{"product_id":"discovery-of-amyloidosis-treatment-leading-expert-in-amyloidosis-therapy-3","title":"Descoberta do tratamento da amiloidose. Especialista líder em terapia para amiloidose. 3. [Partes 1 e 2]","description":"\u003ch1\u003eTratamento Inovador em Duas Etapas para Remoção da Amiloidose\u003c\/h1\u003e\n\u003ch3\u003eNavegar para a Seção\u003c\/h3\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#understanding-amyloid-biology\"\u003eCompreensão da Biologia do Amiloide\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#sap-protein-role\"\u003ePapel da Proteína SAP na Persistência do Amiloide\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#initial-treatment-development\"\u003eDesenvolvimento Inicial do Tratamento\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#clinical-trial-results\"\u003eResultados do Estudo Clínico e Nova Hipótese\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#breakthrough-antibody-therapy\"\u003eTerapia Anticorpos Inovadora\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#current-development-status\"\u003eStatus Atual de Desenvolvimento\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#full-transcript\"\u003eTranscrição Completa\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003ch2 id=\"understanding-amyloid-biology\"\u003eCompreensão da Biologia do Amiloide para Tratamento\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eO Dr. Mark Pepys, MD, enfatiza que compreender a patobiologia da doença é fundamental para desenvolver novos tratamentos. No caso da amiloidose, isso significou investigar por que proteínas específicas se dobram incorretamente e formam fibrilas amiloides. O Dr. Anton Titov, MD, destaca a importância de entender como essas fibrilas danificam os tecidos e por que o corpo não consegue eliminá-las. Essa pesquisa básica sobre a anormalidade biológica subjacente foi o primeiro passo crítico, orientando todo o desenvolvimento terapêutico subsequente.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"sap-protein-role\"\u003ePapel da Proteína SAP na Persistência do Amiloide\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eUma descoberta crucial foi a presença constante do componente P do soro amiloide (SAP, do inglês Serum Amyloid P component) em todos os depósitos amiloides. O Dr. Mark Pepys, MD, identificou que o SAP se liga às fibrilas amiloides de maneira dependente de cálcio. Sua pesquisa forneceu evidências convincentes de que essa ligação contribui tanto para a formação quanto para a persistência da amiloidose. O revestimento de SAP camufla efetivamente o amiloide, fazendo com que pareça normal para as células de limpeza do corpo. Isso impede a remoção natural do material prejudicial dos órgãos e tecidos.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"initial-treatment-development\"\u003eDesenvolvimento Inicial do Tratamento e Desafios\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eNa década de 1980, o Dr. Mark Pepys, MD, concebeu a ideia de separar o SAP dos depósitos amiloides como estratégia terapêutica. Ele identificou uma pequena molécula, posteriormente denominada CPHPC, capaz de promover essa dissociação em laboratório. Inicialmente, as empresas farmacêuticas mostraram pouco interesse, já que a amiloidose era considerada uma doença rara. No entanto, a conexão com a doença de Alzheimer, que envolve amiloide cerebral, posteriormente estimulou o investimento. Uma colaboração com a Roche levou ao desenvolvimento do CPHPC, um medicamento projetado para remover o SAP.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"clinical-trial-results\"\u003eResultados do Estudo Clínico e uma Nova Hipótese\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eOs primeiros estudos em humanos com CPHPC envolveram 30 pacientes com amiloidose sistêmica tratados por um a dois anos. O Dr. Mark Pepys, MD, relata que o medicamento foi \"extremamente seguro\", sem efeitos adversos. Ele removeu virtualmente todo o SAP do sangue em um dia, por meio de um novo mecanismo farmacológico. No entanto, embora tenha eliminado grande parte do SAP dos depósitos amiloides, sempre restou uma quantidade residual, e o amiloide em si não desapareceu. Esse resultado levou o Dr. Pepys a formular uma nova e importante ideia terapêutica.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"breakthrough-antibody-therapy\"\u003eTerapia Inovadora em Duas Etapas com Anticorpos\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eA nova hipótese envolveu um tratamento em duas etapas para a amiloidose. Primeiro, o CPHPC esgota o SAP do sangue. Essa etapa crucial permite a segunda fase: administrar um anticorpo especificamente projetado para atingir o SAP residual nos depósitos amiloides. Em modelos de camundongos transgênicos, essa terapia combinada foi 100% reproduzível. Uma única dose do anticorpo desencadeou a remoção completa de todo o amiloide, \"como mágica\", sem prejudicar os animais. Esse sucesso dramático comprovou o conceito de que o sistema imunológico do corpo pode ser aproveitado para eliminar o amiloide.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"current-development-status\"\u003eStatus Atual de Desenvolvimento e Futuros Estudos\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eA invenção foi licenciada para a GlaxoSmithKline para desenvolvimento comercial. Um estudo de Fase 1, publicado no New England Journal of Medicine em 2015, mostrou resultados extremamente promissores. Em pacientes, o tratamento removeu progressiva e dramaticamente o amiloide do fígado, baço e rins. A terapia tem sido segura e bem tolerada. Os planos agora avançam para um estudo clínico de Fase 2. Este próximo estudo incluirá especificamente pacientes com amiloidose cardíaca, a forma mais grave e desafiadora da doença.