{"product_id":"adding-apalutamide-before-and-after-prostate-surgery-improves-outcomes-in-high-risk-prostate-cancer","title":"L'aggiunta di Apalutamide prima e dopo l'intervento alla prostata migliora gli esiti nel tumore alla prostata ad alto rischio","description":"\u003cp\u003eLo studio PROTEUS, un ampio studio internazionale di fase 3 che ha coinvolto 2.109 uomini con tumore alla prostata ad alto rischio localizzato o localmente avanzato, ha rilevato che l'aggiunta del farmaco apalutamide alla terapia ormonale standard prima e dopo la prostatectomia radicale ha migliorato significativamente il controllo del tumore rispetto alla terapia ormonale più placebo. I pazienti trattati con apalutamide hanno mostrato un tasso notevolmente più elevato di scomparsa completa o quasi completa del tumore al momento dell'intervento chirurgico (8,9% vs. 1,0%) e un migliore tasso di sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni (78,2% vs. 73,5%). Gli effetti collaterali, in particolare l'eruzione cutanea, sono stati più comuni nel gruppo trattato con apalutamide, ma il farmaco ha ritardato la recidiva, la necessità di ulteriori trattamenti e la diffusione del tumore.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eL'aggiunta di Apalutamide prima e dopo l'intervento alla prostata migliora gli esiti nel tumore alla prostata ad alto rischio\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eIndice dei contenuti\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003ePunti chiave\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eComprendere il problema: il tumore alla prostata ad alto rischio\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#study-design\"\u003eDisegno dello studio: un trial ampio e rigoroso\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#participants\"\u003eChi ha partecipato allo studio?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#surgery-results\"\u003eRisultato chiave 1: risposta del tumore al momento dell'intervento chirurgico\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#metastasis-results\"\u003eRisultato chiave 2: sopravvivenza libera da metastasi\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#secondary\"\u003eEsiti secondari: ritardare il trattamento successivo\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#safety\"\u003eSicurezza ed effetti collaterali\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003eCosa significa per i pazienti\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eLimiti dello studio\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eRaccomandazioni\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eDomande frequenti\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eInformazioni sulla fonte\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003ePunti chiave\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eNello studio PROTEUS su 2.109 uomini, l'aggiunta di apalutamide alla terapia ormonale prima e dopo l'intervento alla prostata ha migliorato il controllo del tumore.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eApalutamide ha aumentato il tasso di tumore residuo assente o minimo al momento dell'intervento chirurgico dall'1,0% all'8,9%.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLa sopravvivenza libera da metastasi a cinque anni è migliorata dal 73,5% con placebo al 78,2% con apalutamide.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eApalutamide ha ritardato la recidiva e la necessità di un trattamento aggiuntivo rispettivamente di circa 19 e 33 mesi.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eGli effetti collaterali gravi, principalmente eruzione cutanea, sono stati più comuni con apalutamide (39,6% vs. 31,0%).\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eComprendere il problema: il tumore alla prostata ad alto rischio\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eIl tumore alla prostata non è un'unica malattia. Alcuni uomini hanno tumori a crescita lenta che potrebbero non causare mai danni. Altri hanno un tumore aggressivo e ad alto rischio che può ripresentarsi dopo il trattamento e diffondersi ad altre parti del corpo. Questo studio si concentra su questo secondo gruppo: uomini con tumore alla prostata localizzato ad alto rischio o localmente avanzato. Questi uomini affrontano un rischio molto maggiore di recidiva e morte rispetto ai pazienti con malattia a basso rischio, anche quando ricevono un trattamento con intento curativo mediante prostatectomia radicale (rimozione chirurgica completa della prostata) o radioterapia combinata con terapia di deprivazione androgenica (ADT, chiamata anche terapia ormonale).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eI numeri sono preoccupanti. Nonostante più di un secolo di progressi nella prostatectomia, la recidiva (il ritorno del tumore) si verifica entro 5 anni in fino al 50% dei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale. Fino al 20% di questi pazienti muore entro 10 anni, secondo ricerche precedenti citate nello studio.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eIl termine \"alto rischio\" ha una definizione specifica. