{"product_id":"recent-progress-in-lynch-syndrome-a-patient-friendly-guide-to-familial-colorectal-cancer","title":"Progressi recenti nella sindrome di Lynch: una guida per il paziente al cancro del colon-retto familiare","description":"\u003cp\u003eLa sindrome di Lynch, una condizione ereditaria che aumenta notevolmente il rischio di cancro del colon-retto, dell'endometrio e di altri tumori, è molto più comune e meno aggressiva di quanto i medici credessero un tempo. I recenti progressi nel sequenziamento del DNA hanno trasformato il modo in cui la rileviamo, rivelando che molti pazienti con sindrome di Lynch e altre sindromi familiari di cancro del colon-retto sono portatori di mutazioni genetiche che sarebbero sfuggite alle vecchie regole di test. Nel frattempo, nuove terapie che potenziano il sistema immunitario stanno cambiando le prospettive per le persone con tumori correlati alla sindrome di Lynch. Questa revisione spiega la scienza più recente in un linguaggio semplice, da chi dovrebbe sottoporsi al test genetico a quanto spesso i pazienti hanno bisogno di colonscopie.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eProgressi recenti nella sindrome di Lynch: una guida per il paziente al cancro del colon-retto familiare\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eIndice dei contenuti\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003ePunti chiave\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#introduction\"\u003eIntroduzione: perché questa ricerca è importante\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#germline-basis\"\u003eLe basi genetiche della sindrome di Lynch e di altre sindromi familiari di cancro del colon-retto\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#epidemiology\"\u003eEpidemiologia: quanto è comune la sindrome di Lynch?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#genetic-testing\"\u003eProgressi nei test genetici: dai test su singoli geni ai pannelli multigenici\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#colon-surveillance\"\u003eSorveglianza del colon: con quale frequenza i pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#clinical-implications\"\u003eImplicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti e le famiglie\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eLimiti della ricerca attuale\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#source-information\"\u003eInformazioni sulla fonte\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eDomande frequenti\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003ePunti chiave\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eLa sindrome di Lynch colpisce circa 1 persona su 279; le mutazioni di MSH6 e PMS2 sono le più comuni ma meno rischiose.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eIl test tumorale universale per la carenza di MSI\/MMR è raccomandato per i pazienti con cancro del colon-retto o dell'endometrio di età inferiore ai 70 anni.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eI test con pannelli multigenici rilevano mutazioni nel 9,9% dei pazienti non selezionati con cancro del colon-retto, comprese varianti inattese di BRCA1\/2.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLe persone con sindrome di Lynch necessitano di una colonscopia ogni 1-2 anni a partire dall'età di 20-25 anni per prevenire il cancro.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eGli inibitori dei checkpoint immunitari come pembrolizumab sono approvati per i tumori con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-high) o con carenza del sistema di riparazione del mismatch (MMR), con effetti notevoli in alcuni pazienti.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"introduction\"\u003eIntroduzione: perché questa ricerca è importante\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eI medici sanno fin dall'inizio del XX secolo che il cancro del colon-retto (CRC) può essere presente in più membri della stessa famiglia. Ma è stato solo negli anni '90 che i ricercatori hanno iniziato a scoprire la biologia sottostante. Sindromi distintive come la poliposi adenomatosa familiare (FAP) e la sindrome di Peutz-Jeghers sono state riconosciute prima a causa dei loro segni fisici unici. Ma cosa causasse il più comune cancro del colon-retto familiare \"non poliposico\" è rimasto un mistero per decenni.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDiverse scoperte fondamentali hanno cambiato tutto. In primo luogo, il gene responsabile della FAP—il \u003cstrong\u003egene APC\u003c\/strong\u003e—è stato mappato e clonato dal cromosoma 5q22-23. Questo ha aperto la strada alla comprensione di come si sviluppa la maggior parte dei tumori del colon-retto. Poi, nel 1993, il ricercatore Manuel Perucho e altri hanno identificato il fenotipo di \u003cstrong\u003einstabilità dei microsatelliti (MSI)\u003c\/strong\u003e—un'impronta genetica distintiva trovata in circa il 15% dei tumori del colon-retto. L'MSI si verifica quando il sistema di riparazione del DNA fallisce, consentendo l'accumulo di errori in sequenze di DNA brevi e ripetute (microsatelliti).