{"product_id":"how-aging-stem-cells-can-lead-to-cancer-development","title":"כיצד הזדקנות תאי גזע עלולה להוביל להתפתחות סרטן","description":"\u003ch1\u003eכיצד הזדקנות תאי גזע יכולה להוביל להתפתחות סרטן\u003c\/h1\u003e\n\u003ch2\u003eתוכן העניינים\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#introduction\"\u003eמבוא: התעלומה של תאי גזע וסרטן\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#stem-cell-basics\"\u003eהבנת תאי גזע ותפקידם בגוף\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#precancer-evolution\"\u003eכיצד מתפתחים ומתפתחים תאי גזע טרום-סרטניים\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#blood-cancers\"\u003eמנגנונים ספציפיים בסרטני דם ולוקמיות\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#genetic-changes\"\u003eרצף השינויים הגנטיים בהתפתחות סרטן\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#inflammation-aging\"\u003eכיצד דלקת והזדקנות מאיצות את הסיכון לסרטן\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#clinical-implications\"\u003eמשמעות הדברים למניעה וטיפול בסרטן\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eמה שעדיין איננו יודעים על תהליך זה\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eהמלצות לחולים ולמחקר עתידי\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eמידע מקור\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003ch2 id=\"introduction\"\u003eמבוא: התעלומה של תאי גזע וסרטן\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eתאי גזע מייצגים אחד ההיבטים המרתקים והמסתוריים ביותר בביולוגיה האנושית. כמו השאלה הפילוסופית העתיקה על הקיום עצמו, תאי גזע עשויים להישאר רדומים לאורך כל חייו של אדם מבלי לממש את הפוטנציאל שלהם, או שהם עשויים להתמיין לסוגי תאים אחרים ולהפסיק להיות תאי גזע לחלוטין.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eהתכונה הייחודית ביותר של תאי גזע היא יכולתם להתחלק מבלי להתמיין, תהליך הנקרא התחדשות עצמית. זה מאפשר להם לייצר ברציפות את כל התאים ברקמה תוך שמירה על מאגר של תאי גזע. עם זאת, כאשר תהליך ההתחדשות העצמית הזה יוצא משליטה במהלך ההזדקנות או בתגובה ללחצים סביבתיים, זה יכול להוביל להתפתחות סרטן.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eכל התאים בגוף יכולים לרכוש מוטציות, אך ללא יכולת התחדשות עצמית, הם לא יכולים להפוך לשורשי הסרטן. המחקר מראה שתאי גזע טרום-סרטניים נוצרים מתאי גזע רקמתיים שעברו מוטציה שמפריעה לאיזון הרקמה התקין, במיוחד בולט בתאי גזע יוצרי דם המעורבים בהפרעות מח עצם טרום-לוקמיות.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"stem-cell-basics\"\u003eהבנת תאי גזע ותפקידם בגוף\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eתאי גזע הם תאי היסוד לכל הרקמות בגופנו. רק תאי גזע המטופויטיים (Hematopoietic Stem Cells, HSCs), או תאי גזע יוצרי דם, יכולים לרנן יצירת דם לכל החיים במקבלי השתלה. התאים המדהימים האלה מהווים רק כ-1 מתוך 100,000 תאי מח עצם ומסתובבים לאט בין מח העצם לדם.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eהמחקר זיהה לפחות שתי אוכלוסיות עיקריות של HSCs הקיימות לאחר הלידה: HSCs מאוזנים ומוטים לימפואידים השולטים בתחילת החיים, ו-HSCs מוטים מיאלואידים שהופכים נפוצים יותר בזקנה. תהליך ההזדקנות מאיץ את הזדקנות ה-HSCs באמצעות רכישת מוטציות DNA סומטיות מוקדם יותר בחיים דרך תהליך הנקרא המטופויאזיס קלונלי.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eבין חלוקות תאים, HSCs יכולים לצבור מוטציות שגורמות לשברים בגדילי DNA. כאשר תאים אלה נכנסים למחזור התא, רוב מערכות התיקון של DNA מופעלות, עם כניסה לשלב השכפול המתרחשת כ-30 שעות לאחר תחילת הכניסה למחזור התא. סוגי הגנים המתבטאים ברמות גבוהות יותר ב-HSCs מעכברים מזדקנים הם לעתים קרובות אותם גנים המעורבים בהתפתחות לוקמיה אנושית.