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definisce il tumore alla prostata ad alto rischio come avente almeno una di queste caratteristiche:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eUn punteggio di Gleason pari o superiore a 8 (i punteggi vanno da 6 a 10, con punteggi più alti che indicano una malattia più aggressiva)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eUn livello di antigene prostatico specifico (PSA) pari o superiore a 20 ng per millilitro\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eUno stadio clinico della malattia T3 (il che significa che il tumore è cresciuto oltre la capsula prostatica)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003ePer decenni, i medici hanno sperato che la somministrazione di una terapia sistemica (farmaci che viaggiano attraverso tutto il corpo) prima e dopo l'intervento chirurgico — nota come trattamento perioperatorio — potesse migliorare i tassi di guarigione, come avviene per molti altri tumori. Tuttavia, questo approccio non ha mostrato benefici nel tumore alla prostata fino ad ora. Precedenti studi sulla terapia neoadiuvante (trattamento somministrato prima dell'intervento chirurgico) sono stati ostacolati dall'inclusione di pazienti con malattia a basso rischio e dall'uso di end point primari come la risposta del PSA, che non predicono in modo affidabile gli esiti a lungo termine. I risultati non hanno modificato la pratica clinica.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eNell'ultimo decennio, una serie di studi randomizzati di fase 2 sugli inibitori della via del recettore degli androgeni in ambito neoadiuvante (farmaci che bloccano i segnali ormonali maschili che alimentano la crescita del tumore alla prostata) ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e una risposta tumorale prostatica incoraggiante. La scomparsa del tumore all'intervento chirurgico è stata misurata mediante due indicatori chiave: la risposta patologica completa (nessuna cellula tumorale trovata nel tessuto rimosso) e la malattia residua minima (solo una minima quantità di tumore rimasta). Questi risultati hanno posto le basi per lo studio attuale.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eApalutamide\u003c\/strong\u003e è un inibitore orale non steroideo del recettore degli androgeni. Ciò significa che blocca il recettore degli androgeni, la proteina sulle cellule del tumore alla prostata che riceve i segnali dagli ormoni maschili (androgeni) come il testosterone. È già approvato per il trattamento di due forme avanzate della malattia: il tumore alla prostata non metastatico resistente alla castrazione (tumore alla prostata che progredisce anche quando i livelli di testosterone sono estremamente bassi) e il tumore alla prostata metastatico sensibile alla castrazione (tumore che si è diffuso e risponde ancora alla terapia ormonale). Queste approvazioni si basavano rispettivamente sugli studi SPARTAN e TITAN. Nei pazienti con tumore alla prostata metastatico sensibile alla castrazione, il trattamento con ADT più apalutamide ha portato a cali rapidi, profondi e duraturi dei livelli di PSA e a una migliore sopravvivenza globale rispetto ad ADT più placebo.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eQuesto studio — chiamato PROTEUS — è stato progettato per verificare se la somministrazione di apalutamide insieme all'ADT prima e dopo l'intervento chirurgico potesse migliorare gli esiti per gli uomini con tumore alla prostata localizzato ad alto rischio.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"study-design\"\u003eDisegno dello studio: uno studio ampio e rigoroso\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003ePROTEUS era uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Questo è il gold standard del disegno della ricerca medica. \"In doppio cieco\" significa che né i pazienti né i medici sapevano chi stava ricevendo il farmaco attivo e chi stava ricevendo un placebo dall'aspetto identico (pillola inattiva). Lo studio è stato condotto in \u003cstrong\u003e184 centri in 18 paesi\u003c\/strong\u003e.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eI pazienti sono stati assegnati casualmente in un rapporto 1:1 (come il lancio di una moneta) a uno dei due gruppi:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eADT più apalutamide\u003c\/strong\u003e (240 mg assunti per via orale una volta al giorno)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eADT più placebo\u003c\/strong\u003e (una pillola inattiva corrispondente una volta al giorno)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eIl programma di trattamento era attentamente strutturato. I pazienti hanno ricevuto sei cicli di trattamento neoadiuvante (ogni ciclo della durata di 28 giorni) prima dell'intervento chirurgico. Il farmaco in studio (apalutamide o placebo) è stato interrotto da \u003cstrong\u003e2 settimane prima della prostatectomia radicale\u003c\/strong\u003e a \u003cstrong\u003e4 settimane dopo la prostatectomia\u003c\/strong\u003e. Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti hanno ricevuto altri sei cicli (di 28 giorni ciascuno) di trattamento adiuvante (trattamento somministrato dopo l'intervento chirurgico). L'ADT è stata continua per tutta la fase di trattamento. L'ADT utilizzata era un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (un agonista o un antagonista), che agisce sopprimendo la produzione di testosterone da parte dei testicoli. Tutti i pazienti sono stati inoltre sottoposti a linfoadenectomia pelvica (rimozione dei linfonodi nel bacino) come parte dell'intervento chirurgico.