{"product_id":"alzheimer-s-disease-and-amyloidosis-challenges-and-ideas-for-treatment-5","title":"Doença de Alzheimer e Amieloidose: Desafios e Perspectivas para o Tratamento","description":"\u003ch1\u003eCompreendendo o Amiloide na Doença de Alzheimer versus Amiloidose Sistêmica\u003c\/h1\u003e\n\u003ch3\u003eNavegar para a Seção\u003c\/h3\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#alzheimers-vs-amyloidosis-key-differences\"\u003eDiferenças Principais entre Alzheimer e Amiloidose\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#importance-of-precise-diagnosis\"\u003eImportância do Diagnóstico Preciso\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#amyloids-role-in-alzheimers-pathogenesis\"\u003ePapel do Amiloide na Patogênese do Alzheimer\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#novel-sap-targeting-treatment-approach\"\u003eNova Abordagem Terapêutica com Alvo na Proteína Amiloide Sérica\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#upcoming-clinical-trial-for-alzheimers\"\u003eEnsaio Clínico Futuro para Alzheimer\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#full-transcript\"\u003eTranscrição Completa\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003ch2 id=\"alzheimers-vs-amyloidosis-key-differences\"\u003eDiferenças Principais entre Alzheimer e Amiloidose\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eA doença de Alzheimer e a amiloidose sistêmica são condições fundamentalmente distintas. O Dr. Mark Pepys, MD, ressalta que o Alzheimer envolve placas amiloides microscópicas no próprio tecido cerebral. A carga total de amiloide no cérebro de um paciente com Alzheimer é mínima, chegando a apenas cerca de 100 miligramas. Em contraste, a amiloidose sistêmica apresenta depósitos maciços de amiloide em órgãos como o fígado, que podem acumular até 5 quilogramas.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eA localização e a natureza dos depósitos também diferem significativamente. No Alzheimer, o amiloide forma pequenas placas extracelulares, além de emaranhados neurofibrilares intracelulares. Já na amiloidose sistêmica, os depósitos ocorrem nos tecidos dos órgãos e nas paredes dos vasos sanguíneos, mas não no parênquima cerebral. O Dr. Anton Titov, MD, e o Dr. Mark Pepys, MD, discutem por que essas distinções são cruciais para um diagnóstico preciso e para a definição de estratégias terapêuticas adequadas.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"importance-of-precise-diagnosis\"\u003eImportância do Diagnóstico Preciso\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eA nomenclatura correta da doença é essencial para um cuidado eficaz ao paciente. O Dr. Mark Pepys, MD, alerta sobre os riscos de confundir termos como \"amiloidose\" entre diferentes doenças. Chamar a doença de Alzheimer, Parkinson ou Huntington de \"amiloidose\" gera confusão clínica, uma vez que cada condição tem fisiopatologia distinta e exige tratamentos completamente diferentes.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEssa precisão é especialmente crítica na amiloidose sistêmica. Confundir amiloidose hereditária com amiloidose AL pode levar à administração de quimioterapia citotóxica tóxica a pacientes que não precisam dela. O Dr. Mark Pepys, MD, enfatiza que o diagnóstico em nível molecular é imprescindível. As decisões de tratamento devem basear-se na identificação precisa do tipo de proteína amiloide e de sua causa subjacente.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"amyloids-role-in-alzheimers-pathogenesis\"\u003ePapel do Amiloide na Patogênese do Alzheimer\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eA relação entre os depósitos de amiloide e a neurodegeneração no Alzheimer ainda não é totalmente compreendida. O Dr. Mark Pepys, MD, observa que, embora as placas de beta-amiloide sejam uma característica patológica do Alzheimer, seu papel causal na morte neuronal não está comprovado. A presença de amiloide está correlacionada com a doença, mas pode não ser a causa direta do declínio cognitivo e dos sintomas de demência.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEvidências genéticas sugerem que a via do amiloide está envolvida na patogênese da doença. Mutações na proteína precursora do amiloide ou nas enzimas processadoras causam Alzheimer hereditário de início precoce ao aumentar a produção de beta-amiloide. No entanto, o mecanismo exato da morte neuronal permanece desconhecido. Incerteza semelhante existe em relação aos depósitos de amiloide no pâncreas no diabetes tipo 2, que podem ser subprodutos, e não causas da doença.