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eQuesta scoperta ha portato direttamente all'identificazione dei geni responsabili della \u003cstrong\u003esindrome di Lynch\u003c\/strong\u003e, precedentemente chiamata \"cancro ereditario del colon-retto non poliposico\" (HNPCC). Oggi è noto che la sindrome di Lynch è causata da mutazioni in quattro geni di riparazione del mismatch del DNA (MMR): \u003cstrong\u003eMLH1, MSH2, MSH6 e PMS2\u003c\/strong\u003e. La conoscenza di questi geni ha rivoluzionato la nostra comprensione dello sviluppo tumorale, della storia naturale del cancro e, più recentemente, della terapia antitumorale basata sul sistema immunitario. Questa revisione riassume i progressi più importanti nella sindrome di Lynch e nelle sindromi correlate di cancro del colon-retto familiare.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"germline-basis\"\u003eLe basi genetiche della sindrome di Lynch e di altre sindromi familiari del cancro del colon-retto\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eOggi i ricercatori possono identificare il gene specifico responsabile di quasi tutte le sindromi ereditarie del cancro del colon-retto. Tuttavia, alcune famiglie con aggregazioni di cancro del colon-retto non presentano alcuna mutazione germinale (ereditaria) identificabile. È noto da tempo che avere un parente di primo grado (genitore, fratello o figlio) con cancro del colon-retto aumenta il proprio rischio. Avere più parenti affetti aggrava ulteriormente tale rischio.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eCirca il \u003cstrong\u003e15-20% delle diagnosi di cancro del colon-retto\u003c\/strong\u003e si verifica in persone con almeno un parente di primo grado affetto dalla malattia. Queste famiglie sono spesso etichettate come affette da \"CRC familiare\". Tuttavia, meno del \u003cstrong\u003e5% dei pazienti con cancro del colon-retto\u003c\/strong\u003e è effettivamente portatore di una mutazione rilevabile in un gene noto di suscettibilità al cancro del colon-retto. Ciò significa che la maggior parte dell'ereditarietà del cancro del colon-retto familiare rimane inspiegata da mutazioni a singolo gene (monogeniche). Fattori poligenici, esposizioni ambientali e fattori comportamentali probabilmente spiegano gran parte di questa \"ereditarietà mancante\".\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLa \u003cstrong\u003esindrome di Lynch\u003c\/strong\u003e è la forma identificabile più comune di cancro del colon-retto familiare. È causata da mutazioni ereditarie in quattro geni di riparazione del mismatch del DNA—\u003cstrong\u003eMSH2 (spesso insieme a un gene vicino chiamato EPCAM), MLH1, MSH6 e PMS2\u003c\/strong\u003e. Le persone con sindrome di Lynch hanno tumori che quasi sempre mostrano instabilità dei microsatelliti (MSI) perché le loro cellule non riescono a riparare correttamente gli errori di replicazione del DNA.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eRaramente, una persona può ereditare due copie mutate dello stesso gene della sindrome di Lynch, una da ciascun genitore. Questo porta a una condizione infantile devastante chiamata \u003cstrong\u003edeficienza biallelica di riparazione del mismatch (BMMRD)\u003c\/strong\u003e, nota anche come \u003cstrong\u003edeficienza costituzionale di riparazione del mismatch (CMMR-D)\u003c\/strong\u003e. Questi bambini sviluppano molti polipi benigni e un'ampia gamma di tumori aggressivi in età molto precoce, inclusi tumori cerebrali, leucemie e linfomi.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eAnche le sindromi poliposiche ereditarie sono state aggiornate. Ad esempio, i ricercatori hanno identificato forme autosomiche recessive causate da mutazioni in \u003cstrong\u003eNTHL1\u003c\/strong\u003e e \u003cstrong\u003eMSH3\u003c\/strong\u003e, che si aggiungono alla \u003cstrong\u003epoliposi associata a MutYH (MAP)\u003c\/strong\u003e precedentemente descritta. Forme autosomiche dominanti di oligopoliposi—in cui le persone sviluppano meno di 100 polipi—sono state collegate a mutazioni nei geni \u003cstrong\u003ePOLE\u003c\/strong\u003e e \u003cstrong\u003ePOLD1\u003c\/strong\u003e, coinvolti nella correzione di bozze del DNA. Alcuni pazienti con sindrome da poliposi serrata sono risultati portatori di mutazioni in un gene candidato chiamato \u003cstrong\u003eRNF43\u003c\/strong\u003e, sebbene questa condizione di solito non sia familiare. Molti altri geni putativi del cancro del colon-retto familiare sono stati proposti, ma la maggior parte è rara, a volte riscontrata in un solo lignaggio familiare.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"epidemiology\"\u003eEpidemiologia: quanto è comune la sindrome di Lynch?\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eTradizionalmente, la prevalenza della sindrome di Lynch veniva calcolata esaminando i pazienti già diagnosticati con cancro del colon-retto o cancro dell'endometrio. In quel contesto, la sindrome di Lynch rappresenta circa il \u003cstrong\u003e3% dei casi di cancro del colon-retto\u003c\/strong\u003e e circa il \u003cstrong\u003e2% dei casi di cancro dell'endometrio\u003c\/strong\u003e. Quando i ricercatori esaminano i pazienti con sindrome di Lynch identificati perché avevano il cancro, scoprono che le mutazioni in \u003cstrong\u003eMLH1 e MSH2\u003c\/strong\u003e sono responsabili della stragrande maggioranza, tra il \u003cstrong\u003e60% e l'80%\u003c\/strong\u003e dei casi. Le mutazioni di MSH6 e PMS2 sono meno comuni in questo gruppo, e le mutazioni di EPCAM (che disattivano MSH2) sono particolarmente rare.