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eLo studio aveva \u003cstrong\u003edue end point primari\u003c\/strong\u003e (i principali esiti misurati):\u003c\/p\u003e\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eRisposta patologica completa o malattia residua minima\u003c\/strong\u003e — un endpoint composito. È stata definita come la presenza di un tumore residuo minimo non superiore a 5 mm (nella dimensione maggiore della lesione tumorale più estesa) in malattia confinata alla prostata (stadio ypT2 o inferiore), oppure nessun tumore identificabile (stadio ypT0). Il prefisso \"yp\" indica che lo stadio è stato determinato dopo terapia neoadiuvante. I patologi hanno effettuato queste valutazioni utilizzando la colorazione con ematossilina ed eosina, con analisi immunoistochimica (colorazione con cocktail NKX3.1, CAM5.2 e PIN4) se necessario. Tutta la patologia è stata revisionata da una revisione centrale indipendente in cieco.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eSopravvivenza libera da metastasi\u003c\/strong\u003e — il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di metastasi a distanza (diffusione del cancro a parti distanti del corpo) o al decesso per qualsiasi causa. Le metastasi a distanza sono state rilevate con imaging convenzionale (tomografia computerizzata, risonanza magnetica o scintigrafia ossea) o con tomografia a emissione di positroni con antigene di membrana specifico della prostata (PSMA PET, un tipo di scansione altamente sensibile). L'uso della PSMA PET è stato consentito a partire dall'emendamento 7 del protocollo, adottato il 14 aprile 2022.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eGli endpoint secondari, testati in ordine gerarchico, includevano la sopravvivenza libera da eventi (tempo dalla randomizzazione a fallimento biochimico, recidiva locale o regionale, metastasi a distanza o decesso), il tempo al primo successivo trattamento locale o sistemico, il tempo alla metastasi a distanza, l'assenza di malattia a 4 anni, la sopravvivenza libera da metastasi valutata con la sola imaging convenzionale e la sopravvivenza libera da PSA con recupero del testosterone ad almeno 200 ng per decilitro.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eGli endpoint esplorativi includevano un basso carico tumorale residuo (≤0,25 cm³ di malattia residua nella prostata in tumori confinati all'organo senza coinvolgimento linfonodale e con margini chirurgici negativi), cancro alla prostata resistente alla castrazione, recupero del testosterone e sopravvivenza globale.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eLo studio è stato disegnato dallo sponsor, Johnson \u0026 Johnson, con il contributo del comitato direttivo del protocollo e delle autorità sanitarie. Un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha monitorato la sicurezza e revisionato l'efficacia. Tutti i pazienti hanno fornito consenso informato scritto e lo studio è stato condotto in conformità con le linee guida di Buona Pratica Clinica e la Dichiarazione di Helsinki.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eLa pianificazione statistica è stata rigorosa. Una dimensione del campione di 2.000 è stata stimata per conferire allo studio una \u003cstrong\u003epotenza del 94%\u003c\/strong\u003e per rilevare una differenza tra i gruppi di 5 punti percentuali nel tasso di risposta patologica completa o malattia residua minima, assumendo tassi del 10% nel gruppo apalutamide e del 5% nel gruppo placebo. Per l'analisi finale della sopravvivenza libera da metastasi, 477 eventi endpoint sono stati stimati per fornire una \u003cstrong\u003epotenza dell'85%\u003c\/strong\u003e per rilevare una differenza del 25% tra i gruppi nel rischio di metastasi a distanza o decesso (un hazard ratio di 0,75). I pazienti sono stati stratificati in base alla regione (Europa, Nord America o resto del mondo), al coinvolgimento linfonodale locoregionale (N0 vs. N1) e al punteggio di Gleason (7 vs. 8 a 10).\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"participants\"\u003eChi ha partecipato allo studio?\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eTra il 15 luglio 2019 e il 30 giugno 2022, lo studio ha arruolato 2.109 uomini con cancro alla prostata ad alto rischio localizzato o localmente avanzato di nuova diagnosi che erano candidati alla prostatectomia radicale. Di questi, \u003cstrong\u003e1.057 sono stati assegnati a ricevere ADT più apalutamide\u003c\/strong\u003e e \u003cstrong\u003e1.052 a ricevere ADT più placebo\u003c\/strong\u003e. Alla data di cutoff clinico (2 febbraio 2026), il follow-up mediano era di \u003cstrong\u003e61,7 mesi\u003c\/strong\u003e (poco più di 5 anni).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eLa ritenzione dei pazienti è stata solida. Alla data di cutoff, 899 pazienti (85,1%) nel gruppo apalutamide e 922 (87,6%) nel gruppo placebo sono rimasti nello studio. I due gruppi erano ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche e di malattia. L'età mediana dei pazienti era di \u003cstrong\u003e66 anni\u003c\/strong\u003e (intervallo interquartile, da 61 a 71).