{"product_id":"recent-progress-in-lynch-syndrome-a-patient-friendly-guide-to-familial-colorectal-cancer","title":"Progrès récents dans le syndrome de Lynch : Un guide convivial pour les patients sur le cancer colorectal familial","description":"\u003cp\u003eLe syndrome de Lynch, une maladie héréditaire qui augmente considérablement le risque de cancer colorectal, de cancer de l'endomètre et d'autres cancers, est beaucoup plus fréquent et moins agressif que les médecins ne le pensaient autrefois. Les récentes avancées en séquençage de l'ADN ont transformé notre façon de le détecter, révélant que de nombreux patients atteints du syndrome de Lynch et d'autres syndromes familiaux de cancer colorectal portent des mutations génétiques qui auraient été manquées par les anciennes règles de dépistage. Parallèlement, de nouvelles thérapies stimulant le système immunitaire changent le pronostic des personnes atteintes de tumeurs liées au syndrome de Lynch. Cette revue explique la science la plus récente dans un langage clair — de qui devrait subir un test génétique à la fréquence à laquelle les patients doivent passer des coloscopies.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eProgrès récents dans le syndrome de Lynch : Un guide convivial pour les patients sur le cancer colorectal familial\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eTable des matières\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003ePoints clés\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#introduction\"\u003eIntroduction : Pourquoi cette recherche est importante\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#germline-basis\"\u003eLa base génétique du syndrome de Lynch et d'autres syndromes familiaux de cancer colorectal\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#epidemiology\"\u003eÉpidémiologie : Quelle est la prévalence du syndrome de Lynch ?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#genetic-testing\"\u003eAvancées en test génétique : Des tests mono-géniques aux panels multi-géniques\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#colon-surveillance\"\u003eSurveillance colique : À quelle fréquence les patients doivent-ils être dépistés ?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#clinical-implications\"\u003eImplications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients et leurs familles\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eLimites de la recherche actuelle\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#source-information\"\u003eInformations sur la source\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eQuestions fréquemment posées\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003ePoints clés\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eLe syndrome de Lynch touche environ 1 personne sur 279 ; les mutations MSH6 et PMS2 sont les plus courantes mais moins à risque.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eUn test tumoral universel pour la déficience en instabilité des microsatellites (MSI) \/ déficit en réparation des mésappariements (MMR) est recommandé pour les patients atteints d'un cancer colorectal ou de l'endomètre âgés de moins de 70 ans.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLe test par panel multi-génique détecte des mutations chez 9,9 % des patients atteints d'un cancer colorectal non sélectionné, y compris des variants BRCA1\/2 inattendus.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLes personnes atteintes du syndrome de Lynch doivent subir une coloscopie tous les 1 à 2 ans à partir de l'âge de 20 à 25 ans pour prévenir le cancer.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLes inhibiteurs de points de contrôle immunitaires comme pembrolizumab sont approuvés pour les tumeurs MSI-haut ou MMR-déficitaire, avec des effets spectaculaires chez certains patients.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"introduction\"\u003eIntroduction : Pourquoi cette recherche est importante\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLes médecins savent depuis le début du XXe siècle que le cancer colorectal (CRC) peut se transmettre dans les familles. Mais ce n'est qu'à partir des années 1990 que les chercheurs ont commencé à élucider la biologie sous-jacente. Des syndromes distinctifs comme la polypose adénomateuse familiale (FAP) et le syndrome de Peutz-Jeghers ont été reconnus plus tôt en raison de leurs signes physiques uniques. Mais ce qui causait le cancer colorectal familial « non polyposique » plus courant est resté un mystère pendant des décennies.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePlusieurs découvertes majeures ont tout changé. Tout d'abord, le gène responsable de la FAP—le \u003cstrong\u003egène APC\u003c\/strong\u003e—a été cartographié et cloné à partir du chromosome 5q22-23. Cela a ouvert la voie à la compréhension de la manière dont la plupart des cancers colorectaux se développent. Ensuite, en 1993, le chercheur Manuel Perucho et d'autres ont identifié le phénotype \u003cstrong\u003ed'instabilité des microsatellites (MSI)\u003c\/strong\u003e—une empreinte génétique distinctive présente dans environ 15 % des tumeurs colorectales. L'instabilité des microsatellites se produit lorsque le système de réparation de l'ADN échoue, permettant aux erreurs de s'accumuler dans de courtes séquences d'ADN répétées (microsatellites).