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eMa la recente ricerca basata sulla popolazione ha completamente cambiato quel quadro. Gli investigatori del \u003cstrong\u003eColon Cancer Family Registry (CCFR)\u003c\/strong\u003e hanno analizzato i dati clinici di \u003cstrong\u003e5.744 persone con cancro del colon-retto\u003c\/strong\u003e e \u003cstrong\u003e37.634 dei loro parenti di primo grado\u003c\/strong\u003e, tutti reclutati attraverso registri tumorali basati sulla popolazione negli Stati Uniti, in Canada e in Australia. Utilizzando modelli avanzati, hanno stimato la frequenza di mutazioni germinali patogene in ciascuno dei quattro geni MMR nella popolazione generale:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutazioni di \u003cstrong\u003eMLH1\u003c\/strong\u003e: 0,051% (1 persona su 1.946)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutazioni di \u003cstrong\u003eMSH2\u003c\/strong\u003e: 0,035% (1 persona su 2.841)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutazioni di \u003cstrong\u003eMSH6\u003c\/strong\u003e: 0,132% (1 persona su 758)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutazioni di \u003cstrong\u003ePMS2\u003c\/strong\u003e: 0,140% (1 persona su 714)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutazione di \u003cstrong\u003equalsiasi gene MMR\u003c\/strong\u003e: 0,359% (1 persona su 279)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eQuesti numeri sono sorprendenti. Suggeriscono che la sindrome di Lynch è molto più comune nella popolazione generale di quanto si pensasse in precedenza, colpendo circa 1 persona su 279. Eppure i geni mutati più frequentemente nella popolazione generale (\u003cstrong\u003eMSH6 e PMS2\u003c\/strong\u003e) sono quelli che compaiono meno spesso nei pazienti con sindrome di Lynch che hanno il cancro. La migliore spiegazione è che le mutazioni di MSH6 e PMS2 conferiscono rischi di cancro molto più modesti rispetto alle mutazioni di MLH1 e MSH2. In altre parole, molte persone portatrici di queste varianti potrebbero non sviluppare mai il cancro.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eMutazioni fondatrici e popolazioni specifiche\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLa sindrome di Lynch si riscontra in molte etnie, ma alcune popolazioni sono portatrici di \"mutazioni fondatrici\", cambiamenti genetici trasmessi da un antenato comune che rendono la sindrome particolarmente prevalente in quel gruppo. Ad esempio:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eIn \u003cstrong\u003eIslanda\u003c\/strong\u003e, la prevalenza complessiva della sindrome di Lynch è di circa lo \u003cstrong\u003e0,442% (1 persona su 226)\u003c\/strong\u003e. La maggior parte dei casi è riconducibile a tre mutazioni fondatrici: \u003cstrong\u003eMSH6 p.L585P\u003c\/strong\u003e (frequenza dei portatori 0,080%, ovvero 1 su 1.250), \u003cstrong\u003ePMS2 p.M1?\u003c\/strong\u003e (0,092%, ovvero 1 su 1.087) e \u003cstrong\u003ePMS2 p.P246Cfs*3\u003c\/strong\u003e (0,234%, ovvero 1 su 427).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eNei \u003cstrong\u003efrancesi canadesi\u003c\/strong\u003e, la mutazione fondatrice \u003cstrong\u003eMSH6 p.Q4*\u003c\/strong\u003e è particolarmente comune, con una frequenza stimata dei portatori dello \u003cstrong\u003e0,249% (1 su 402)\u003c\/strong\u003e. L'analisi degli aplotipi suggerisce che questa mutazione sia comparsa in un antenato comune tra 430 e 656 anni fa.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eTra gli individui di origine \u003cstrong\u003eebraica ashkenazita\u003c\/strong\u003e, le mutazioni fondatrici in \u003cstrong\u003eMSH2\u003c\/strong\u003e (c.1906G\u003eC, p.A636P) e \u003cstrong\u003eMSH6\u003c\/strong\u003e (c.3959_3962delCAAG e c.3984_3987dupGTCA) sembrano essere responsabili della maggior parte dei casi di sindrome di Lynch.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eI ricercatori stanno inoltre identificando mutazioni fondatrici candidate in altri gruppi, tra cui americani di origine tedesca, afroamericani, latinoamericani, polacchi e altri. Questi risultati hanno importanti implicazioni per lo screening genetico mirato in comunità specifiche.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eDeficit biallelico dei geni del mismatch repair (BMMRD): una storia speciale\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLe mutazioni fondatrici spiegano anche una frazione sorprendentemente ampia dei casi di \u003cstrong\u003edeficit biallelico dei geni MMR (BMMRD)\u003c\/strong\u003e, in cui un bambino eredita una copia mutata dello stesso gene MMR da ciascun genitore. Il BMMRD è una sindrome rara e spesso devastante che causa \u003cstrong\u003etumori cerebrali a esordio pediatrico\u003c\/strong\u003e (come gliomi e medulloblastomi), \u003cstrong\u003eadenomi e adenocarcinomi dell'intestino tenue e del colon\u003c\/strong\u003e, \u003cstrong\u003elinfomi\u003c\/strong\u003e, \u003cstrong\u003eleucemie\u003c\/strong\u003e e \u003cstrong\u003etumori dell'endometrio\u003c\/strong\u003e. Molti bambini affetti presentano anche \u003cstrong\u003emacchie caffellatte\u003c\/strong\u003e (voglie piatte di colore marrone chiaro), che possono portare a una diagnosi errata di neurofibromatosi tipo 1.