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"full-transcript\"\u003eTranscrição Completa\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Nos últimos 40 anos, você trilhou um caminho de descobertas para um método específico de tratar a amiloidose. Poderia descrever com mais detalhes seu método de tratamento? Qual foi a descoberta fundamental?\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Meu método de tratamento, como qualquer outro, começa com a compreensão da patobiologia da doença, incluindo a amiloidose. É essencial para elaborar novas terapias.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Qual é a anormalidade biológica subjacente? Como a amiloidose se manifesta em uma pessoa?\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Estudo isso há muitos anos. Quais são os processos envolvidos na formação do amiloide? Por que certas proteínas se comportam de maneira anômala?\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Quais são as propriedades do amiloide uma vez formado? Como ele danifica os tecidos?\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Chegamos a uma conclusão. Possivelmente, uma das razões pelas quais o corpo não remove as fibrilas amiloides é a presença constante de outra proteína associada a elas. Como mencionei, existem cerca de 30 moléculas diferentes—proteínas que podem formar fibrilas amiloides no corpo. Vemos isso em diferentes tipos de amiloidose.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eMas independentemente da proteína que forma as fibrilas, há sempre outra proteína ligada a elas: o componente P do soro amiloide, ou SAP.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eAntes de eu começar a trabalhar nessa área, já se sabia que essa proteína estava presente em todos os depósitos amiloides. Sempre esteve lá, mas ninguém sabia por quê.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Qual era sua função?\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Meu primeiro interesse no amiloide surgiu com a descoberta sobre o SAP. A proteína SAP pode se ligar às fibrilas amiloides de maneira dependente de cálcio.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eO cálcio é um mineral essencial presente no sangue e fora das células em quantidades significativas.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNa presença de cálcio, o SAP se liga a todas as fibrilas amiloides, revestindo-as. Isso sempre acontece, onde quer que as fibrilas se formem.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIsso me intrigou desde o início. Todos os depósitos amiloides contêm essa proteína; está sempre presente. Seria apenas um epifenômeno, ou teria um papel na amiloidose?\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePersegui essa ideia por anos. Gradualmente, acumulamos evidências convincentes. A ligação do SAP às fibrilas amiloides contribui tanto para a formação quanto para a persistência da amiloidose.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDesenvolvemos muitas dessas evidências, e outros pesquisadores obtiveram dados corroborativos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNa década de 1980, tive a ideia de tentar separar o SAP dos depósitos amiloides. Descobrimos uma pequena molécula que podia dissociar o SAP dos depósitos amiloides em órgãos de pessoas falecidas, in vitro.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eHomogeneizamos esses órgãos com nosso composto e separamos os dois componentes.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePubliquei um artigo científico sugerindo isso como uma possível abordagem terapêutica. Visitei todas as grandes empresas farmacêuticas do mundo e apresentei a ideia.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Eles me perguntaram: \"O que é amiloidose?\"\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Era uma doença rara, e ninguém estava muito interessado. Naquela época, as empresas farmacêuticas não investiam em tratamentos para doenças raras, a menos que o mercado fosse de centenas de milhões de libras por ano.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIsso mudou nas décadas seguintes. Nos anos 1990, tínhamos muito mais evidências sobre o SAP como alvo terapêutico.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDesenvolvi uma triagem de alto rendimento para buscar moléculas que pudessem remover o SAP ou impedir sua ligação às fibrilas amiloides.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eConvenci a Roche, em Basel, a colaborar. Eles fizeram a triagem e encontramos uma molécula líder como medicamento potencial para amiloidose.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eRapidamente, produzimos um medicamento promissor destinado a remover o SAP dos depósitos amiloides.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEles apenas nos permitiram iniciar um programa de descoberta de fármacos. Mas o ponto é que, naquela época—10 anos após a sugestão original—as empresas farmacêuticas estavam muito interessadas no amiloide.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIsso porque, entretanto, George Glenner, nos EUA, havia identificado a proteína que forma os depósitos amiloides no cérebro na doença de Alzheimer.