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eCette découverte a conduit directement à l'identification des gènes responsables du \u003cstrong\u003esyndrome de Lynch\u003c\/strong\u003e, précédemment appelé « cancer colorectal héréditaire non polyposique » (HNPCC). Le syndrome de Lynch est désormais connu pour être causé par des mutations dans quatre gènes de réparation des mésappariements de l'ADN : \u003cstrong\u003eMLH1, MSH2, MSH6 et PMS2\u003c\/strong\u003e. La connaissance de ces gènes a révolutionné notre compréhension du développement tumoral, de l'histoire naturelle du cancer et—plus récemment—de la thérapie anticancéreuse basée sur l'immunité. Cet article résume les progrès les plus importants dans le syndrome de Lynch et les syndromes familiaux de cancer colorectal apparentés.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"germline-basis\"\u003eLa base génétique du syndrome de Lynch et d'autres syndromes familiaux de cancer colorectal\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eAujourd'hui, les chercheurs peuvent identifier le gène spécifique responsable de presque tous les syndromes héréditaires de cancer colorectal. Pourtant, certaines familles présentant des regroupements de cancers colorectaux ne présentent aucune mutation germinale (héréditaire) identifiable. Il est bien connu qu'avoir un parent au premier degré (père, mère, frère, sœur ou enfant) atteint d'un cancer colorectal augmente votre propre risque. Avoir plusieurs parents atteints aggrave davantage ce risque.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEnviron \u003cstrong\u003e15 à 20 % des diagnostics de cancer colorectal\u003c\/strong\u003e surviennent chez des personnes ayant au moins un parent au premier atteint de la maladie. Ces familles sont souvent qualifiées de présentant un « cancer colorectal familial ». Cependant, moins de \u003cstrong\u003e5 % des patients atteints d'un cancer colorectal\u003c\/strong\u003e portent réellement une mutation détectable dans un gène de susceptibilité au cancer colorectal connu. Cela signifie que l'essentiel de l'héritabilité du cancer colorectal familial reste inexpliquée par des mutations monogéniques (un seul gène). Des facteurs polygéniques, des expositions environnementales et des facteurs comportementaux sont probablement à l'origine d'une grande partie de cette « héritabilité manquante ».\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe \u003cstrong\u003esyndrome de Lynch\u003c\/strong\u003e est la forme identifiable la plus courante de cancer colorectal familial. Il est causé par des mutations héréditaires dans quatre gènes de réparation des mésappariements de l'ADN—\u003cstrong\u003eMSH2 (souvent conjointement avec un gène voisin appelé EPCAM), MLH1, MSH6 et PMS2\u003c\/strong\u003e. Les personnes atteintes du syndrome de Lynch présentent des tumeurs qui montrent presque toujours une instabilité des microsatellites (MSI) parce que leurs cellules ne peuvent pas réparer correctement les erreurs de réplication de l'ADN.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eRarement, une personne peut hériter de deux copies mutées du même gène du syndrome de Lynch—une de chaque parent. Cela conduit à une condition infantile dévastatrice appelée \u003cstrong\u003edéficience biallélique de la réparation des mésappariements (BMMRD)\u003c\/strong\u003e, également connue sous le nom de \u003cstrong\u003edéficience constitutionnelle de la réparation des mésappariements (CMMR-D)\u003c\/strong\u003e. Ces enfants développent de nombreux polypes bénins et une large gamme de cancers agressifs à un âge très précoce, y compris des tumeurs cérébrales, des leucémies et des lymphomes.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLes syndromes polyposiques héréditaires ont également été mis à jour. Par exemple, les chercheurs ont identifié des formes autosomiques récessives causées par des mutations dans \u003cstrong\u003eNTHL1\u003c\/strong\u003e et \u003cstrong\u003eMSH3\u003c\/strong\u003e, complétant la \u003cstrong\u003epolypose associée à MutYH (MAP)\u003c\/strong\u003e précédemment décrite. Des formes autosomiques dominantes d'oligopolyposie—où les personnes développent moins de 100 polypes—ont été liées à des mutations dans les gènes \u003cstrong\u003ePOLE\u003c\/strong\u003e et \u003cstrong\u003ePOLD1\u003c\/strong\u003e, qui sont impliqués dans la correction des erreurs de l'ADN. Certains patients atteints du syndrome de polyposie sériée ont été trouvés porteurs de mutations dans un gène candidat appelé \u003cstrong\u003eRNF43\u003c\/strong\u003e, bien que cette condition ne soit généralement pas familiale. De nombreux autres gènes putatifs de cancer colorectal familial ont été proposés, mais la plupart sont rares—parfois trouvées dans une seule lignée familiale.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"epidemiology\"\u003eÉpidémiologie : Quelle est la prévalence du syndrome de Lynch ?\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eTraditionnellement, la prévalence du syndrome de Lynch était calculée en examinant les patients déjà diagnostiqués avec un cancer colorectal ou un cancer de l'endomètre. Dans ce contexte, le syndrome de Lynch représente environ \u003cstrong\u003e3 % des cas de cancer colorectal\u003c\/strong\u003e et environ \u003cstrong\u003e2 % des cas de cancer de l'endomètre\u003c\/strong\u003e. Lorsque les chercheurs étudient les patients atteints du syndrome de Lynch qui ont été identifiés parce qu'ils avaient un cancer, ils constatent que les mutations dans \u003cstrong\u003eMLH1 et MSH2\u003c\/strong\u003e sont responsables de la grande majorité—entre \u003cstrong\u003e60 % et 80 %\u003c\/strong\u003e des cas. Les mutations de MSH6 et PMS2 sont moins courantes dans ce groupe, et les mutations d'EPCAM (qui éteignent MSH2) sont particulièrement rares.