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eNel BMMRD, il tessuto tumorale mostra una colorazione anomala delle proteine MMR (immunoistochimica, o IHC) anche nel tessuto normale, ma — curiosamente — i tumori spesso non mostrano instabilità dei microsatelliti (MSI) al test con reazione a catena della polimerasi (PCR). Tra il piccolo numero di casi segnalati, una proporzione sorprendentemente elevata coinvolge mutazioni bialleliche in \u003cstrong\u003eMSH6 o PMS2\u003c\/strong\u003e, probabilmente perché queste mutazioni sono più comuni nella popolazione generale. Un'altra caratteristica enigmatica è che i familiari dei pazienti con BMMRD — che per definizione hanno la sindrome di Lynch — sembrano avere relativamente pochi tumori correlati a Lynch. Anche questo potrebbe riflettere il fatto che le mutazioni di MSH6 e PMS2 hanno una penetranza inferiore (cioè causano il cancro meno spesso) rispetto alle mutazioni di MLH1 o MSH2.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"genetic-testing\"\u003eProgressi nei test genetici: dai test su singoli geni ai pannelli multigenici\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eL'ultimo decennio ha visto una trasformazione radicale nel modo in cui i medici valutano le persone con sospetto rischio di cancro ereditario. Invece di testare un gene alla volta, molte cliniche utilizzano oggi \u003cstrong\u003epannelli multigenici basati sul sequenziamento di nuova generazione (NGS)\u003c\/strong\u003e che analizzano simultaneamente decine di geni di suscettibilità al cancro. Questi pannelli sono disponibili in commercio e spesso includono geni con un'ampia gamma di rischi di cancro, molti dei quali sono ancora poco conosciuti.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eGli studi che utilizzano pannelli multigenici hanno costantemente dimostrato che un numero significativo di persone portatrici di mutazioni patogene (che causano malattia) \u003cstrong\u003enon\u003c\/strong\u003e rientra nei tradizionali criteri specifici per sindrome. Ad esempio, alcuni pazienti con sindrome di Lynch non soddisfano i vecchi \"criteri di Amsterdam\" o le \"linee guida di Bethesda\". Altri presentano quadri atipici, come pazienti con cancro del colon-retto e mutazioni di \u003cstrong\u003eBRCA1 o BRCA2\u003c\/strong\u003e (i geni più noti per il cancro al seno e all'ovaio), oppure pazienti con cancro al seno e mutazioni della sindrome di Lynch. Alcuni rari individui sono portatori contemporaneamente di mutazioni sia nei geni di Lynch sia in geni non-Lynch.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eAmpi studi sui test con pannelli multigenici\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eUn ampio studio monocentrico ha testato un pannello di 25 geni in \u003cstrong\u003e1.058 pazienti con cancro del colon-retto\u003c\/strong\u003e non preselezionati in base all'età, alla storia familiare o ai risultati dei test sul tumore. I risultati:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\nIl \u003cstrong\u003e9,9%\u003c\/strong\u003e era portatore di almeno una variante germinale patogena.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nIl \u003cstrong\u003e3,1%\u003c\/strong\u003e aveva la sindrome di Lynch (quasi tutti presentavano MSI o deficit del mismatch repair all'IHC).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nIl \u003cstrong\u003e7,0%\u003c\/strong\u003e presentava almeno una mutazione \u003cem\u003enon\u003c\/em\u003e-Lynch, tra cui:\n    \u003cul\u003e\n      \u003cli\u003e0,8% con poliposi adenomatosa (mutazioni di APC o mutYH bialleliche)\u003c\/li\u003e\n      \u003cli\u003e3,2% con varianti associate a un rischio moderatamente aumentato di cancro del colon-retto (l'allele fondatore ashkenazita APC p.I1307K, varianti monoalleliche di MutYH o varianti di CHEK2)\u003c\/li\u003e\n      \u003cli\u003e1,0% con varianti deleterie di BRCA1 o BRCA2\u003c\/li\u003e\n      \u003cli\u003e1,8% con varianti in altri geni non noti per essere associati al cancro del colon-retto (ATM, CDKN2A, PALB2 e altri)\u003c\/li\u003e\n    \u003c\/ul\u003e\n  \u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eSorprendentemente, molte persone con queste mutazioni non-Lynch non presentavano caratteristiche cliniche che suggerissero la sindrome sottostante. Ad esempio, \u003cstrong\u003e8 degli 11 pazienti con mutazioni di BRCA1\/2\u003c\/strong\u003e avevano storie personali o familiari che \u003cem\u003enon\u003c\/em\u003e soddisfacevano i criteri del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per il test BRCA1\/2. Senza il test con pannello multigenico, queste mutazioni sarebbero rimaste completamente non diagnosticate.