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEu trabalhava com amiloidose sistêmica, que é muito rara.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Mas a doença de Alzheimer é uma das principais causas de morte no mundo desenvolvido e a mais custosa para a sociedade e famílias.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Eles estavam muito interessados em um tratamento para Alzheimer. Meu foco na amiloidose era secundário para eles.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eClaro, eu também gostaria de curar a doença de Alzheimer. Ficamos felizes em colaborar.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDesenvolvemos uma molécula que parecia um medicamento potencial. Esperávamos que removesse o SAP dos depósitos amiloides no cérebro na doença de Alzheimer, e também na amiloidose sistêmica, embora a Roche não estivesse tão interessada nisso.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eQuando estávamos prontos com o fornecimento do medicamento, toda a documentação regulatória estava em ordem. A toxicologia havia sido realizada. O medicamento mostrou-se muito seguro e bem tolerado em animais.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEstávamos prontos para iniciar um estudo clínico. A Roche decidiu não prosseguir por razões comuns em grandes empresas: recursos limitados e custos altos de estudos clínicos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eConsideraram a ideia muito especulativa.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Houve várias razões, mas decidiram interromper.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Mas, generosamente, permitiram que continuássemos a estudar o medicamento em amiloidose. Não o estudamos em Alzheimer naquele estágio; focamos apenas na amiloidose.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNeste centro, administramos o medicamento a pessoas com amiloidose sistêmica pela primeira vez. Para nossa surpresa, o SAP desapareceu da circulação sanguínea dos pacientes.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEsse não era o objetivo do tratamento. Queríamos prevenir a ligação do SAP aos depósitos amiloides e remover o SAP já presente neles.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eQueríamos removê-lo completamente porque minha hipótese era que o SAP protege o amiloide da degradação. Impede que o amiloide seja eliminado pelas células responsáveis por isso.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEssa ainda é minha hipótese. O corpo deveria remover o amiloide dos depósitos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eExatamente! As células que realizam a remoção não possuem receptores para o SAP; não há mecanismo de reconhecimento. Então, veem um agregado de amiloide revestido por SAP nos tecidos, que se assemelha ao SAP encontrado no sangue diariamente.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIsso não parece anormal para as células. Minha esperança era—e ainda é—que, ao remover todo o SAP, as células reconheceriam as estruturas anormais das fibrilas amiloides e as eliminariam.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIn vitro, as células removem muito bem as fibrilas. Mas não fazem isso no corpo.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Então essa era a hipótese.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Administramos o medicamento a pessoas com amiloidose sistêmica. Foram os primeiros a recebê-lo; não houve ensaios com voluntários saudáveis, pois a molécula era segura.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNaquela época, a lei permitia isso. Foi direto para pacientes com amiloidose grave.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEles toleraram muito bem; é completamente seguro, até onde sabemos. Temos quase 20 anos de experiência; é uma molécula muito segura.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEla removeu o SAP do sangue. Descobrimos um novo mecanismo farmacológico: o medicamento faz ligações cruzadas entre pares de moléculas de SAP no sangue, formando um complexo anormal.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIsso é reconhecido pelas células do fígado como anormal, e o fígado remove esse complexo.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eAssim que se administra o medicamento, a concentração de SAP no sangue cai rapidamente. Em cerca de um dia, o SAP praticamente desaparece—não completamente, porque o corpo continua a produzi-lo, mas quase some.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eFoi uma surpresa e uma nova descoberta; permitiu-nos patentear.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Este é um primeiro passo essencial para o desenvolvimento comercial de um novo medicamento para curar a amiloidose.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Esperávamos que isso removesse o SAP do amiloide. Acontece que o medicamento não é forte o suficiente; não se liga ao SAP com afinidade suficiente para competir com a ligação do SAP ao amiloide.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNosso medicamento remove o SAP do sangue e muito do SAP do amiloide, pois a interação é reversível. Mas sempre resta um pouco.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDescobrimos isso em nosso ensaio clínico com 30 pacientes tratados por um a dois anos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eO medicamento é extremamente seguro. Não houve efeitos adversos. Mas os depósitos de amiloide não desapareceram; era isso que queríamos. A amiloidose não regrediu.