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eLe caratteristiche chiave della popolazione dello studio includevano:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003ePunteggio di Gleason:\u003c\/strong\u003e il 95,8% dei pazienti aveva un punteggio di Gleason pari o superiore a 8; il 57,8% aveva un punteggio di Gleason di 9 e il 4,3% aveva un punteggio di 10. Solo il 4,2% aveva un punteggio di 7 (il più basso consentito in base ai criteri di rischio dello studio per questo gruppo).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eStadio del tumore:\u003c\/strong\u003e il 35,5% aveva uno stadio clinico del tumore T3 o T4, il che significa che il cancro era cresciuto attraverso o oltre la capsula prostatica. La maggior parte dei pazienti (44,3%) aveva malattia in stadio T2 (confinata alla prostata).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eCoinvolgimento linfonodale:\u003c\/strong\u003e il 12,3% aveva metastasi linfonodali cliniche (stadio N1), il che significa che il cancro si era diffuso ai linfonodi all'interno della pelvi.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eLivello di PSA:\u003c\/strong\u003e il livello mediano di PSA era di 14,8 ng per millilitro (intervallo interquartile, da 8,1 a 31,5). Il quaranta percento dei pazienti aveva un PSA di 20 ng\/mL o superiore al basale.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eRazza ed etnia:\u003c\/strong\u003e la popolazione complessiva era per il 69,4% bianca, per il 19,3% asiatica e per il 3,7% nera, con il 6,5% non riportato. Tra i 431 pazienti del Nord America, 44 (10,2%) erano neri.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003ePerformance status:\u003c\/strong\u003e il 96,6% dei pazienti aveva un punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (completamente attivo) e il 3,4% aveva un punteggio pari a 1 (limitato in attività fisicamente faticose ma deambulante).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eRegione geografica:\u003c\/strong\u003e il 52,9% è stato arruolato in Europa, il 20,4% in Nord America e il 26,6% nel resto del mondo.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eTutti i pazienti sottoposti a randomizzazione sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat (il metodo standard di analizzare tutti come assegnati, indipendentemente dal fatto che abbiano completato il trattamento). La popolazione di sicurezza includeva tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di apalutamide o placebo — 1.050 pazienti in ciascun gruppo.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"surgery-results\"\u003eRisultato chiave 1: risposta del tumore al momento dell'intervento chirurgico\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eIl primo risultato importante riguarda ciò che i patologi hanno riscontrato esaminando il tessuto prostatico rimosso. Questa è la misura più diretta dell'efficacia del farmaco nel ridurre ed eliminare il cancro prima dell'intervento chirurgico.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eLa percentuale di pazienti che hanno ottenuto una \u003cstrong\u003erisposta patologica completa o una malattia residua minima è stata notevolmente più alta nel gruppo apalutamide: 8,9% vs. 1,0%\u003c\/strong\u003e nel gruppo placebo. In parole povere, circa 9 uomini su 100 che hanno ricevuto apalutamide non presentavano alcun tumore o solo un minuscolo residuo di tumore (≤5 mm) nella prostata al momento dell'intervento, rispetto a circa 1 uomo su 100 nel gruppo placebo.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eL'analisi statistica ha confermato che si trattava di un effetto reale, non dovuto al caso. L'odds ratio era \u003cstrong\u003e10,17\u003c\/strong\u003e (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 5,27 a 19,64; P\u0026lt;0,001). Poiché un odds ratio può sovrastimare l'entità di un effetto, i ricercatori hanno fornito anche il rischio relativo non aggiustato: \u003cstrong\u003e9,36\u003c\/strong\u003e (IC al 95%, da 4,90 a 17,86). Un valore P inferiore a 0,001 significa che esiste una probabilità inferiore allo 0,1% che questa differenza si sia verificata per puro caso.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eAltri risultati dell'esame istopatologico chirurgico hanno rafforzato il beneficio. Il tasso di completa scomparsa del tumore nella prostata (stadio ypT0, ovvero nessun tumore identificabile) era del \u003cstrong\u003e5,1% nel gruppo apalutamide (54 su 1.057 pazienti) rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo (4 su 1.052 pazienti)\u003c\/strong\u003e.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eI margini chirurgici positivi — ovvero la presenza di cellule tumorali al bordo del tessuto asportato, un fattore di rischio per la recidiva — erano presenti solo nel \u003cstrong\u003e20,9%\u003c\/strong\u003e del gruppo apalutamide rispetto al \u003cstrong\u003e42,7%\u003c\/strong\u003e del gruppo placebo. Analogamente, la malattia che si era estesa oltre la prostata (stadio superiore a ypT2) è stata riscontrata nel 53,1% del gruppo apalutamide rispetto al 70,6% del gruppo placebo. Il coinvolgimento patologico dei linfonodi (tumore nei linfonodi pelvici asportati) era simile tra i gruppi: 23,3% vs. 24,4%.