目录
- 要点
- 引言：认识顽固性高血压
- 当前治疗面临的挑战
- 新方法：醛固酮合酶抑制
- BaxHTN试验设计
- BaxHTN试验主要发现
- 安全性特征与副作用
- 对患者的临床意义
- 与现有治疗的比较
- 研究局限性
- 未来方向与建议
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 难治性高血压的定义是：尽管使用了包括利尿剂在内的三种或更多种药物，血压仍≥140/90 mm Hg。
- 醛固酮合酶抑制剂直接抑制醛固酮的生成，而盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）则是阻断其受体。
- BaxHTN 试验显示，在12周时，巴克斯多司他比安慰剂使收缩压额外降低9-10 mm Hg。
- 高钾血症发生在1.1%的巴克斯多司他患者中，但在监测下停药情况很少见。
- 40%的患者使用巴克斯多司他后血压<130 mm Hg，而安慰剂组为18.7%。
引言：认识顽固性高血压
顽固性高血压是一种严重的临床状况，指患者在服用多种降压药物后，血压仍持续居高不下。具体定义为：在包含利尿剂在内的三种或以上抗高血压药物足量治疗下，血压仍≥140/90 mmHg。约10%的高血压患者受此影响，其心梗、卒中及其他心血管事件风险显著增加。
全球范围内，顽固性高血压患者面临更高的严重并发症风险。在排除测量误差和继发性因素后，真正的顽固性高血压多表现为盐潴留和低肾素状态，这与醛固酮激素异常分泌导致的钠离子过度滞留密切相关。
当前治疗面临的挑战
目前主要采用盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），如螺内酯或依普利酮。这类药物通过阻断醛固酮受体发挥作用，但存在明显局限：
- 高钾血症风险：可能导致血钾水平危险升高
- 肾功能不全者慎用：晚期肾病患者安全性和有效性下降
- 激素相关副作用：螺内酯易引起性激素相关不良反应
- 代偿性醛固酮升高：可能触发反馈性醛固酮分泌增加
这些局限性凸显了对更安全有效治疗方案的迫切需求。
新方法：醛固酮合酶抑制
醛固酮合酶抑制剂采用全新作用机制——直接抑制醛固酮合成酶（CYP11B2），从源头阻断醛固酮生成。这与传统MRAs的受体阻断策略截然不同。
早期研发面临重大挑战：醛固酮合成酶与皮质醇合成关键酶11β-羟化酶（CYP11B1）结构高度相似，存在交叉抑制风险。通过精密结构研究，科学家成功设计出选择性抑制醛固酮合成而不影响皮质醇的新型药物。
经化学优化开发的baxdrostat和lorundrostat等药物可实现：
- 减少钠水潴留
- 降低盐皮质激素受体活性
- 抑制肾小管钠重吸收
- 促进尿钠排泄
- 减轻醛固酮介导的器官损伤
- 保持皮质醇水平稳定
BaxHTN试验设计
BaxHTN试验旨在评估baxdrostat对未控制高血压患者的疗效与安全性。入组患者均已在利尿剂基础上服用至少两种降压药物。
值得注意的是，约90%参与者同时使用ACEI/ARB类药物，几乎所有患者均服用利尿剂，多数联合CCB治疗。该设计有效验证了baxdrostat在标准治疗方案基础上的附加价值。
试验采用四阶段设计：
- 第一阶段：12周随机双盲期，比较1mg、2mg baxdrostat与安慰剂
- 第二阶段：12周开放标签期，收集安全性数据
- 第三阶段：8周随机撤药期（第32-52周），观察停药效应
- 第四阶段：20周开放标签期，专注2mg剂量安全性评估
主要终点为第12周时坐位收缩压较基线的变化值。
BaxHTN试验主要发现
试验结果显示，baxdrostat治疗组血压显著降低：
- 1mg组收缩压降低8.7mmHg（校正后）
- 2mg组收缩压降低9.8mmHg（校正后）
从平均基线149/87 mmHg开始，第4周即出现显著改善，疗效持续至第12周。
更令人鼓舞的是血压达标率（<130 mmHg）：
- 1mg组达39.4%
- 2mg组达40.0%
- 安慰剂组仅18.7%
撤药阶段血压仅缓慢回升，提示可能存在生理性重置效应。动态血压监测显示24小时血压控制稳定，作用机制通过醛固酮水平下降和肾素活性升高得到证实。
安全性特征与副作用
安全性数据显示：
- 血钾>6.0 mmol/L发生率：各治疗组1.1%（安慰剂组0%）