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUn secondo studio multicentrico ha esaminato i test con pannelli multigenici in \u003cstrong\u003e450 individui con diagnosi di cancro del colon-retto prima dei 50 anni\u003c\/strong\u003e. I risultati sono stati ancora più sorprendenti:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\nIl \u003cstrong\u003e16%\u003c\/strong\u003e presentava una variante germinale deleteria.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nL'\u003cstrong\u003e8,2%\u003c\/strong\u003e aveva la sindrome di Lynch.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nIl \u003cstrong\u003e2%\u003c\/strong\u003e aveva una sindrome poliposica ereditaria (APC, MutYH biallelico, SMAD4).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nIl \u003cstrong\u003e2,2%\u003c\/strong\u003e era portatore di geni di suscettibilità al cancro del colon-retto a penetranza bassa o moderata (allele APC p.I1307K, varianti monoalleliche di MutYH).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nL'\u003cstrong\u003e1,3%\u003c\/strong\u003e presentava mutazioni di BRCA1\/2.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eQuesti dati hanno acceso un importante dibattito: ogni persona con diagnosi di cancro del colon-retto, o almeno ogni paziente con diagnosi prima dei 50 anni, dovrebbe sottoporsi a test con pannello multigenico, indipendentemente dalla storia familiare o dai test sul tumore? La controargomentazione è che per molte mutazioni germinali \"inattese\" non conosciamo ancora il rischio esatto di cancro né il modo migliore per gestirlo. Ciò è particolarmente vero per i geni che sembrano aumentare solo modestamente il rischio, che appaiono piuttosto comuni nella popolazione.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eVarianti monogeniche di significato incerto\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003ePer esempio, le \u003cstrong\u003emutazioni monoalleliche di MutYH\u003c\/strong\u003e (ovvero quando una persona ha una copia alterata del gene \u003cem\u003eMUTYH\u003c\/em\u003e) sono state associate a un \u003cstrong\u003erischio aumentato di 1,5-2 volte di cancro del colon-retto\u003c\/strong\u003e, sebbene non causino poliposi (che richiede due copie mutate, come nella MAP). Sulla base di queste evidenze, l'NCCN raccomanda ora uno screening colonscopico più precoce e più frequente per i portatori monoallelici di MutYH, anche senza storia familiare, sebbene non sia ancora noto se ciò migliori effettivamente la sopravvivenza.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUn'altra area di controversia riguarda il riscontro di mutazioni ad alta penetranza in geni non tradizionalmente associati al cancro del colon-retto, come BRCA1 o BRCA2, quando a una persona viene diagnosticato un cancro del colon-retto. Alcuni esperti sostengono che si tratti semplicemente di mutazioni di fondo della popolazione rilevate \"sottoponendo a screening\" tutti. Altri suggeriscono che il \u003cstrong\u003epleiotropismo\u003c\/strong\u003e, per cui una singola mutazione genica causa molteplici caratteristiche cliniche diverse, possa spiegare un debole legame tra le mutazioni di BRCA e alcuni tumori del colon-retto. Finora, tuttavia, gli studi non hanno riscontrato alcun \u003cem\u003earricchimento\u003c\/em\u003e di alterazioni di BRCA nelle coorti di cancro del colon-retto familiare rispetto ai controlli, il che depone contro un ruolo significativo del pleiotropismo.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eScreening tumorale per la sindrome di Lynch\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eNonostante l'aumento dei pannelli multigenici, un dato fondamentale è che \u003cstrong\u003elo screening tumorale con immunoistochimica delle proteine MMR e\/o test MSI rimane altamente efficace\u003c\/strong\u003e, con una sensibilità superiore al \u003cstrong\u003e90%\u003c\/strong\u003e, nell'identificare la sindrome di Lynch tra le persone con cancro del colon-retto o dell'endometrio. Le linee guida attuali raccomandano ancora questo tipo di test tumorale universale per tutte le persone con cancro del colon-retto o dell'endometrio di età \u003cstrong\u003epari o inferiore a 70 anni\u003c\/strong\u003e (alcuni esperti dicono per tutti i pazienti, indipendentemente dall'età).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eVi sono alcune importanti avvertenze:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003ePer le \u003cstrong\u003eneoplasie sebacee\u003c\/strong\u003e (tumori della pelle), la carenza sporadica di MSI\/MMR appare più comune che in altre neoplasie associate a Lynch, quindi i risultati devono essere interpretati con cautela.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003ePer il \u003cstrong\u003ecancro del retto\u003c\/strong\u003e trattato con radioterapia prima dell'intervento chirurgico, l'immunoistochimica delle MMR può essere inaccurata, soprattutto perché la radiazione causa una perdita artefattuale di MSH6 nel campione chirurgico. In questa situazione, è preferibile testare la biopsia pre-trattamento o utilizzare il test MSI basato su PCR.