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eMais des recherches récentes basées sur la population ont complètement changé cette image. Les enquêteurs du \u003cstrong\u003eColon Cancer Family Registry (CCFR)\u003c\/strong\u003e ont analysé les données cliniques de \u003cstrong\u003e5 744 personnes atteintes d'un cancer colorectal\u003c\/strong\u003e et de \u003cstrong\u003e37 634 de leurs parents au premier degré\u003c\/strong\u003e—tous recrutés par le biais de registres du cancer basés sur la population aux États-Unis, au Canada et en Australie. En utilisant une modélisation avancée, ils ont estimé la fréquence des mutations germinales causant la maladie dans chacun des quatre gènes MMR parmi la population générale :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutations de \u003cstrong\u003eMLH1\u003c\/strong\u003e : 0,051 % (1 personne sur 1 946)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutations de \u003cstrong\u003eMSH2\u003c\/strong\u003e : 0,035 % (1 personne sur 2 841)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutations de \u003cstrong\u003eMSH6\u003c\/strong\u003e : 0,132 % (1 personne sur 758)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutations de \u003cstrong\u003ePMS2\u003c\/strong\u003e : 0,140 % (1 personne sur 714)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\nMutation de \u003cstrong\u003en'importe quel gène MMR\u003c\/strong\u003e : 0,359 % (1 personne sur 279)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eCes chiffres sont surprenants. Ils suggèrent que le syndrome de Lynch est beaucoup plus courant dans la population générale qu'on ne le pensait précédemment—touchant environ 1 personne sur 279. Pourtant, les gènes les plus fréquemment mutés dans la population générale (\u003cstrong\u003eMSH6 et PMS2\u003c\/strong\u003e) sont ceux qui apparaissent le moins souvent chez les patients atteints du syndrome de Lynch qui ont un cancer. La meilleure explication est que les mutations de MSH6 et PMS2 confèrent des risques de cancer beaucoup plus modérés que les mutations de MLH1 et MSH2. En d'autres termes, de nombreuses personnes porteuses de ces variants ne développeront peut-être jamais de cancer.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eMutations fondatrices et populations spécifiques\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLe syndrome de Lynch est trouvé dans de nombreuses ethnies, mais certaines populations portent des « mutations fondatrices »—des changements génétiques transmis par un ancêtre commun qui rendent le syndrome particulièrement prévalent dans ce groupe. Par exemple :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eEn \u003cstrong\u003eIslande\u003c\/strong\u003e, la prévalence globale du syndrome de Lynch est d'environ \u003cstrong\u003e0,442 % (1 personne sur 226)\u003c\/strong\u003e. La plupart des cas remontent à trois mutations fondatrices : \u003cstrong\u003eMSH6 p.L585P\u003c\/strong\u003e (fréquence des porteurs sains de 0,080 %, soit 1 sur 1 250), \u003cstrong\u003ePMS2 p.M1?\u003c\/strong\u003e (0,092 %, soit 1 sur 1 087) et \u003cstrong\u003ePMS2 p.P246Cfs*3\u003c\/strong\u003e (0,234 %, soit 1 sur 427).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eChez les \u003cstrong\u003eCanadiens français\u003c\/strong\u003e, la mutation fondatrice \u003cstrong\u003eMSH6 p.Q4*\u003c\/strong\u003e est particulièrement fréquente, avec une fréquence estimée des porteurs sains de \u003cstrong\u003e0,249 % (1 sur 402)\u003c\/strong\u003e. L'analyse des haplotypes suggère que cette mutation est apparue chez un ancêtre commun il y a entre 430 et 656 ans.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eParmi les individus d'ascendance \u003cstrong\u003ejuive ashkénaze\u003c\/strong\u003e, des mutations fondatrices dans \u003cstrong\u003eMSH2\u003c\/strong\u003e (c.1906G\u0026gt;C, p.A636P) et \u003cstrong\u003eMSH6\u003c\/strong\u003e (c.3959_3962delCAAG et c.3984_3987dupGTCA) semblent expliquer la majorité des cas de syndrome de Lynch.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eLes chercheurs identifient également des mutations fondatrices candidates dans d'autres groupes, notamment les Américains d'ascendance allemande, les Afro-Américains, les Latino-Américains, les Polonais et d'autres. Ces découvertes ont des implications importantes pour le dépistage génétique ciblé au sein de communautés spécifiques.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eDéficit biallélique de la réparation des mésappariements (BMMRD) : une histoire particulière\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLes mutations fondatrices expliquent également une part surprenamment importante des cas de \u003cstrong\u003edéficit biallélique de la réparation des mésappariements (BMMRD)\u003c\/strong\u003e, où un enfant hérite d'une copie mutée du même gène MMR de chaque parent. Le BMMRD est un syndrome rare et souvent dévastateur qui provoque des \u003cstrong\u003etumeurs cérébrales chez l'enfant\u003c\/strong\u003e (comme les gliomes et les médulloblastomes), des \u003cstrong\u003eadénomes et adénocarcinomes de l'intestin grêle et du gros intestin\u003c\/strong\u003e, des \u003cstrong\u003elymphomes\u003c\/strong\u003e, des \u003cstrong\u003eleucémies\u003c\/strong\u003e et des \u003cstrong\u003ecancers de l'endomètre\u003c\/strong\u003e. De nombreux enfants atteints présentent également des \u003cstrong\u003etaches café-au-lait\u003c\/strong\u003e (taches de naissance plates et brun clair), ce qui peut entraîner un diagnostic erroné de neurofibromatose de type 1.