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"precancer-evolution\"\u003eכיצד מתפתחים ומתפתחים תאי גזע טרום-סרטניים\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eתאי גזע טרום-סרטניים מתפתחים דרך תהליך מורכב הכולל הן גורמים פנימיים בתוך התאים עצמם והן גורמים חיצוניים מהסביבה שלהם. תאים אלה מולידים אוכלוסיות אבות מורחבות ויכולים לעבור התמרה ממאירה והימנעות חיסונית, מה שמקדם את התפשטות תאי הגזע הממאירים.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eבנאופלזיות מיאלופרוליפרטיביות ותסמונות מיאלודיספלסטיות (סוגים של הפרעות דם), תאי גזע טרום-לוקמיים רוכשים כמה יכולות מסוכנות:\n\u003c\/p\u003e\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eעמידות לאפופטוזה (מוות תאי מתוכנת)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eהבטחת אריכות ימים\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eהימנעות מתגובות חיסוניות מולדות ונרכשות\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eשינויים אלה מובילים בסופו של דבר ליצירת תאי גזע לוקמיים בעלי התחדשות עצמית שמזינים עמידות לטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה משנית (AML), חלקית על ידי הפיכה לרדומים במיקרו-סביבות מגנות. מכיוון שתאי גזע סרטניים מניעים עמידות לטיפול, יירוט יצירתם מתאי גזע טרום-סרטניים עשוי להפוך לאסטרטגיה יעילה להשגת הפוגות מתמשכות.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"blood-cancers\"\u003eמנגנונים ספציפיים בסרטני דם ולוקמיות\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eהמחקר מספק תובנות מפורטות כיצד מתפתחים סרטני דם ספציפיים. בלוקמיה מיאלואידית כרונית (CML), תאים טרום-לוקמיים נוצרים בשלב ה-HSC amid up-regulation של ציטוקינים דלקתיים בסביבת תא הגזע. תאי משבר המיאלואידים המתעוררים הם תאי בת של השיבוט בשלב אבות הגרנולוציטים-מונוציטים.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eלתאים אלה יש בדרך כלל β-catenin (אגוניסט התחדשות עצמית) שעבר טרנסלוקציה לגרעין ועבר splicing שגוי של אקסון 8 מתחום הקינאז של GSK3β (גליקוגן סינתאז קינאז 3 בטא). splicing שגוי זה מאפשר ל-β-catenin לא מפוספל להיכנס לגרעין ולהפוך לגורם שעתוק המשרה התחדשות עצמית.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eתכנות מחדש ממאיר של אבות מיאלואידים טרום-לוקמיים אנושיים לתאי גזע לוקמיים בעלי התחדשות עצמית מואץ על ידי deregulation splicing פרו-הישרדות והפעלה מונעת ציטוקינים דלקתיים של האנזים לעריכת RNA ADAR1p150. באופן ספציפי, overexpression של ADAR1p150 מפחית את הביוגנזה של microRNA ויסות התחדשות עצמית ודיכוי גידול תוך שינוי מעבר מחזור התא.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eבתסמונות מיאלודיספלסטיות, רוב ה-HSCs שייכים לשיבוט בודד שמקורו בתא אחד, חלקם עם אנומליות כרומוזומליות שגורמות למחלה. בשלב האב, תאים אלה מבטאים אותות \"אכלו אותי\" שמובילים להסרה פגוציטית של תאים קודמים של תאי דם, וגורמים להפרעות כשל מח עצם.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"genetic-changes\"\u003eרצף השינויים הגנטיים בהתפתחות סרטן\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eהמחקר מגלה שסדר המוטציות בהתפתחות סרטן אינו אקראי, למרות שתהליכי המוטציה עצמם אקראיים. בלמעלה מ-30 מקרים של AML שנבדקו, ווסתים אפיגנטיים השולטים בפתיחה וסגירה של כרומטין יזמו את שיבוט ה-HSC המוצלח.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eהאירועים הסופיים שהניעו את השיבוט הטרום-לוקמי לתאי גזע לוקמיים היו אונקוגנים קלאסיים כולל:\n\u003c\/p\u003e\u003col\u003e\n\u003cli\u003eמוטציות NRAS\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eמוטציות KRAS\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eמוטציות FLT3-ITD\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\u003cp\u003eאונקוגנים אלה היו כמעט תמיד המוטציות האחרונות שנרכשו והיו קשורים למעבר של שיבוט ה-HSC הטרום-לוקמי לאב רב-פוטנציאלי downstream או לתא גזע לוקמי של אב גרנולוציטים-מקרופאג'ים. השיבוטים גם up-regulate CD47 אנטי-פגוציטי ומתנגדים לאות calreticulin פרו-פגוציטי, מה שנראה כשינוי אפיגנטי קבוע.