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"metastasis-results\"\u003eRisultato chiave 2: sopravvivenza libera da metastasi\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eIl secondo endpoint primario era la sopravvivenza libera da metastasi, che misura due aspetti: se il tumore si diffonde a parti distanti del corpo e se il paziente muore per qualsiasi causa. Si tratta di un endpoint clinicamente significativo perché prevenire le metastasi è l'obiettivo ultimo del trattamento curativo.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eL'analisi finale è stata eseguita dopo che si erano verificati \u003cstrong\u003e472 eventi endpoint\u003c\/strong\u003e (99,0% dei 477 eventi attesi). Un evento si è verificato in 215 pazienti (20,3%) nel gruppo apalutamide e in 257 pazienti (24,4%) nel gruppo placebo.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eLa probabilità di sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni era del \u003cstrong\u003e78,2%\u003c\/strong\u003e (IC al 95%, da 75,3 a 80,8) nel gruppo apalutamide, rispetto al \u003cstrong\u003e73,5%\u003c\/strong\u003e (IC al 95%, da 70,4 a 76,3) nel gruppo placebo. In altre parole, circa 78 uomini su 100 trattati con apalutamide erano vivi e liberi da metastasi a distanza a 5 anni, rispetto a circa 74 su 100 nel gruppo placebo. La differenza era statisticamente significativa, con un \u003cstrong\u003ehazard ratio per metastasi a distanza o morte di 0,80\u003c\/strong\u003e (IC al 95%, da 0,67 a 0,96; P = 0,02). Un hazard ratio di 0,80 significa che, in qualsiasi momento, i pazienti nel gruppo apalutamide avevano una probabilità inferiore del 20% di andare incontro a metastasi o morte rispetto al gruppo placebo.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eLa maggior parte delle metastasi a distanza è stata rilevata mediante la scansione PSMA PET, altamente sensibile: il 53,0% degli eventi metastatici nel gruppo apalutamide e il 60,7% nel gruppo placebo sono stati identificati per la prima volta in questo modo. Un'analisi post hoc ha mostrato che 686 pazienti (64,9%) nel gruppo apalutamide e 755 pazienti (71,8%) nel gruppo placebo sono stati sottoposti a PSMA PET almeno una volta durante lo studio.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"secondary\"\u003eEsiti secondari: ritardare il trattamento successivo\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eI benefici di apalutamide si sono estesi oltre i due endpoint primari. Tutti e tre gli endpoint secondari chiave tempo-evento hanno favorito in modo significativo ADT più apalutamide rispetto a ADT più placebo (P\u0026lt;0,001 per tutti i confronti):\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eSopravvivenza libera da eventi:\u003c\/strong\u003e la sopravvivenza libera da eventi mediana era di \u003cstrong\u003e57,1 mesi\u003c\/strong\u003e nel gruppo apalutamide rispetto a \u003cstrong\u003e38,4 mesi\u003c\/strong\u003e nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,71; IC al 95%, da 0,63 a 0,80). Ciò significa che il gruppo apalutamide ha impiegato circa 19 mesi in più, in media, prima di andare incontro a fallimento biochimico (un PSA in aumento), recidiva, metastasi o morte.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eTempo al primo trattamento successivo:\u003c\/strong\u003e il tempo mediano era di \u003cstrong\u003e74,2 mesi\u003c\/strong\u003e nel gruppo apalutamide rispetto a \u003cstrong\u003e41,5 mesi\u003c\/strong\u003e nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,65; IC al 95%, da 0,57 a 0,73). I pazienti nel gruppo apalutamide hanno impiegato quasi 33 mesi in più prima di aver bisogno di una terapia aggiuntiva come la radioterapia o un trattamento sistemico.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eTempo alla metastasi a distanza:\u003c\/strong\u003e anche questo ha favorito in modo significativo apalutamide (P\u0026lt;0,001), il che significa che il tumore si è diffuso a sedi distanti più tardi nel gruppo apalutamide.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eLo studio ha misurato anche altri endpoint secondari, tra cui l'assenza di malattia a 4 anni, la sopravvivenza libera da metastasi valutata con la sola diagnostica per immagini convenzionale e la sopravvivenza libera da PSA con recupero del testosterone. Per i pazienti che sviluppano un fallimento biochimico dopo l'intervento chirurgico, un PSA in aumento innesca la discussione sulla terapia successiva, inclusa la radioterapia adiuvante o di salvataggio, a discrezione del medico curante.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"safety\"\u003eSicurezza ed effetti collaterali\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eOgni trattamento comporta dei rischi e apalutamide non fa eccezione. Gli eventi avversi sono stati valutati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0. È importante notare che lo studio era in doppio cieco, il che significa che né i pazienti né i medici sapevano chi stava ricevendo il farmaco attivo quando venivano registrati gli effetti collaterali.