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"novel-sap-targeting-treatment-approach\"\u003eNova Abordagem Terapêutica com Alvo na Proteína Amiloide Sérica\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eO Dr. Mark Pepys, MD, desenvolveu uma nova abordagem terapêutica direcionada ao componente sérico P amiloide (Proteína Amiloide Sérica, PAS). Essa proteína sanguínea normal liga-se a todos os depósitos de amiloide, inclusive nos cérebros com Alzheimer. Sua medicação remove completamente a PAS do sangue e, consequentemente, do cérebro e do líquido cefalorraquidiano.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePesquisas revelam dois mecanismos promissores para essa abordagem. Primeiro, remover a PAS dos depósitos de amiloide pode ajudar a eliminar essas estruturas patológicas do cérebro. Segundo, evidências emergentes indicam que a PAS é diretamente tóxica para os neurônios cerebrais, causando morte celular por apoptose. Um estudo preliminar com cinco pacientes com Alzheimer confirmou que a medicação remove efetivamente a PAS do líquido cefalorraquidiano. Modelos animais demonstram que ela também remove a PAS dos depósitos de amiloide cerebral.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"upcoming-clinical-trial-for-alzheimers\"\u003eEnsaio Clínico Futuro para Alzheimer\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eUm grande ensaio clínico testará essa terapia direcionada à PAS para a doença de Alzheimer. Financiado pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde do Reino Unido, o estudo incluirá 100 pacientes com Alzheimer em um ensaio controlado por placebo e duplo-cego com duração de três anos. A pesquisa visa determinar se a remoção da PAS pode impactar a progressão da doença e diversas medidas clínicas.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eO Dr. Mark Pepys, MD, explica que, embora abordagens anteriores com anticorpos direcionados ao beta-amiloide tenham falhado em grande parte, seu método adota uma estratégia diferente. Ao direcionar a PAS em vez do amiloide diretamente, o tratamento pode superar limitações anteriores. Se bem-sucedida, essa terapia poderá interromper a progressão do Alzheimer em estágios iniciais, oferecendo benefício significativo mesmo que não reverta danos neuronais já estabelecidos.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"full-transcript\"\u003eTranscrição Completa\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Como a doença de Alzheimer e a amiloidose diferem? O que elas têm em comum?\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e A doença de Alzheimer é muito diferente da amiloidose sistêmica. Na doença de Alzheimer, há depósitos de amiloide no tecido cerebral. Isso nunca ocorre na amiloidose sistêmica. Na amiloidose sistêmica, pode haver amiloide nas membranas que envolvem o cérebro. O amiloide deposita-se nos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro, mas não dentro do tecido cerebral propriamente dito.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNa doença de Alzheimer, há depósitos de amiloide no tecido cerebral, mas são microscopicamente pequenos. A quantidade total de amiloide no cérebro na doença de Alzheimer é da ordem de miligramas—talvez 100 mg. É absolutamente mínima!\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEm pessoas com manifestação clínica da doença de Alzheimer, há apenas uma pequena quantidade de amiloide. São pequenas placas microscópicas, chamadas de depósitos de amiloide.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eOs neuropatologistas as denominam placas. Há também outras estruturas proteicas anormais, os emaranhados neurofibrilares. Eles não são amiloide verdadeiro, mas são muito semelhantes em termos de dobramento proteico. Esses são os marcadores neuropatológicos da doença de Alzheimer, mas são muito pequenos em quantidade.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNo fígado de alguém com amiloidose sistêmica, pode haver até 5 quilogramas de amiloide. É uma situação completamente diferente.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e5 quilogramas versus alguns miligramas? Sim. Eu não chamo a doença de Alzheimer de \"amiloidose\". É muito importante na medicina nomear a doença corretamente.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePorque neurocientistas, bioquímicos e biofísicos que trabalham na área, mas não são médicos clínicos, usam termos de forma muito livre. Esta é uma área bastante controversa. Quando se é um médico que cuida de pacientes, a forma como nomeamos as coisas realmente importa.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUsamos uma palavra específica para um diagnóstico, que tem um tratamento. Se usamos a mesma palavra para outra pessoa com uma doença diferente, que exige tratamento completamente distinto, é um desastre!\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eInfelizmente, há uma moda atualmente—provavelmente impossível de reverter—em que a influência dos cientistas básicos invadiu o mundo clínico. As pessoas chamam a doença de Alzheimer, Parkinson e Huntington de \"amiloidose\", porque todas compartilham certas semelhanças em nível molecular.