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDans le BMMRD, les tissus tumoraux montrent une coloration anormale des protéines MMR (immunohistochimie, ou IHC) même dans les tissus normaux, mais — curieusement — les cancers ne présentent souvent pas de MSI par test de réaction en chaîne par polymérase (PCR). Parmi le petit nombre de cas rapportés, une proportion surprenamment élevée implique des mutations bialléliques dans \u003cstrong\u003eMSH6 ou PMS2\u003c\/strong\u003e, probablement parce que ces mutations sont plus fréquentes dans la population générale. Un autre aspect troublant est que les membres de la famille des patients BMMRD — qui, par définition, ont le syndrome de Lynch — semblent avoir relativement peu de cancers liés au syndrome de Lynch. Là encore, cela peut refléter le fait que les mutations MSH6 et PMS2 ont une pénétrance plus faible (c'est-à-dire qu'elles provoquent moins souvent un cancer) que les mutations MLH1 ou MSH2.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"genetic-testing\"\u003eProgrès dans les tests génétiques : des tests mono-géniques aux panels multi-géniques\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLa dernière décennie a connu une transformation spectaculaire de la manière dont les médecins évaluent les personnes présentant un risque héréditaire de cancer. Au lieu de tester un gène à la fois, de nombreux centres utilisent désormais des \u003cstrong\u003epanels multi-géniques par séquençage de nouvelle génération (NGS)\u003c\/strong\u003e qui analysent simultanément des dizaines de gènes de susceptibilité au cancer. Ces panels sont disponibles dans le commerce et incluent souvent des gènes présentant une large gamme de risques de cancer — dont beaucoup restent encore mal compris.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLes études utilisant des panels multi-géniques ont systématiquement montré qu'un nombre significatif de personnes porteuses de mutations pathogènes (causant la maladie) ne \u003cstrong\u003ecorrespondent pas\u003c\/strong\u003e aux critères traditionnels spécifiques au syndrome. Par exemple, certains patients atteints du syndrome de Lynch ne remplissent pas les anciens « critères d'Amsterdam » ou les « directives de Bethesda ». D'autres présentent des schémas atypiques — tels que des patients atteints d'un cancer colorectal avec des mutations \u003cstrong\u003eBRCA1 ou BRCA2\u003c\/strong\u003e (les gènes les plus connus pour le cancer du sein et de l'ovaire), ou des patients atteints d'un cancer du sein avec des mutations liées au syndrome de Lynch. Certains individus rares portent des mutations à la fois dans des gènes liés au syndrome de Lynch et dans des gènes non liés à ce syndrome.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eGrandes études sur les tests par panels multi-géniques\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eUne grande étude monocentrique a testé un panel de 25 gènes chez \u003cstrong\u003e1 058 patients atteints d'un cancer colorectal\u003c\/strong\u003e qui n'avaient pas été présélectionnés en fonction de l'âge, des antécédents familiaux ou des résultats des tests tumoraux. Les résultats :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e9,9 %\u003c\/strong\u003e portaient au moins une variante germinale pathogène.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e3,1 %\u003c\/strong\u003e avaient le syndrome de Lynch (presque tous présentaient un MSI ou un déficit de la réparation des mésappariements par IHC).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e7,0 %\u003c\/strong\u003e avaient au moins une mutation \u003cem\u003enon\u003c\/em\u003e liée au syndrome de Lynch, incluant :\n    \u003cul\u003e\n      \u003cli\u003e0,8 % avec une polypose adénomateuse (mutations APC ou bialléliques de MutYH)\u003c\/li\u003e\n      \u003cli\u003e3,2 % avec des variants liés à un risque modérément accru de cancer colorectal (l'allèle fondateur APC p.I1307K ashkénaze, les variants monoalléliques de MutYH ou les variants CHEK2)\u003c\/li\u003e\n      \u003cli\u003e1,0 % avec des variants délétères de BRCA1 ou BRCA2\u003c\/li\u003e\n      \u003cli\u003e1,8 % avec des variants dans d'autres gènes dont on ne sait pas qu'ils sont liés au cancer colorectal (ATM, CDKN2A, PALB2 et autres)\u003c\/li\u003e\n    \u003c\/ul\u003e\n  \u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eDe manière frappante, de nombreuses personnes porteuses de ces mutations non liées au syndrome de Lynch ne présentaient aucun signe clinique suggérant leur syndrome sous-jacent. Par exemple, \u003cstrong\u003e8 des 11 patients atteints de mutations BRCA1\/2\u003c\/strong\u003e avaient des antécédents personnels ou familiaux qui ne \u003cem\u003esatisfaisaient pas\u003c\/em\u003e les critères du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour le test BRCA1\/2. Sans le test par panel multi-génique, ces mutations seraient restées complètement non diagnostiquées.