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUp-regulation של CD47 מתרחש מאוחר בהתפתחות הטרום-סרטן ו\"מציל\" את השיבוטים מהסרה תאית מתוכנת. up-regulation זה של אותות \"אל תאכלו אותי\" מאפשר לתאי גזע רקמתיים בודדים לעבור שינויים גנטיים ואפיגנטיים ולהתרחב קלונלית, תורמים לסרטנים המטולוגיים.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"inflammation-aging\"\u003eכיצד דלקת והזדקנות מאיצות את הסיכון לסרטן\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eבנוסף לנזקי DNA המושרים על ידי קרינה וחשיפה לרעלים, \"inflammaging\" עשוי להוביל להמטופויאזיס קלונלי וליצירת תאי גזע טרום-סרטניים. דלקת כרונית מקושרת זה זמן רב להאצת הזדקנות רקמות, במיוחד במערכת יוצרת הדם.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eInflammaging הוא תהליך המושרה על ידי אותות ציטוקינים דלקתיים ממושכים שמקדמים האצת הזדקנות תאי גזע ויצירת תאי גזע טרום-סרטניים. הן גורמים סביבתיים והן מיקרו-סביבתיים של inflammaging ב-HSCs ובתאי גזע ספציפיים לרקמה אחרים התגלו כגורמים מרכזיים ביצירת תאי גזע טרום-סרטניים.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eהזדקנות קשורה למספר שינויים חיסוניים המשפיעים על פיקוח סרטן:\n\u003c\/p\u003e\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eירידה בפיצוץ הנשימתי של נויטרופילים\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eירידה בייצור קולטני Toll-like על ידי מקרופאג'ים\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eירידה בייצור כימוקינים וציטוקינים\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eירידה בפוטנציאל ההתרבות של תאי T\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eירידה בפעילות תאי Natural Killer\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eעם זאת, היבטים אחרים של חיסון עולים עם ההזדקנות, כפי שמעידה עלייה בייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים על ידי תאי דם מאנשים מבוגרים בהשוואה לצעירים. הפעלה חיסונית כרונית קשורה לאיתות מערכתי המונע על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים כולל TNF-α, אינטרפרונים, ואינטרלוקינים 1 ו-6.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"clinical-implications\"\u003eמשמעות הדברים למניעה וטיפול בסרטן\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eלמחקר זה השלכות משמעותיות על אסטרטגיות מניעה וטיפול בסרטן. מכיוון שתאי גזע סרטניים מזינים עמידות לטיפול, יירוט יצירת תאי גזע סרטניים מתאי גזע טרום-סרטניים עשוי להפוך לאסטרטגיה יעילה להשריית הפוגות מתמשכות.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eאסטרטגיות יירוט מוצלחות יהיו תלויות בקביעה האם רקמות עם תאי גזע מוגדרים תפקודית יוצרות שיבוטים של תאי גזע טרום-סרטניים, הבנת ההיררכיות הקלונליות שמניעות את האבולוציה של תאי גזע טרום-סרטניים ברקמות שונות, וחיפוש אחר מחלות הנגרמות על ידי שיבוטים שלא הפכו לחלוטין לסרטן פולשני.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eזיהוי אנזימים ומסלולים ספציפיים המעורבים בהתפתחות טרום-סרטן, כגון ADAR1 ו-APOBEC3, מספקים מטרות פוטנציאליות להתערבות טיפולית. מחקר מראה שב-20 סרטנים שונים, ADAR1 נקשר להימנעות חיסונית ועמידות לטיפול.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eגן נוסף הפעיל במהלך התפתחות עוברית, ROR1, נקשר גם הוא להתחדשות עצמית של תאי גזע סרטניים והישנות מוקדמת לאחר טיפול, עם ביטוי גבוה בתאי לוקמיה לימפוציטית כרונית המעניק פרוגנוזה גרועה.