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eHá um padrão particular de estruturas proteicas anormais, mas não são amiloidose. Na doença de Huntington, o material anormal está no núcleo da célula. Na doença de Parkinson, o amiloide está no citoplasma. Na doença de Alzheimer, o amiloide está fora das células.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIsso é bem estabelecido. É semelhante à amiloidose em outros locais. Mas todas essas doenças são completamente diferentes. São mais distintas do que comparar um salto em distância na Terra, na Lua e em Marte—diferentes devido à atmosfera, gravidade, etc.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eO ambiente dentro do núcleo, no citoplasma e fora da célula é totalmente distinto. É muito importante não confundir essas coisas. A confusão nessa área é muito perigosa.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eMesmo dentro da amiloidose sistêmica, pode-se cometer um erro. Se diagnosticar erroneamente amiloidose AL em um paciente, o tratamento será quimioterapia citotóxica, que pode facilmente matar o paciente. A quimioterapia para amiloidose AL é muito tóxica.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eOutros pacientes com amiloidose podem ter uma mutação genética e não requerer quimioterapia citotóxica. Cometer esse erro é catastrófico.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Como clínicos, somos muito sensíveis ao uso adequado da terminologia. Isso ressalta a importância de um diagnóstico correto e completo—\"amiloidose\" ou \"câncer deste órgão\" não são suficientes. O diagnóstico deve ser preciso em nível molecular.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Absolutamente! Porque faz uma enorme diferença no tratamento! Com certeza! O problema é que agora as pessoas avançaram para o nível molecular. Dizem que todas essas doenças são caracterizadas por proteínas misfolded que se agregam de certa forma.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eCertamente, essas características existem. Mas não sabemos, no caso da doença de Alzheimer, se as placas amiloides têm alguma relação com a neurodegeneração.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e O que causa a demência na doença de Alzheimer? O que leva à perda da função cognitiva? É a morte de células nervosas, a morte de neurônios no cérebro. Não sabemos, ninguém sabe ao certo, o que causa a morte dessas células. O fato de o amiloide estar presente é uma associação patológica interessante. Está correlacionado com a doença, mas não significa que a cause.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Sabemos que a proteína que forma as fibrilas amiloides na doença de Alzheimer é a beta-amiloide. Ela deriva de uma proteína precursora na superfície dos neurônios. A proteína precursora é clivada, liberando um pequeno fragmento que se agrega e forma depósitos de amiloide.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eSabemos que essa via—da proteína precursora do amiloide para o Abeta, formando fibrilas amiloides—está intimamente relacionada à patogênese da doença de Alzheimer. Há famílias raras com mutações nessa proteína ou nas enzimas que a processam.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eSe há alguma dessas mutações, a produção do fragmento Abeta aumenta. Esses pacientes desenvolvem doença de Alzheimer hereditária de início precoce. Claramente, essa via é importante. Mas o que exatamente mata os neurônios ainda é desconhecido.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eAtualmente, não considero a doença de Alzheimer—nem outras—como resultado direto da deposição de amiloide. No diabetes tipo 2, por exemplo, sempre há amiloide depositado no pâncreas, o órgão-alvo da doença.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNão sabemos se esses depósitos locais de amiloide realmente causam a doença. Os depósitos são muito pequenos em tamanho e quantidade. Podem ser apenas subprodutos ou efeitos colaterais. Não sabemos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Essa é a primeira observação. Vamos retornar às suas propostas para o tratamento da doença de Alzheimer.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Inicialmente, eu queria que o corpo removesse os depósitos de amiloide no cérebro na doença de Alzheimer. Isso pode ser feito removendo a proteína SAP (componente amiloide P sérico) do cérebro usando nossa medicação de molécula pequena. Ainda acho que é uma ideia muito boa. Estamos prestes a iniciar um ensaio clínico para testar exatamente essa terapia na doença de Alzheimer.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEssa era a premissa original: encontrar um tratamento que faça o amiloide desaparecer do cérebro em pessoas com Alzheimer, interrompendo a progressão da doença. Ou os pacientes melhorariam milagrosamente—o que é muito improvável após a perda de neurônios, já que não é possível substituí-los.