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eFicamos estagnados.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e O que fazer a seguir?\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Pensei sobre isso e tive uma ideia nova e diferente—um método principal de terapia.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eO corpo remove detritos e substâncias anormais usando anticorpos. Quando bactérias ou vírus entram no corpo, ele produz anticorpos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEssas são proteínas específicas que reconhecem o objeto anormal. Há mecanismos complexos envolvendo outras proteínas e células.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eAnticorpos podem desencadear a remoção de alvos; ligam-se a coisas que precisam ser eliminadas.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eTínhamos um anticorpo contra o SAP que miraria os depósitos de amiloide, mas não podia ser administrado em pessoas com SAP na circulação.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNosso medicamento de pequena molécula removeu efetivamente todo o SAP do sangue, mas não todo o SAP do amiloide. Isso permitiu, pela primeira vez, administrar anticorpos contra o SAP para mirar o residual nos depósitos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePoderíamos desencadear processos fisiológicos de remoção. Era um conceito muito novo.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePrimeiro, planejamos o experimento em camundongos. Podemos induzir depósitos de amiloide em camundongos experimentalmente; são o único modelo tratável para estudar amiloidose.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eProsseguimos com isso. Tínhamos camundongos transgênicos para SAP humana; são como humanos em termos de SAP. Têm amiloide de camundongo com SAP humana.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eAdministramos nossa pequena molécula, depois uma injeção de anticorpo, e observamos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDiscutimos no laboratório. Eu disse aos meus colegas: \"Duas coisas podem acontecer. Os camundongos podem ter reações terríveis devido à reação em órgãos cheios de amiloide. Ou o sistema fará o que é suposto fazer.\"\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Remover os detritos da amiloidose.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Projetei o anticorpo especificamente para ativar a via de remoção de detritos. Foi o que aconteceu.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eFizemos o tratamento; demos uma injeção de anticorpo. Nenhum camundongo morreu ou adoeceu. Um mês depois, todo o amiloide havia desaparecido, como mágica!\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eFoi um avanço dramático; isso foi em 2005. Depois, exploramos mais e mostramos que era reproduzível. É 100% reproduzível; sempre funcionou.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEntão, registramos patentes sobre o anticorpo; poderia ser comercializado.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eFinalmente, em 2009, a invenção foi licenciada para a GlaxoSmithKline.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePor volta de 2000, estávamos administrando o CPHPC—nome da nossa pequena molécula—a pacientes pela primeira vez.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEntre então e depois, a Roche transferiu completamente a pequena molécula para nós. Formamos uma empresa spin-off da University College London; nós a possuíamos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eConseguimos licenciá-la junto com as novas patentes.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Para a GlaxoSmithKline.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Eles estão desenvolvendo o tratamento para pacientes. Até agora, parece extremamente promissor.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eO estudo de Fase 1 foi publicado no New England Journal of Medicine em julho de 2015. Mostrou que pacientes com amiloidose sistêmica receberam o tratamento.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eA pequena molécula CPHPC removeu o SAP do sangue; algum SAP foi deixado no amiloide. Uma dose única, e agora várias doses foram testadas.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eAdministramos até três doses a alguns pacientes. O tratamento remove progressivamente o amiloide; removeu dramaticamente amiloide do fígado, baço e rins.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNaquele primeiro estudo, não incluímos pacientes com envolvimento cardíaco significativo por razões de segurança, pois é um tratamento muito inovador.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNunca havia sido administrado antes, então fomos cautelosos. Até agora, o medicamento parece bem tolerado; seguro e eficaz.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eOs planos avançam para um ensaio clínico de Fase 2. Ele avaliará a amiloidose cardíaca.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Isso é crucial. Tornar-se-á um medicamento eficaz para curar a amiloidose.\u003c\/p\u003e","brand":"Diagnostic Detectives Network","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":41852105457820,"sku":"","price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/pt\/products\/discovery-of-amyloidosis-treatment-leading-expert-in-amyloidosis-therapy-3","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}