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eEventi avversi di grado 3 o 4\u003c\/strong\u003e (effetti collaterali gravi o potenzialmente letali) si sono verificati nel \u003cstrong\u003e39,6%\u003c\/strong\u003e dei pazienti nel gruppo apalutamide e nel \u003cstrong\u003e31,0%\u003c\/strong\u003e di quelli nel gruppo placebo. In termini assoluti, circa 40 pazienti su 100 trattati con apalutamide hanno manifestato un effetto collaterale grave, rispetto a circa 31 su 100 nel gruppo placebo. La differenza tra i gruppi era dovuta principalmente a una \u003cstrong\u003emaggiore incidenza di eruzione cutanea\u003c\/strong\u003e nel gruppo apalutamide. L'eruzione cutanea è un effetto collaterale noto di apalutamide e di altri farmaci della sua classe.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eOltre al monitoraggio standard degli eventi avversi, il protocollo dello studio includeva misure di sicurezza specifiche:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eIl rischio cardiovascolare è stato valutato durante lo screening e prima dell'intervento chirurgico, poiché è noto che l'ADT influisce sulla salute cardiovascolare.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLa tromboprofilassi (farmaci per prevenire la formazione di coaguli di sangue) è stata somministrata sulla base dei fattori di rischio e delle linee guida locali, secondo l'emendamento 4 del protocollo.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eLa popolazione di sicurezza comprendeva tutti i 1.050 pazienti di ciascun gruppo che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Questi risultati sottolineano che la decisione di utilizzare apalutamide deve soppesare i chiari benefici oncologici rispetto all'aumento del rischio di effetti collaterali, in particolare l'eruzione cutanea.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003eCosa significa per i pazienti\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eQuesto studio fornisce una solida evidenza che un breve ciclo di trattamento prima e dopo l'intervento chirurgico può migliorare in modo significativo gli esiti per gli uomini con tumore alla prostata localizzato ad alto rischio. Entrambi gli endpoint primari — risposta patologica e sopravvivenza libera da metastasi — sono migliorati, e gli endpoint secondari hanno costantemente rafforzato il beneficio. L'entità dell'effetto è notevole per un campo in cui precedenti studi neoadiuvanti non erano riusciti a modificare la pratica clinica.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eDiversi punti pratici emergono con chiarezza:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eIl trattamento è a durata limitata.\u003c\/strong\u003e I pazienti hanno assunto apalutamide per un totale di 12 cicli (circa 11 mesi di farmaco attivo, con una pausa intorno all'intervento chirurgico). Non si tratta di una terapia a vita; è un ciclo perioperatorio definito.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eIl beneficio è misurabile.\u003c\/strong\u003e Il miglioramento assoluto della sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni è stato di 4,7 punti percentuali (78,2% contro 73,5%). Il miglioramento della risposta patologica è stato ancora più marcato: un aumento di 8 volte della probabilità di avere un tumore residuo assente o minimo al momento dell'intervento.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eIl trattamento ritarda la recidiva e la terapia aggiuntiva.\u003c\/strong\u003e In media, i pazienti nel gruppo apalutamide sono rimasti circa 19 mesi in più senza un evento oncologico e circa 33 mesi in più prima di aver bisogno del trattamento successivo per il tumore. Questo ritardo è importante per la qualità della vita.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eGli effetti collaterali sono gestibili ma reali.\u003c\/strong\u003e L'aumento del tasso di eventi avversi di grado 3 o 4 (39,6% contro 31,0%) è stato determinato in gran parte dall'eruzione cutanea. I pazienti che prendono in considerazione questo approccio dovrebbero discutere le strategie di gestione dell'eruzione cutanea con il proprio team di cura.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eQuesti risultati potrebbero modificare lo standard di cura per il tumore alla prostata localizzato ad alto rischio. La sola prostatectomia radicale ha storicamente lasciato molti pazienti con malattia ad alto rischio esposti a un rischio sostanziale di recidiva — fino al 50% entro 5 anni. L'aggiunta di apalutamide nel periodo perioperatorio sembra ridurre questo rischio in modo significativo.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eLimiti dello studio\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eCome tutti gli studi clinici, PROTEUS presenta dei limiti che pazienti e medici dovrebbero comprendere:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eNon è una cura per tutti.\u003c\/strong\u003e Anche con apalutamide, circa 20 pazienti su 100 hanno comunque manifestato metastasi o decesso entro 5 anni, e il tasso di risposta patologica dell'8,9%, sebbene nettamente migliore rispetto al placebo, significa che la maggior parte dei pazienti presentava ancora un tumore residuo sostanziale al momento dell'intervento.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eDurata del follow-up.\u003c\/strong\u003e Il follow-up mediano è stato di 61,7 mesi (circa 5 anni). La sopravvivenza globale, un endpoint esplorativo chiave, richiede un follow-up più lungo per maturare. Lo studio è in corso e i dati a lungo termine saranno importanti.