访时间为38.1个月。需要更长的随访时间来评估缓解的持久性和长期安全性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e两名患者因感染和心力衰竭引起的低氧血症而未接受输注。这意味着安全性和有效性结果仅适用于能够接受输注的患者。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e在38例患者中有3例（8%）报告了继发性原发性骨髓增生异常综合征。这些事件发生在疾病进展期间以及接受细胞毒性化疗之后。研究者评估认为这些事件与anito-cel无关。然而，不能完全排除二者存在关联的可能性。\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003e建议与后续步骤\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eAnito-cel是一种研究性疗法。目前尚未获得广泛使用的批准。对此治疗感兴趣的患者应与医疗团队讨论临床试验选项。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e推荐的2期剂量确定为100×10\u003csup\u003e6\u003c\/sup\u003e个CAR+ T细胞。选择该剂量是因为其安全性和有效性特征与较高剂量观察到的结果相似，且制造成功率为100%。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e随后在iMMagine-1试验中选择了1期剂量水平进行2期测试。该试验将在更大规模的患者群体中提供有关anito-cel安全性和有效性的更多信息。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e考虑接受CAR T细胞治疗的患者应了解潜在的副作用。这些包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在本研究中，这些副作用大多为低级别，可通过tocilizumab和地塞米松进行管理。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e患者还应了解，在治疗期间有32%的患者出现了低丙种球蛋白血症（保护性抗体水平降低）。55%的患者发生了任何级别的感染，其中16%的患者发生3级或更高级别的感染。CAR T细胞治疗后监测感染非常重要。\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e研究作者得出结论，anito-cel治疗在重度预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中导致了高比例的缓解。3级或更高级别的细胞因子释放综合征和ICANS罕见。\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003e常见问题\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003e什么是anito-cel，它是如何起作用的？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eAnito-cel是一种研究性CAR T细胞疗法，由患者自身的T细胞制成，经过修饰以靶向骨髓瘤细胞上的BCMA。其结合子ddBCMA设计为快速结合和释放且不聚集，旨在杀死肿瘤细胞的同时产生较少的炎症细胞因子。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eAnito-cel是否已获批，患者如何获得该治疗？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eAnito-cel是研究性疗法，尚未获得广泛使用的批准。对此治疗感兴趣的患者应与医疗团队讨论临床试验选项。推荐的2期剂量为100×10⁶个CAR+ T细胞，该剂量正在iMMagine-1试验中进行测试。\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003e复发或难治性多发性骨髓瘤患者何时应就CAR T细胞治疗寻求第二诊疗意见？\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eAnito-cel是一种研究性BCMA定向CAR T细胞疗法，尚未获得广泛使用的批准。1期数据来自38例重度预处理的患者，所有患者均出现缓解，79%达到完全缓解，中位无进展生存期为30.2个月。由于该试验并非旨在证明一种治疗优于另一种，且需要更长的随访时间，第二诊疗意见有助于澄清临床试验、已获批的BCMA定向CAR T细胞疗法或其他选项是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003e来源信息\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Phase 1 Study of Anito-cel, a d-Domain BCMA CAR T Cell for Refractory or Recurrent Myeloma\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e M.J. Frigault, B. Dhakal, A.J. Jakubowiak, N. Raje, K. Banerjee, C.J. Mu, K.C. Hart, S. Shachar, L.P. Andrews, L.S. Cheung, F.M. Griffin, A.R. Witter, M. Hyde, C. Pham, N. Gandra, T. Shakya, B. Rajan, C. Cortesio, S.T. Haile, H. Nowyhed, P. Nair-Gupta, P. Mitra, R.J. Chan, A. Kostic, C.R. Heery, J. Rosenblatt, and M.R. Bishop\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e \u003cem\u003eNew England Journal of Medicine\u003c\/em\u003e, 2026; volume 395, pages 1180-92\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDOI:\u003c\/strong\u003e 10.1056\/NEJMoa2603527\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eClinicalTrials.gov number:\u003c\/strong\u003e NCT04155749\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eFunding:\u003c\/strong\u003e Arcellx and Kite, a Gilead company\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003e这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47807287263388,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/zh\/products\/anito-cel-car-t-cell-therapy-for-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma-a-patient-guide-to-the-phase-1-study","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}