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUne deuxième étude multicentrique a examiné le test de panel multigénique chez \u003cstrong\u003e450 personnes diagnostiquées avec un cancer colorectal avant l'âge de 50 ans\u003c\/strong\u003e. Les résultats étaient encore plus frappants :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e16 %\u003c\/strong\u003e présentaient une variante germinale délétère.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e8,2 %\u003c\/strong\u003e avaient le syndrome de Lynch.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e2 %\u003c\/strong\u003e avaient un syndrome de polyposis héréditaire (APC, MutYH biallélique, SMAD4).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e2,2 %\u003c\/strong\u003e portaient des gènes de susceptibilité au cancer colorectal à pénétrance faible ou modérée (allèle APC p.I1307K, variants monoalléliques de MutYH).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003e1,3 %\u003c\/strong\u003e avaient des mutations BRCA1\/2.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eCes données ont suscité un débat majeur : faut-il proposer à \u003cem\u003etout\u003c\/em\u003e individu diagnostiqué avec un cancer colorectal — ou du moins à tout patient diagnostiqué avant l'âge de 50 ans — un test de panel multigénique, indépendamment des antécédents familiaux ou des résultats des tests tumoraux ? L'argument contre est que pour de nombreuses mutations germinales « inattendues », nous ne connaissons pas encore le risque exact de cancer ni la meilleure façon de le gérer. Cela est particulièrement vrai pour les gènes qui semblent n'augmenter le risque que modérément, et qui paraissent assez fréquents dans la population.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eVariantes monogéniques de signification incertaine\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003ePar exemple, les \u003cstrong\u003emutations monoalléliques de MutYH\u003c\/strong\u003e (c'est-à-dire qu'une personne possède une copie altérée du gène \u003cem\u003eMUTYH\u003c\/em\u003e) ont été associées à un \u003cstrong\u003erisque accru de cancer colorectal de 1,5 à 2 fois\u003c\/strong\u003e, bien qu'elles ne provoquent \u003cem\u003epas\u003c\/em\u003e de polyposis (celle-ci nécessite deux copies mutées, comme dans le MAP). Sur la base de ces données, le National Comprehensive Cancer Network recommande désormais un dépistage par coloscopie plus précoce et plus fréquent pour les porteurs de MutYH monoalléliques, même en l'absence d'antécédents familiaux — bien qu'il reste inconnu si cela améliore réellement la survie.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUn autre domaine de controverse concerne la découverte de mutations à haute pénétrance dans des gènes traditionnellement non associés au cancer colorectal, comme BRCA1 ou BRCA2, lorsqu'une personne est diagnostiquée avec un cancer colorectal. Certains experts soutiennent qu'il s'agit simplement de mutations de fond de population détectées par le « dépistage » de tout le monde. D'autres suggèrent que la \u003cstrong\u003epléiotropie\u003c\/strong\u003e, où une seule mutation génique entraîne plusieurs manifestations cliniques différentes, pourrait expliquer un lien faible entre les mutations BRCA et certains cancers colorectaux. Jusqu'à présent, cependant, les études n'ont trouvé \u003cem\u003eaucune enrichment\u003c\/em\u003e des altérations BRCA parmi les cohortes de cancer colorectal familial par rapport aux témoins, ce qui va à l'encontre d'un rôle significatif de la pléiotropie.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eDépistage tumoral du syndrome de Lynch\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eMalgré la montée des panels multigéniques, une constatation clé est que \u003cstrong\u003ele dépistage tumoral par immunohistochimie (IHC) des protéines MMR et\/ou le test MSI reste très efficace\u003c\/strong\u003e — avec une sensibilité supérieure à \u003cstrong\u003e90 %\u003c\/strong\u003e — pour identifier le syndrome de Lynch chez les personnes atteintes d'un cancer colorectal ou endométrial. Les directives actuelles recommandent toujours ce type de test tumoral universel pour toutes les personnes atteintes d'un cancer colorectal ou endométrial âgées de \u003cstrong\u003e70 ans ou moins\u003c\/strong\u003e (certains experts disent tous les patients, quel que soit l'âge).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eIl existe quelques réserves importantes :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003ePour les \u003cstrong\u003etumeurs sébacées\u003c\/strong\u003e (tumeurs cutanées), la déficience sporadique MSI\/MMR semble plus fréquente que dans d'autres néoplasmes associés à Lynch, donc les résultats doivent être interprétés avec prudence.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003ePour le \u003cstrong\u003ecancer rectal\u003c\/strong\u003e traité par radiothérapie avant la chirurgie, l'IHC MMR peut être inexacte — principalement parce que la radiothérapie provoque une perte artificielle de MSH6 dans le spécimen chirurgical. Dans cette situation, il est préférable de tester la biopsie pré-traitement ou d'utiliser un test MSI basé sur la PCR.