- 低钠血症（<135 mmol/L）发生率：19-23%
- eGFR早期下降约7 mL/min/1.73m²，停药后可逆
电解质异常多发生于治疗前2周，可通过监测管理。因高钾血症停药者罕见，提示在规范监测下具有可控的安全性特征。
对患者的临床意义
本研究传递三个关键信息：
- 在现有治疗方案基础上，baxdrostat可额外降低收缩压约9-10mmHg
- 电解质变化具有可预测性，通过规律监测可实现风险管理
- 停药后血压反弹轻微，提示可能产生持久的生理调节效应
与现有治疗的比较
与传统MRAs相比，醛固酮合酶抑制剂具有独特优势：
- 直接抑制醛固酮生成，避免受体上调
- 协同增强RAAS阻断效果
- 特别适合钠敏感性高血压（老年、肥胖、CKD患者）
- 与SGLT2抑制剂、脑啡肽酶抑制剂等排钠策略机制互补
研究局限性
需注意以下局限：
- 电解质和eGFR变化仅为描述性数据
- 缺乏长期用药数据
- 人群局限于重度难治性高血压
- 与MRAs的对比为间接研究
- 实际临床中的监测可行性待验证
未来方向与建议
未来研究应聚焦：
- 建立精准治疗预测模型
- 开展与MRAs的头对头研究
- 制定标准化监测方案
- 获取长期心血管终点事件数据
患者应与医生充分讨论治疗选择，制定个体化治疗方案。
常见问题
醛固酮合酶抑制剂与现有治疗有何不同？
醛固酮合酶抑制剂直接抑制醛固酮的产生，而螺内酯等现有治疗则阻断醛固酮受体。这种直接的方法可避免醛固酮的代偿性增加，并减少高钾血症和激素相关副作用。BaxHTN 试验表明，巴克斯多司他作为难治性高血压的附加疗法可有效降低血压。
BaxHTN 试验的主要结果是什么？
BaxHTN 试验发现，在第 12 周时，巴克斯多司他使收缩压比安慰剂降低约 9-10 mm Hg。使用巴克斯多司他的患者中约有 40% 血压降至 130 mm Hg 以下，而安慰剂组为 18.7%。效果在第 4 周时显现并持续存在。副作用包括轻度高钾血症和低钠血症，通过监测即可管理。
尽管使用了多种药物，为何难治性高血压仍持续存在？
难治性高血压通常涉及由过量醛固酮驱动的保盐、低肾素状态。现有的醛固酮受体拮抗剂（MRAs）可阻断醛固酮受体，但可能引起副作用并触发更多的醛固酮产生。醛固酮合酶抑制剂通过减少醛固酮的产生来解决根本原因，为对现有疗法反应不佳的患者提供了新的选择。
什么是难治性高血压？其发生率如何？
难治性高血压是指尽管以最大推荐剂量服用三种或更多种降压药（包括利尿剂），血压仍保持在 140/90 mm Hg 或以上。它影响约 10% 的高血压患者，并增加心脏病发作、中风和其他心血管问题的风险。
巴克斯多司他如何降低难治性高血压患者的血压？
巴克斯多司他是一种醛固酮合酶抑制剂，直接阻断产生醛固酮的酶，减少钠和水潴留，降低盐皮质激素受体活性，并促进尿液中的钠排出。这通过解决难治性高血压中常见的保盐、低肾素状态来降低血压。
患者在使用巴克斯多司他时应预期哪些副作用？
常见副作用包括约 1.1% 的患者出现高钾血症（血钾升高），19-23% 的患者出现低钠血症（血钠降低），以及肾功能的暂时性下降（eGFR 降低），停药后可逆转。大多数电解质变化发生在前 2 周内，通过监测即可管理。
对于难治性高血压，巴克斯多司他与螺内酯相比如何？
巴克斯多司他降低血压的效果与螺内酯相似，但作用机制不同：它抑制醛固酮的产生而不是阻断其受体。与螺内酯不同，它不会引起性激素相关的副作用，对于肾病患者可能更安全，但目前尚无直接的头对头比较数据。
在开始使用巴克斯多司他等醛固酮合酶抑制剂治疗难治性高血压之前，我是否应该寻求第二诊疗意见？
第二诊疗意见可帮助您决定是否适合使用巴克斯多司他等醛固酮合酶抑制剂，尤其是因为它是一种较新的难治性高血压附加疗法。BaxHTN 试验显示其可使收缩压比安慰剂降低约 9-10 mm Hg，但可能引起高钾血症和低钠血症，需要仔细监测。专科医生可审查您当前的药物、肾功能和电解质水平，以确认该治疗是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
原文标题：醛固酮合酶抑制剂治疗高血压
作者：Tomasz J. Guzik MD PhD, Maciej Tomaszewski MD
出版物：《新英格兰医学杂志》社论
发布日期：2025年8月30日
本文基于同行评审研究编写，仅供教育参考。治疗方案调整请咨询专业医疗人员。
