{"product_id":"a-patients-guide-to-ret-targeted-treatment-for-thyroid-cancer-what-the-latest-research-means-for-you","title":"Guide du patient sur le traitement ciblant RET pour le cancer de la thyroïde — Ce que les dernières recherches signifient pour vous","description":"\u003cp\u003eCet article de synthèse résume la manière dont les modifications du gène RET entraînent un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) et un cancer papillaire de la thyroïde (CPT), ainsi que l'évolution des traitements ciblant RET. Les anciens inhibiteurs multikinases (médicaments qui bloquent plusieurs protéines à la fois), tels que cabozantinib et vandetanib, aident les patients mais provoquent des effets secondaires importants car ils ciblent également d'autres protéines. Deux inhibiteurs de RET hautement sélectifs, selpercatinib et pralsetinib, produisent des taux de réponse compris entre 52 % et 84 % selon le groupe de patients, avec beaucoup moins d'effets secondaires conduisant à l'arrêt du traitement. Lors d'un essai de phase III en tête-à-tête, le selpercatinib en première ligne a plus que doublé la survie sans progression à 24 mois par rapport au cabozantinib ou au vandetanib (76,4 % contre 37,2 %). Aucune des deux classes de médicaments ne guérit la maladie, et des mutations de résistance finissent par apparaître.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eInhibiteurs de la kinase RET pour le traitement des cancers thyroïdiens altérés par RET\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eSommaire\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003ePoints clés\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eContexte : pourquoi cette recherche est importante\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#what-is-ret\"\u003eQu'est-ce que le gène RET et quelle est sa fonction normale ?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#tumorigenesis\"\u003eComment RET favorise la formation de tumeurs thyroïdiennes\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#hereditary\"\u003eSyndromes héréditaires de cancer thyroïdien : MEN2A et MEN2B\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#sporadic\"\u003eCMT sporadique et fusions RET dans le cancer papillaire de la thyroïde\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#detection\"\u003eComment les médecins testent les altérations de RET\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#mkis\"\u003eTraitements de première génération : inhibiteurs multikinases\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#cabozantinib\"\u003eCabozantinib et l'essai EXAM\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#vandetanib\"\u003eVandetanib et l'essai ZETA\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#mki-drawbacks\"\u003ePourquoi les inhibiteurs multikinases sont insuffisants\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#selective\"\u003eInhibiteurs sélectifs de RET : une approche plus précise\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#potency\"\u003eComparaison de la puissance des médicaments en laboratoire\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#selpercatinib\"\u003eSelpercatinib : résultats des essais et approbation\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#pralsetinib\"\u003ePralsetinib : résultats des essais et approbation\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#efficacy-table\"\u003eDonnées d'efficacité côte à côte\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#side-effects\"\u003eEffets secondaires et tolérance\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#resistance\"\u003eRésistance : Pourquoi ces médicaments cessent de fonctionner\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003eCe que cela signifie pour les patients\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eLimites des données probantes\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eRecommandations pratiques\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eQuestions fréquemment posées\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eInformations sur la source\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003ePoints clés\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eLes recommandations préconisent le dépistage germline de RET chez tous les patients atteints d'un nouveau diagnostic de cancer médullaire de la thyroïde (CMT), car 1 % à 7 % des cas apparemment sporadiques sont en réalité héréditaires.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLors d'un essai de phase III, le selpercatinib en première ligne a plus que doublé la survie sans progression à 24 mois par rapport au cabozantinib ou au vandetanib (76,4 % contre 37,2 %).\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLes inhibiteurs sélectifs de RET ont entraîné moins d'effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement que les inhibiteurs multikinases : 5 % d'arrêts contre 27 % dans la comparaison de phase III.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eAucun inhibiteur de RET ne guérit le cancer de la thyroïde avancé altéré par RET ; des mutations de résistance finissent par apparaître et le cancer progresse.