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eDans la pratique réelle, un résultat anormal du test tumoral ne conduit pas toujours à un conseil génétique et un test appropriés. Mais les données montrent de plus en plus que les \u003cstrong\u003epanels NGS somatiques\u003c\/strong\u003e peuvent évaluer la charge mutationnelle comme un substitut hautement concordant pour le statut MSI\/dMMR. Cela signifie qu'un seul test NGS tumoral pourrait potentiellement remplacer les tests IHC MMR et MSI traditionnels à l'avenir, surtout lorsque les médecins recherchent également d'autres mutations cliniquement pertinentes comme \u003cstrong\u003eKRAS, NRAS et BRAF\u003c\/strong\u003e.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003ch3\u003eEt les tumeurs sporadiques MSI\/MMR-déficientes ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eÀ mesure que le dépistage tumoral universel s'est développé, les médecins ont découvert que toutes les tumeurs déficientes en MSI\/MMR ne sont pas causées par le syndrome de Lynch. La cause la plus fréquente est \u003cstrong\u003el'hyperméthylation somatique de la région promotrice de MLH1\u003c\/strong\u003e — un changement chimique qui éteint le gène MLH1 uniquement dans la tumeur, et non dans tout le corps. Le test de cette méthylation est couramment utilisé pour décider quels patients peuvent éviter le test germlinal du syndrome de Lynch.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUne réserve rare est que \u003cstrong\u003ela méthylation du promoteur MLH1\u003c\/strong\u003e peut, dans de très rares cas, être héritée par des mécanismes non mendéliens, provoquant une condition appelée \u003cstrong\u003eépimutation germinale de MLH1\u003c\/strong\u003e, qui produit un phénotype semblable au syndrome de Lynch.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLes personnes atteintes de tumeurs MSI\/MMR-déficientes sans mutation germinale de Lynch et sans hyperméthylation de MLH1 étaient autrefois dites avoir un « syndrome de Lynch présumé » ou un « syndrome semblable à Lynch ». Mais des études récentes sur le NGS somatique ont montré que la \u003cem\u003emajorité\u003c\/em\u003e de ces patients présentent en réalité une \u003cstrong\u003einactivation somatique biallélique\u003c\/strong\u003e d'un ou plusieurs gènes MMR au sein de leurs tumeurs. En d'autres termes, les deux « coups » mutationnels se sont produits dans le tissu tumoral lui-même, et non par héritage — ces individus n'ont donc \u003cem\u003epas\u003c\/em\u003e le syndrome de Lynch. Malheureusement, le test clinique pour l'inactivation somatique biallélique n'est pas largement disponible, et l'assurance pourrait ne pas le couvrir si le test germlinal du syndrome de Lynch a déjà été effectué.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eModèles de prédiction clinique : PREMM5\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003ePour les personnes qui n'ont pas eu de cancer et ne disposent donc d'aucun tissu tumoral à tester, ou lorsque le test tumoral est normal mais que la suspicion clinique reste élevée, les modèles de prédiction clinique constituent un moyen précis et rentable d'identifier ceux qui pourraient bénéficier d'un test germinale. Les modèles \u003cstrong\u003ePREMM (PREdiction Model for gene Mutations)\u003c\/strong\u003e prennent en compte le sexe, l'âge et les antécédents personnels et familiaux de cancer d'une personne pour générer une estimation numérique du risque de syndrome de Lynch. La dernière version, \u003cstrong\u003ePREMM5\u003c\/strong\u003e (disponible à l'adresse \u003ca href=\"http:\/\/premm.dfci.harvard.edu\"\u003epremm.dfci.harvard.edu\u003c\/a\u003e), est la première à fournir une évaluation des risques pour les cinq gènes du syndrome de Lynch (MSH2+EPCAM, MLH1, MSH6, PMS2).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUne limite est que la capacité de PREMM5 à identifier les porteurs de mutations PMS2 est sous-optimale, car de nombreuses familles atteintes de PMS2 présentent un antécédent de cancer plus bénin (atténué). Les directives actuelles du NCCN recommandent une évaluation génétique lorsque PREMM5 prédit une probabilité \u003cstrong\u003e≥ 5 %\u003c\/strong\u003e de syndrome de Lynch. Cependant, les auteurs de PREMM5 préconisent l'utilisation d'un seuil inférieur de \u003cstrong\u003e≥ 2,5 %\u003c\/strong\u003e, car cela améliore considérablement la sensibilité — c'est-à-dire que moins de porteurs sont manqués. De manière encourageante, des études récentes sur la mise en œuvre montrent que PREMM5 peut être intégré avec succès dans les services de gastroentérologie de routine, faisant espérer qu'une évaluation systématique des risques avant le développement du cancer pourrait bientôt devenir une pratique standard.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"colon-surveillance\"\u003eSurveillance colique : À quelle fréquence les patients doivent-ils être dépistés ?\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003ePlusieurs directives recommandent que les patients atteints du syndrome de Lynch subissent une \u003cstrong\u003ecoloscopie de surveillance tous les 1 à 2 ans\u003c\/strong\u003e. Pour les patients non atteints du syndrome de Lynch mais à risque accru de cancer colorectal (par exemple, ceux ayant des antécédents familiaux mais sans mutation identifiable), l'intervalle recommandé est généralement de cinq ans, selon la situation.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePourquoi les patients atteints du syndrome de Lynch sont-ils dépistés si fréquemment ? Parce que même après une coloscopie qui semble avoir éliminé tous les adénomes, certains patients atteints du syndrome de Lynch développent de nouvelles lésions néoplasiques \u003cstrong\u003een moins de deux ans\u003c\/strong\u003e. Ce taux de croissance rapide signifie qu'un dépistage tous les cinq ans serait beaucoup trop tardif. Une surveillance fréquente avec ablation de tout polype trouvé réduit considérablement le risque de cancer colorectal dans le syndrome de Lynch.