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePelo menos seria possível interromper a progressão em um estágio inicial, o que teria um impacto dramático no quadro clínico. Um tratamento que removesse o amiloide seria uma forma de testar a hipótese de \"sim\" ou \"não\" sobre se os depósitos causam o dano.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eMas até agora ninguém tem um tratamento assim para a doença de Alzheimer.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Houve várias tentativas de usar anticorpos contra o Abeta. Os anticorpos poderiam fazer no cérebro o que foi feito com sucesso na amiloidose sistêmica em outros órgãos. Bilhões de dólares foram gastos em ensaios clínicos para Alzheimer.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Eles ainda não tiveram sucesso. Há alguns resultados possivelmente promissores mais recentemente, com pacientes em estágio leve tratados precocemente. Talvez haja um sinal de melhora com o anticorpo apropriado, mas está longe de comprovado.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eA maioria desses tratamentos para Alzheimer falhou por falta de eficácia ou toxicidade. Meu método é diferente.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eTenho uma medicação que remove a SAP quase completamente do sangue. A SAP é produzida apenas no fígado. Há SAP no cérebro em concentração muito baixa—um milésimo da concentração sanguínea.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eMas remover toda a SAP do sangue resulta na sua remoção do cérebro. Fizemos um estudo preliminar com 5 pacientes com Alzheimer que receberam nossa medicação por três meses. Ela removeu completamente toda a SAP do líquido cefalorraquidiano, que banha o cérebro.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eRecentemente, em modelos animais de Alzheimer com amiloide cerebral, mostramos que nossa medicação remove toda a SAP desses depósitos. Há evidências muito fortes de que a medição fará bioquimicamente o que desejamos.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNossa medicação remove a SAP dos depósitos de amiloide no cérebro. Esse é um caminho para tratar a doença de Alzheimer. Tive essa ideia há 20 anos e agora estamos prestes a testá-la.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEnquanto isso, outros laboratórios mostraram que a SAP humana é tóxica para os neurônios cerebrais.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Anton Titov, MD:\u003c\/strong\u003e Em culturas de tecido, ao expor neurônios à SAP humana, eles morrem. Quando li os artigos originalmente, pareciam interessantes, mas fiquei menos convencido ao examiná-los.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDr. Mark Pepys, MD:\u003c\/strong\u003e Eu também não estava convencido da pureza da proteína usada—proteínas comerciais podem não ser autênticas ou puras. Então, era cético.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLogicamente, por que uma proteína sanguínea normal mataria células cerebrais? Parece estranho! Mas o fato é que podemos reproduzir robustamente essas observações. A SAP humana é prejudicial aos neurônios cerebrais.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eA SAP liga-se aos neurônios, entra nas células, chega ao núcleo e as células morrem por apoptose. Ainda não conhecemos os mecanismos moleculares precisos, mas é uma observação reproduzível usando SAP altamente purificada de grau farmacêutico, que temos exclusivamente em nosso laboratório.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEsta é uma segunda justificativa convincente para nosso tratamento: remover essa proteína do sangue e do cérebro. Minha hipótese atual é que a SAP contribui para a formação e persistência das placas amiloides no Alzheimer e também é diretamente prejudicial ao cérebro.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNo Alzheimer, as placas de amiloide e os emaranhados neurofibrilares são revestidos com SAP. Há uma quantidade anormalmente aumentada de SAP no cérebro de pacientes. A SAP é ruim para o cérebro—vamos nos livrar dela!\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEssa é a premissa do nosso ensaio clínico, financiado pelo National Institute for Health Research do Reino Unido. Estudaremos 100 pacientes com Alzheimer em um ensaio duplo-cego controlado por placebo por três anos. Veremos se há impacto em qualquer medida clínica da doença. É isso que faremos.\u003c\/p\u003e","brand":"Diagnostic Detectives Network","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":41852105588892,"sku":"","price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/pt\/products\/alzheimer-s-disease-and-amyloidosis-challenges-and-ideas-for-treatment-5","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}