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eInterpretazione dell'odds ratio.\u003c\/strong\u003e L'odds ratio di 10,17 per la risposta patologica sovrastima l'entità dell'effetto rispetto al rischio relativo di 9,36. I ricercatori lo hanno notato esplicitamente, e i tassi assoluti (8,9% contro 1,0%) sono i numeri più significativi per i pazienti.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eEvoluzione della PSMA PET.\u003c\/strong\u003e L'uso della PSMA PET è stato introdotto a metà dello studio (emendamento 7, adottato il 14 aprile 2022). La maggior parte delle metastasi a distanza in entrambi i gruppi è stata rilevata mediante PSMA PET piuttosto che con l'imaging convenzionale. Ciò significa che il rilevamento delle metastasi è stato più sensibile nella fase successiva dello studio, il che potrebbe influenzare il modo in cui gli eventi sono stati registrati nel tempo.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eAssunzioni rispetto ai tassi osservati.\u003c\/strong\u003e La dimensione del campione dello studio presupponeva un tasso di risposta patologica del 10% nel gruppo apalutamide e del 5% nel gruppo placebo. I tassi effettivi sono stati dell'8,9% e dell'1,0%. La differenza tra i gruppi è stata maggiore del previsto, ma il tasso assoluto nel braccio apalutamide è stato leggermente inferiore a quanto previsto dai progettisti dello studio.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eSelezione dei pazienti.\u003c\/strong\u003e I partecipanti allo studio dovevano essere candidati all'intervento chirurgico e in grado di ricevere ADT per almeno 13 mesi in base al rischio cardiovascolare. I risultati potrebbero non essere applicabili a pazienti con malattia cardiovascolare significativa o a coloro che non sono candidati all'intervento chirurgico.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eDiversità razziale.\u003c\/strong\u003e Complessivamente, il 3,7% dei partecipanti era di etnia nera. Tra i pazienti nordamericani, la proporzione era del 10,2% (44 su 431). Si tratta di una rappresentanza inferiore rispetto alla popolazione generale statunitense con tumore alla prostata, dove gli uomini di etnia nera presentano i tassi di incidenza e mortalità più elevati.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eRaccomandazioni\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003ePer i pazienti con carcinoma prostatico ad alto rischio localizzato o localmente avanzato di nuova diagnosi che stanno valutando una prostatectomia radicale, questo studio offre una nuova opzione. Ecco alcuni passaggi pratici da considerare quando si discute il trattamento con il proprio team di cura:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eChieda informazioni sulla terapia perioperatoria.\u003c\/strong\u003e Il regime PROTEUS — 6 cicli di ADT più apalutamide prima dell'intervento chirurgico, una pausa intorno all'operazione, quindi 6 cicli dopo — è ora supportato da evidenze di fase 3. Chieda al suo urologo e oncologo se questo approccio è appropriato per la sua situazione specifica.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eConosca la sua categoria di rischio.\u003c\/strong\u003e Chieda al suo medico di confermare il punteggio di Gleason, il livello di PSA e lo stadio clinico del tumore. Questi tre fattori determinano se rientra nella categoria ad alto rischio NCCN, che è il gruppo che ha tratto beneficio in questo studio.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eDiscuta il compromesso degli effetti collaterali.\u003c\/strong\u003e Il beneficio è reale ma non garantito. Circa 9 uomini su 100 non presentavano alcun tumore residuo o solo un tumore residuo minimo all'intervento chirurgico, rispetto a 1 su 100 con il placebo. La sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni era del 78,2% rispetto al 73,5%. Valuti questi numeri rispetto all'aumento del rischio di eruzione cutanea e di altri effetti collaterali di grado 3 o 4 (39,6% rispetto al 31,0%).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003ePianifichi la gestione dell'eruzione cutanea.\u003c\/strong\u003e L'eruzione cutanea è stata la causa principale dell'aumento degli effetti collaterali nel gruppo apalutamide. Chieda al suo medico informazioni sulle routine di cura della pelle, quando segnalare un'eruzione cutanea e quali trattamenti (come steroidi topici o aggiustamenti della dose) sono disponibili.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eConsideri la salute cardiovascolare.\u003c\/strong\u003e Il protocollo richiedeva che i pazienti fossero ritenuti in grado di ricevere ADT per almeno 13 mesi in base al rischio cardiovascolare. Se soffre di malattie cardiache o presenta fattori di rischio, una valutazione cardiologica prima di iniziare il trattamento può essere consigliabile.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eTenga presente il quadro a lungo termine.\u003c\/strong\u003e Il follow-up mediano è di circa 5 anni. I dati sulla sopravvivenza globale non sono ancora maturi. Questo trattamento migliora la risposta patologica e la sopravvivenza libera da metastasi, ma il suo effetto finale sulla durata della vita dei pazienti è ancora in fase di monitoraggio.