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eNel mondo reale, un test tumorale anomalo non sempre porta a una consulenza genetica e a test appropriati. Ma i dati mostrano sempre più che \u003cstrong\u003ei pannelli NGS somatici\u003c\/strong\u003e possono valutare il carico mutazionale come surrogato altamente concordante dello stato MSI\/dMMR. Ciò significa che un singolo test NGS sul tumore potrebbe potenzialmente sostituire in futuro i tradizionali test di immunoistochimica delle MMR e MSI, soprattutto quando i medici cercano anche altre mutazioni clinicamente rilevanti come \u003cstrong\u003eKRAS, NRAS e BRAF\u003c\/strong\u003e.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003ch3\u003eE i tumori sporadici con deficit di MSI\/MMR?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eCon la diffusione dei test tumorali universali, i medici hanno scoperto che non tutti i tumori con deficit di MSI\/MMR sono causati dalla sindrome di Lynch. La causa più comune è l'\u003cstrong\u003eipermetilazione somatica della regione del promotore di MLH1\u003c\/strong\u003e, una modifica chimica che disattiva il gene MLH1 solo nel tumore, non in tutto l'organismo. Il test per questa metilazione viene utilizzato di routine per decidere quali pazienti possono evitare il test germinale per la sindrome di Lynch.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUna rara avvertenza è che la \u003cstrong\u003emetilazione del promotore di MLH1\u003c\/strong\u003e può, in casi molto rari, essere ereditata attraverso meccanismi non mendeliani, causando una condizione chiamata \u003cstrong\u003eepimutazione germinale di MLH1\u003c\/strong\u003e, che produce un fenotipo simile alla sindrome di Lynch.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe persone con tumori con deficit di MSI\/MMR che non presentano mutazioni germinali di Lynch né ipermetilazione di MLH1 un tempo venivano descritte come affette da \"sindrome di Lynch presunta\" o \"sindrome Lynch-simile\". Ma recenti studi di NGS somatica hanno dimostrato che la \u003cem\u003emaggioranza\u003c\/em\u003e di questi pazienti presenta in realtà \u003cstrong\u003einattivazione somatica biallelica\u003c\/strong\u003e di uno o più geni MMR all'interno dei loro tumori. In altre parole, i due \"colpi\" mutazionali si sono verificati nel tessuto tumorale stesso, non per via ereditaria, quindi questi individui \u003cem\u003enon\u003c\/em\u003e hanno la sindrome di Lynch. Purtroppo, il test clinico per l'inattivazione somatica biallelica non è ampiamente disponibile e l'assicurazione potrebbe non coprirlo se il test germinale per la sindrome di Lynch è già stato eseguito.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eModelli di previsione clinica: PREMM5\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003ePer le persone che non hanno avuto il cancro e quindi non dispongono di tessuto tumorale da analizzare, o quando l'analisi del tumore risulta normale ma il sospetto clinico rimane elevato, i modelli di previsione clinica rappresentano un modo accurato ed economico per identificare chi potrebbe beneficiare del test germinale. I modelli \u003cstrong\u003ePREMM (PREdiction Model for gene Mutations)\u003c\/strong\u003e esaminano sesso, età e anamnesi personale\/familiare di cancro di una persona per generare una stima numerica della probabilità di sindrome di Lynch. La versione più recente, \u003cstrong\u003ePREMM5\u003c\/strong\u003e (disponibile su \u003ca href=\"http:\/\/premm.dfci.harvard.edu\"\u003epremm.dfci.harvard.edu\u003c\/a\u003e), è la prima a fornire una valutazione del rischio per tutti e cinque i geni della sindrome di Lynch (MSH2+EPCAM, MLH1, MSH6, PMS2).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUn limite è che la capacità di PREMM5 di identificare i portatori di mutazioni PMS2 non è ottimale, perché molte famiglie con PMS2 hanno una storia oncologica più lieve (attenuata). Le attuali linee guida NCCN raccomandano una valutazione genetica quando PREMM5 predice una probabilità \u003cstrong\u003e≥5%\u003c\/strong\u003e di sindrome di Lynch. Tuttavia, gli autori di PREMM5 sostengono l'uso di una soglia più bassa del \u003cstrong\u003e≥2,5%\u003c\/strong\u003e, perché questo migliora notevolmente la sensibilità, il che significa che vengono identificati più portatori e quindi ne sfuggono meno. Incoraggiante è il fatto che recenti studi di implementazione mostrano che PREMM5 può essere integrato con successo nelle cliniche gastroenterologiche di routine, alimentando la speranza che una valutazione del rischio diffusa prima dello sviluppo del cancro possa presto diventare pratica standard.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"colon-surveillance\"\u003eSorveglianza del colon: ogni quanto dovrebbero essere sottoposti a screening i pazienti?\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eMolteplici linee guida raccomandano che i pazienti con sindrome di Lynch si sottopongano a \u003cstrong\u003ecolonscopia di sorveglianza ogni 1-2 anni\u003c\/strong\u003e. Per i pazienti non-Lynch a rischio aumentato di cancro del colon-retto (per esempio, quelli con una storia familiare ma senza mutazione identificabile), l'intervallo raccomandato è di solito ogni cinque anni, a seconda della situazione.