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eמה שעדיין איננו יודעים על תהליך זה\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eלמרות ממצאים משמעותיים אלה, שאלות חשובות נותרו ללא מענה. מנגנונים הקשורים לגיל מתקדם ולדלקת מערכתית השולטים ביצירת תאי גזע טרום-סרטניים ובהתמרה הממארת שלהם נותרים מסתוריים בסרטנים אנושיים רבים.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eתפקיד ה-inflammaging של תאי גזע באובדן הומאוסטזיס רקמה והתפתחות טרום-סרטן לא הוברר בבירור. בעוד שתגובות חיסוניות מארח התפתחו כדי להגן על תאי גזע ותאים אחרים המעורבים בהומאוסטזיס רקמה, התפקיד המדויק של הפעלה חיסונית כרונית בהתפתחות סרטן דורש חקירה נוספת.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eבנוסף, נדרש מחקר נוסף כדי להבין כיצד מתרחשת הימנעות מהסרה תאית מתוכנת ב-HSCs והאם תהליכים דומים מתרחשים בתאי גזע רקמתיים אחרים, שעלולים לגרום לסרטנים ומחלות אחרים מעבר להפרעות דם.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eהמלצות לחולים ולמחקר עתידי\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eעבור חולים, מחקר זה מדגיש את החשיבות של ניהול דלקת כרונית והבנת גורמי סיכון אישיים לסרטן, במיוחד עם ההזדקנות. בעוד שנדרש מחקר נוסף, שמירה על בריאות כללית והפחתת תהליכים דלקתיים דרך גורמי אורח חיים עשויה לעזור להפחית את הסיכון לסרטן.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eעבור חוקרים וקלינאים, עולות כמה עדיפויות:\n\u003c\/p\u003e\u003col\u003e\n\u003cli\u003eפיתוח שיטות טובות יותר לגילוי תאי גזע טרום-סרטניים לפני שהתמרה מלאה מתרחשת\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eיצירת התערבויות שמכוונות לאנזימים ספציפיים כמו ADAR1 ו-APOBEC3 שמניעים אבולוציה סרטנית\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eחקירת גישות אימונותרפיות שמטפלות ביכולות ההימנעות החיסונית של תאים טרום-סרטניים\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eבחינת כיצד לווסת את סביבת תא הגזע כדי למנוע התמרה ממאירה\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\u003cp\u003eהממצאים גם מצביעים על כך שגישות רפואה מותאמת אישית שלוקחות בחשבון את רצף המוטציות הספציפי של אדם ואת הסביבה הדלקתית שלו עשויות להיות יעילות במיוחד למניעה וטיפול בסרטנים שמקורם במוטציות תאי גזע.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eמידע מקור\u003c\/h2\u003e\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eכותרת המאמר המקורי:\u003c\/strong\u003e הזדקנות תאי גזע ודרכים להתפתחות טרום-סרטנית\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eמחברים:\u003c\/strong\u003e Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., ו-Irving L. Weissman, M.D.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eפרסום:\u003c\/strong\u003e The New England Journal of Medicine, 5 באוקטובר 2023\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDOI:\u003c\/strong\u003e 10.1056\/NEJMra2304431\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eמאמר זה, המותאם לקוראים ללא רקע רפואי, מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים מ-The New England Journal of Medicine ושומר על כל הממצאים, הנתונים והמסקנות המשמעותיות מהפרסום המדעי המקורי.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"Diagnostic Detectives Network","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":45212613640348,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-how-aging-stem-cells-can-lead-to-cancer-development-hero.png?v=1784498883","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/he\/products\/how-aging-stem-cells-can-lead-to-cancer-development","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}