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"clinical-implications\"\u003eImplications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients et leurs familles\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eSi vous avez un cancer colorectal ou un cancer de l'endomètre, demandez à votre médecin si votre tumeur a été testée pour \u003cstrong\u003el'instabilité des microsatellites (MSI) \/ la déficience de la réparation des mésappariements (MMR)\u003c\/strong\u003e. Un dépistage universel des tumeurs est recommandé pour tous les patients de moins de 70 ans atteints de ces cancers ; c'est le moyen le plus efficace de détecter le syndrome de Lynch.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLes familles présentant plusieurs cas de cancer colorectal — en particulier ceux diagnostiqués à un âge jeune — devraient consulter un \u003cstrong\u003econseiller en génétique\u003c\/strong\u003e et envisager un test par panel multigénique. Cela peut révéler le syndrome de Lynch, des syndromes de polypose et même des mutations génétiques inattendues comme BRCA1\/2.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLes personnes diagnostiquées avec le syndrome de Lynch (ou celles qui s'avèrent porteuses d'une mutation sans cancer) devraient subir une \u003cstrong\u003ecoloscopie tous les 1 à 2 ans\u003c\/strong\u003e, à partir de l'âge de 20 à 25 ans (ou plus tôt pour certaines mutations génétiques). Un dépistage régulier peut prévenir le cancer colorectal en retirant les polypes avant qu'ils ne deviennent malins.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLes femmes atteintes du syndrome de Lynch ont également besoin d'une \u003cstrong\u003esurveillance pour le cancer de l'endomètre et de l'ovaire\u003c\/strong\u003e, comprenant souvent des examens pelviens annuels, une échographie et une biopsie endométriale. Dans certains cas, une hystérectomie et une salpingo-oophorectomie à visée préventive peuvent être une option à discuter avec leur équipe soignante.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLe syndrome de Lynch est hérité selon un mode \u003cstrong\u003eautosomique dominant\u003c\/strong\u003e. Si vous portez une mutation, chacun de vos enfants a 50 % de chances de l'hériter. Le test génétique des apparentés à risque leur permet de prendre des mesures préventives avant que le cancer ne survienne.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eDe nouvelles \u003cstrong\u003ethérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires\u003c\/strong\u003e (telles que pembrolizumab) ont été approuvées pour les tumeurs MSI-élevées ou à déficience de la réparation des mésappariements, y compris de nombreux cancers liés au syndrome de Lynch. Parce que ces tumeurs comportent des milliers de mutations, elles sont très visibles par le système immunitaire, et l'immunothérapie peut être extrêmement efficace.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eLimites de la recherche actuelle\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eCet article de synthèse résume la recherche existante, mais plusieurs limites importantes subsistent. Premièrement, les risques réels de cancer associés à de nombreuses mutations germinales « inattendues » détectées par les panels multigéniques ne sont pas encore bien définis — en particulier pour les gènes qui semblent conférer un risque légèrement accru.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDeuxièmement, les estimations de la prévalence populationnelle du syndrome de Lynch étaient basées sur une modélisation issue du Colon Cancer Family Registry, qui ne représente peut-être pas parfaitement tous les groupes ethniques et raciaux. Troisièmement, le modèle PREMM5 a une précision sous-optimale pour les porteurs de mutations PMS2, ce qui signifie que certaines personnes à risque peuvent toujours être manquées. Quatrièmement, le test de l'inactivation somatique biallélique de la réparation des mésappariements (MMR) — qui permettrait d'exclure le syndrome de Lynch chez de nombreux patients atteints de tumeurs MSI\/MMR-déficentes — n'est pas encore largement disponible ou couvert par les assurances.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEnfin, bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires aient transformé le traitement des cancers avancés MSI-élevés, tous les patients ne répondent pas au traitement, et les résultats à long terme font encore l'objet d'études.\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eQuestions fréquemment posées\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eQu'est-ce que le syndrome de Lynch et pourquoi augmente-t-il le risque de cancer ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLe syndrome de Lynch est une condition héréditaire causée par des mutations dans les gènes de réparation des mésappariements de l'ADN, tels que MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Ces gènes corrigent normalement les erreurs de réplication de l'ADN. Lorsqu'ils sont défectueux, les erreurs s'accumulent dans les microsatellites, provoquant une instabilité des microsatellites et augmentant considérablement les risques de cancers colorectaux, de l'endomètre et d'autres cancers.