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePerché i pazienti con sindrome di Lynch vengono sottoposti a screening molto più frequentemente? Perché anche dopo una colonscopia che sembra aver asportato tutti gli adenomi, alcuni pazienti con sindrome di Lynch sviluppano nuove lesioni neoplastiche \u003cstrong\u003eentro due anni\u003c\/strong\u003e. Questo rapido tasso di crescita significa che uno screening a cinque anni sarebbe troppo tardivo. Una sorveglianza frequente con rimozione di eventuali polipi riscontrati riduce significativamente il rischio di cancro del colon-retto nella sindrome di Lynch.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"clinical-implications\"\u003eImplicazioni cliniche: cosa significa per pazienti e famiglie\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eSe Lei ha un cancro del colon-retto o un cancro dell'endometrio, chieda al Suo medico se il Suo tumore è stato testato per la \u003cstrong\u003edeficienza MSI\/MMR\u003c\/strong\u003e. Il test tumorale universale è raccomandato per tutti i pazienti sotto i 70 anni con questi tumori: è il modo più efficiente per rilevare la sindrome di Lynch.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLe famiglie con più casi di cancro del colon-retto, specialmente quelli diagnosticati in età più giovane, dovrebbero richiedere una \u003cstrong\u003econsulenza genetica\u003c\/strong\u003e e prendere in considerazione il test con pannello multigenico. Questo può rivelare la sindrome di Lynch, le sindromi da poliposi e persino mutazioni genetiche inattese come BRCA1\/2.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLe persone con diagnosi di sindrome di Lynch (o quelle risultate portatrici di una mutazione senza cancro) dovrebbero sottoporsi a \u003cstrong\u003ecolonscopia ogni 1–2 anni\u003c\/strong\u003e, a partire dall'età di 20–25 anni (o prima per determinate mutazioni genetiche). Lo screening regolare può prevenire il cancro del colon-retto rimuovendo i polipi prima che diventino maligni.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLe donne con sindrome di Lynch necessitano anche di \u003cstrong\u003esorveglianza per il cancro dell'endometrio e dell'ovaio\u003c\/strong\u003e, che spesso include esami pelvici annuali, ecografia e biopsia endometriale. In alcuni casi, l'isterectomia e la salpingo-ovariectomia di riduzione del rischio possono essere un'opzione da discutere con il proprio team di cura.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLa sindrome di Lynch è ereditata con un pattern \u003cstrong\u003eautosomico dominante\u003c\/strong\u003e. Se Lei è portatore di una mutazione, ciascuno dei Suoi figli ha una probabilità del 50% di ereditarla. Il test genetico dei parenti a rischio può consentire loro di adottare misure preventive prima che il cancro si manifesti.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eNuove \u003cstrong\u003eterapie con inibitori dei checkpoint immunitari\u003c\/strong\u003e (come pembrolizumab) sono state approvate per i tumori MSI-high o con deficit del mismatch repair, inclusi molti tumori correlati alla sindrome di Lynch. Poiché questi tumori presentano migliaia di mutazioni, sono altamente visibili al sistema immunitario e l'immunoterapia può essere notevolmente efficace.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eLimiti della ricerca attuale\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eQuesto articolo di revisione riassume la ricerca esistente, ma permangono diversi limiti importanti. In primo luogo, i veri rischi di cancro associati a molte mutazioni germinali \"inattese\" riscontrate dai pannelli multigenici non sono ancora ben definiti, specialmente per i geni che sembrano conferire solo un rischio modestamente aumentato.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIn secondo luogo, le stime di prevalenza nella popolazione per la sindrome di Lynch erano basate su modelli del Colon Cancer Family Registry, che potrebbero non rappresentare perfettamente tutti i gruppi etnici e razziali. In terzo luogo, il modello PREMM5 ha un'accuratezza non ottimale per i portatori di mutazioni PMS2, il che significa che alcune persone a rischio potrebbero ancora non essere identificate. In quarto luogo, il test per l'inattivazione somatica biallelica di MMR, che escluderebbe la sindrome di Lynch in molti pazienti con tumori MSI\/deficienti di MMR, non è ancora ampiamente disponibile o coperto dalle assicurazioni.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eInfine, sebbene gli inibitori dei checkpoint immunitari abbiano trasformato il trattamento dei tumori avanzati MSI-high, non tutti i pazienti rispondono e gli esiti a lungo termine sono ancora in fase di studio.\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eDomande frequenti\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eChe cos'è la sindrome di Lynch e perché aumenta il rischio di cancro?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLa sindrome di Lynch è una condizione ereditaria causata da mutazioni nei geni del riparo del mismatch del DNA come MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Questi geni normalmente correggono gli errori di replicazione del DNA. Quando sono difettosi, gli errori si accumulano nei microsatelliti, causando instabilità dei microsatelliti e aumentando notevolmente i rischi di cancro del colon-retto, dell'endometrio e di altri tumori.