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eChieda informazioni sugli studi clinici.\u003c\/strong\u003e Lo studio PROTEUS è stato sponsorizzato da Johnson \u0026amp; Johnson (numero ClinicalTrials.gov, NCT03767244). Se questo regime non è ancora disponibile nella sua regione, o se è interessato ad altri approcci sperimentali, chieda al suo medico informazioni sulle opzioni di studi clinici o se questa terapia è stata incorporata nelle linee guida locali.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eLa decisione di aggiungere apalutamide all'intervento chirurgico per il carcinoma prostatico ad alto rischio è personale. Richiede di bilanciare i chiari miglioramenti nel controllo del cancro rispetto al rischio reale di effetti collaterali. Lo studio PROTEUS fornisce ai pazienti e ai medici i dati necessari per prendere questa decisione insieme.\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eDomande frequenti\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eChe cos'è lo studio PROTEUS e chi era idoneo?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLo studio PROTEUS era un ampio studio di fase 3 su 2.109 uomini con carcinoma prostatico ad alto rischio localizzato o localmente avanzato che erano candidati alla prostatectomia radicale. L'alto rischio era definito da un punteggio di Gleason pari o superiore a 8, un PSA pari o superiore a 20 ng\/mL o uno stadio clinico T3 o superiore.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuale trattamento hanno ricevuto i pazienti nello studio PROTEUS?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eI pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere apalutamide (240 mg al giorno) più terapia ormonale (ADT) oppure placebo più ADT. Hanno ricevuto sei cicli di 28 giorni prima dell'intervento chirurgico, una pausa intorno all'operazione, quindi altri sei cicli dopo l'intervento. L'ADT è stata somministrata in modo continuo per tutta la fase di trattamento.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eCosa dovrei chiedere al mio medico riguardo a questo trattamento?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eChieda se rientra nella categoria ad alto rischio che ha tratto beneficio in questo studio e se l'apalutamide perioperatoria è appropriata per lei. Discuta il compromesso tra un migliore controllo del cancro e l'aumento degli effetti collaterali, in particolare l'eruzione cutanea. Chieda anche informazioni sulla valutazione cardiovascolare, poiché l'ADT influisce sulla salute del cuore.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eDovrei ottenere un secondo parere prima di iniziare apalutamide più terapia ormonale prima dell'intervento chirurgico alla prostata per il carcinoma prostatico ad alto rischio?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eUn secondo parere può aiutarla a valutare i benefici e i rischi dell'aggiunta di apalutamide alla terapia ormonale prima e dopo l'intervento chirurgico alla prostata. Nello studio PROTEUS, questo approccio ha migliorato la sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni dal 73,5% al 78,2% e ha aumentato la probabilità di assenza o di tumore residuo minimo all'intervento chirurgico dall'1,0% all'8,9%. Tuttavia, gli effetti collaterali gravi, in particolare l'eruzione cutanea, erano più comuni. Un secondo parere può confermare il suo stato di alto rischio e aiutarla a decidere se questo trattamento è adatto a lei. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eInformazioni sulla fonte\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e M.-E. Taplin, M. Gleave, N.D. Shore, A. Lopez-Gitlitz, A. Kretschmer, E. Efstathiou, P.L. Nguyen, R. Damião, T. Kamoto, A. Ross, A. Briganti, B.A. Hadaschik, A. Heidenreich, Á. Juárez Soto, H. Ye, G. Gotto, B. Rooney, S.K. Tian, L. Wetherhold, B. Miladinovic, S.A. McCarthy, C.P. Evans, and A.S. Kibel, for the PROTEUS Investigators\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eJournal:\u003c\/strong\u003e The New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 546-560\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication date:\u003c\/strong\u003e Published May 31, 2026; print issue August 6, 2026\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDOI:\u003c\/strong\u003e 10.1056\/NEJMoa2603878\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eFunding:\u003c\/strong\u003e Johnson \u0026amp; Johnson\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eTrial registration:\u003c\/strong\u003e PROTEUS ClinicalTrials.gov number, NCT03767244\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eQuesto articolo di facile consultazione per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale contiene dati aggiuntivi, tabelle e appendici supplementari disponibili su NEJM.org.\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47494456606876,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-adding-apalutamide-before-and-after-prostate-surgery-improves-outcomes-in-high-risk-prostate-cancer-hero.png?v=1790154949","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/it\/products\/adding-apalutamide-before-and-after-prostate-surgery-improves-outcomes-in-high-risk-prostate-cancer","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}