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuelle est la prévalence du syndrome de Lynch dans la population générale ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eDes modèles récents basés sur la population, issus du Colon Cancer Family Registry, suggèrent qu'environ 1 personne sur 279 porte une mutation dans l'un des quatre gènes du syndrome de Lynch. Les mutations les plus courantes concernent MSH6 et PMS2, mais elles confèrent un risque de cancer inférieur à celui associé aux mutations de MLH1 et MSH2.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQui devrait envisager un test génétique pour le syndrome de Lynch ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eDemandez à votre médecin si vous êtes concerné par un test en cas de cancer colorectal ou de l'endomètre, surtout avant l'âge de 70 ans, ou si vous avez plusieurs membres de la famille atteints d'un cancer colorectal. Le dépistage par panel multigénique peut détecter des mutations même lorsque vous ne répondez pas aux critères traditionnels tels que les directives d'Amsterdam ou de Bethesda.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQue signifie l'instabilité des microsatellites (IMS) et comment est-elle testée ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eL'IMS est une empreinte génétique observée dans environ 15 % des tumeurs colorectales lorsque la réparation de l'ADN échoue. Les tumeurs sont dépistées par immunohistochimie des protéines MMR ou par test d'IMS, qui offrent une sensibilité supérieure à 90 % pour le syndrome de Lynch. Cela est recommandé pour tous les cancers colorectaux ou de l'endomètre chez les personnes âgées de 70 ans ou moins.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eExiste-t-il un moyen de prédire le syndrome de Lynch avant l'apparition du cancer ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eOui, des modèles de prédiction clinique comme PREMM5 estiment la probabilité d'un syndrome de Lynch en fonction du sexe, de l'âge et des antécédents personnels ou familiaux de cancer. PREMM5 couvre les cinq gènes du syndrome de Lynch. Un score de 2,5 % ou plus suggère une évaluation génétique, et il est désormais utilisé dans les cliniques de gastroentérologie.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuels traitements existent pour les cancers liés au syndrome de Lynch ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLes thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, telles que pembrolizumab, sont approuvées pour les tumeurs à IMS élevée ou à réparation des mésappariements déficiente, y compris de nombreux cancers liés au syndrome de Lynch. Étant donné que ces tumeurs comportent des milliers de mutations, elles sont très visibles par le système immunitaire, ce qui rend la thérapie immunitaire potentiellement très efficace, bien que tous les patients ne répondent pas au traitement.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuand un patient atteint du syndrome de Lynch ou diagnostiqué avec un cancer colorectal familial devrait-il chercher un deuxième avis ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eEnvisagez un deuxième avis si le test génétique révèle une mutation inattendue, telle qu'une variante BRCA1\/2 chez un patient atteint d'un cancer colorectal, car les panels multigéniques trouvent souvent des mutations en dehors des directives traditionnelles du syndrome de Lynch. Cherchez également un deuxième avis si les tests IMS\/MMR de la tumeur sont anormaux mais que le test germinatif est normal, car cela peut refléter des altérations somatiques plutôt qu'un syndrome de Lynch héréditaire. Avant de décider d'un dépistage, rappelez-vous que les patients atteints du syndrome de Lynch doivent subir une coloscopie tous les 1 à 2 ans, en commençant entre 20 et 25 ans. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source-information\"\u003eInformations sur la source\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article:\u003c\/strong\u003e \"Recent Progress in Lynch Syndrome and Other Familial Colorectal Cancer Syndromes\"\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Patrick M. Boland, M.D. (Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY), Matthew B. Yurgelun, M.D. (Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA), and C. Richard Boland, M.D. (UCSD School of Medicine, San Diego, CA)\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018 May; 68(3): 217–231. doi:10.3322\/caac.21448. Author manuscript available in PMC 2019 May 01.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eCet article à destination des patients est basé sur des recherches publiées dans une revue d'oncologie de premier plan. Il est destiné à des fins éducatives et ne remplace pas les conseils médicaux individualisés. Les patients préoccupés par leur risque de cancer héréditaire devraient consulter leurs fournisseurs de soins de santé et un conseiller en génétique certifié.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47461162877084,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-recent-progress-in-lynch-syndrome-a-patient-friendly-guide-to-familial-colorectal-cancer-hero.png?v=1790200163","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/fr\/products\/recent-progress-in-lynch-syndrome-a-patient-friendly-guide-to-familial-colorectal-cancer","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}