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuanto è comune la sindrome di Lynch nella popolazione generale?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eRecenti modelli basati sulla popolazione del Colon Cancer Family Registry suggeriscono che circa 1 persona su 279 è portatrice di una mutazione in uno dei quattro geni della sindrome di Lynch. Le mutazioni più comuni sono in MSH6 e PMS2, ma queste conferiscono rischi di cancro inferiori rispetto alle mutazioni di MLH1 e MSH2.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eChi dovrebbe prendere in considerazione il test genetico per la sindrome di Lynch?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eChieda al Suo medico informazioni sul test se ha un cancro del colon-retto o dell'endometrio, soprattutto prima dei 70 anni, o se ha più parenti con cancro del colon-retto. I test con pannelli multigenici possono rilevare mutazioni anche quando non si soddisfano i criteri tradizionali come le linee guida di Amsterdam o Bethesda.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eCosa significa instabilità dei microsatelliti (MSI) e come viene testata?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eL'MSI è un'impronta genetica osservata in circa il 15% dei tumori del colon-retto quando la riparazione del DNA fallisce. I tumori vengono sottoposti a screening mediante immunoistochimica delle proteine MMR o test MSI, che hanno una sensibilità superiore al 90% per la sindrome di Lynch. Questo è raccomandato per tutti i tumori del colon-retto o dell'endometrio in persone di età pari o inferiore a 70 anni.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eEsiste un modo per prevedere la sindrome di Lynch prima che si sviluppi il cancro?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eSì, modelli di predizione clinica come PREMM5 stimano la probabilità di sindrome di Lynch in base a sesso, età e storia personale o familiare di cancro. PREMM5 copre tutti e cinque i geni di Lynch. Un punteggio del 2,5% o superiore suggerisce una valutazione genetica, e ora viene utilizzato nelle cliniche di gastroenterologia.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuali trattamenti esistono per i tumori correlati a Lynch?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLe terapie con inibitori dei checkpoint immunitari, come pembrolizumab, sono approvate per i tumori con MSI alta o con deficit di riparazione del mismatch, inclusi molti tumori correlati a Lynch. Poiché questi tumori hanno migliaia di mutazioni, sono altamente visibili al sistema immunitario, rendendo la terapia immunitaria potenzialmente molto efficace, sebbene non tutti i pazienti rispondano.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuando un paziente con sindrome di Lynch o una diagnosi di cancro del colon-retto familiare dovrebbe richiedere un secondo parere?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eConsideri un secondo parere se il test genetico rivela una mutazione inaspettata, come una variante BRCA1\/2 in un paziente con cancro del colon-retto, perché i pannelli multigenici spesso trovano mutazioni al di fuori delle linee guida tradizionali per la sindrome di Lynch. Ne richieda uno anche se il test MSI\/MMR del tumore è anomalo ma il test germinale è normale, poiché ciò può riflettere alterazioni somatiche piuttosto che una sindrome di Lynch ereditaria. Prima di decidere lo screening, ricordi che i pazienti con sindrome di Lynch necessitano di una colonscopia ogni 1-2 anni, a partire dall'età di 20-25 anni. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source-information\"\u003eInformazioni sulla fonte\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article:\u003c\/strong\u003e \"Recent Progress in Lynch Syndrome and Other Familial Colorectal Cancer Syndromes\"\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Patrick M. Boland, M.D. (Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY), Matthew B. Yurgelun, M.D. (Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA), and C. Richard Boland, M.D. (UCSD School of Medicine, San Diego, CA)\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018 May; 68(3): 217–231. doi:10.3322\/caac.21448. Author manuscript available in PMC 2019 May 01.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eQuesto articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria pubblicate su una delle principali riviste di oncologia. È inteso a scopo educativo e non sostituisce il parere medico individuale. I pazienti con preoccupazioni sul rischio di cancro ereditario dovrebbero consultare i propri operatori sanitari e un consulente genetico certificato.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47461162877084,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-recent-progress-in-lynch-syndrome-a-patient-friendly-guide-to-familial-colorectal-cancer-hero.png?v=1790200163","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/it\/products\/recent-progress-in-lynch-syndrome-a-patient-friendly-guide-to-familial-colorectal-cancer","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}