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLes tests ont leurs limites : le séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ADN peut manquer des fusions, les biopsies liquides peuvent donner un faux résultat négatif, et l'immunohistochimie n'est pas fiable pour le dépistage.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eContexte : pourquoi cette recherche est importante\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLe gène RET (abréviation de \"REarranged during Transfection\") agit comme un moteur oncogénique — une modification génétique qui pousse les cellules à devenir cancéreuses — dans plusieurs cancers. Les deux plus fréquents sont le \u003cstrong\u003ecancer médullaire de la thyroïde\u003c\/strong\u003e (CMT, un cancer des cellules C productrices d'hormones de la thyroïde) et le \u003cstrong\u003ecancer papillaire de la thyroïde\u003c\/strong\u003e (CPT, le type de cancer de la thyroïde le plus courant).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eRET a été identifié et cloné pour la première fois en 1985. Pendant de nombreuses années par la suite, les patients atteints de tumeurs avancées altérées par RET avaient peu d'options thérapeutiques satisfaisantes. Cela a changé au cours des deux dernières décennies. Les chercheurs ont appris la structure détaillée du domaine kinase de RET (la partie de la protéine qui transmet les signaux de croissance) et la manière dont il devient hyperactif.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUn tournant majeur est intervenu en 2012, lorsque des fusions RET ont été découvertes dans l'adénocarcinome pulmonaire (un type de cancer du poumon). Cette découverte a accéléré le développement de médicaments. Depuis lors, plusieurs inhibiteurs multikinases non spécifiques et des inhibiteurs kinases spécifiques à RET ont montré un véritable bénéfice clinique dans les cancers de la thyroïde altérés par RET.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eCependant, aucun de ces médicaments ne guérit la maladie. La réponse au traitement dure un temps limité, la résistance finit par apparaître et le cancer progresse. Cette revue, publiée 30 ans après que les mutations germinales de RET ont été pour la première fois liées aux syndromes d'hyperplasie endocrinienne multiple (MEN) de type 2, résume l'état actuel des traitements et ce qui est à prévoir.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"what-is-ret\"\u003eQu'est-ce que le gène RET et quelle est sa fonction normale ?\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eRET est un récepteur tyrosine kinase glycoprotéique transmembranaire, ou RTK — une protéine située dans la membrane cellulaire qui relaie les signaux de croissance vers l'intérieur de la cellule. Il joue un rôle important dans le maintien des tissus nerveux normaux, hématopoïétiques (formant le sang) et neuroendocriniens.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe récepteur comporte deux parties principales. Le domaine extracellulaire (la portion située à l'extérieur de la cellule) contient quatre répétitions de type cadhérine, un site de liaison au calcium et un domaine riche en cystéine. Le domaine intracellulaire (à l'intérieur de la cellule) contient des résidus tyrosine kinase — les interrupteurs qui déclenchent la signalisation.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eRET fonctionne différemment de la plupart des récepteurs. Il ne se lie pas directement à sa molécule de signalisation (ligand). Au contraire, des protéines appelées ligands de la famille GDNF se fixent d'abord aux co-récepteurs GFRα. Ce complexe combiné force ensuite deux molécules RET à s'associer, un processus appelé homodimérisation.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUne fois appariées, RET ajoute des groupes phosphate à elle-même (trans-autophosphorylation) sur les résidus tyrosine. Cela active les voies de signalisation impliquées dans la croissance et la survie cellulaires, notamment les voies \u003cstrong\u003eMAPK\u003c\/strong\u003e et \u003cstrong\u003ePI3K\u003c\/strong\u003e. Dans le cancer, cette signalisation reste bloquée en position « activée ».\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLes chercheurs ont également décrit une voie indirecte menant au cancer. L'activation de la voie MAPK médiée par RET peut supprimer l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I) sur les cellules cancéreuses. Cela est important car le CMH de classe I est essentiel pour que les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques reconnaissent et attaquent les cellules tumorales.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"tumorigenesis\"\u003eComment RET favorise la formation de tumeurs thyroïdiennes\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eL'activation oncogénique de RET se produit par trois mécanismes principaux :\u003c\/p\u003e\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eDes mutations provoquant une dimérisation indépendante du ligand\u003c\/strong\u003e — le récepteur s'apparie et s'active sans aucun signal.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eDes mutations qui activent directement et anormalement le domaine kinase\u003c\/strong\u003e — l'interrupteur de croissance est basculé en permanence.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eDes réarrangements chromosomiques\u003c\/strong\u003e qui créent des protéines chimériques (de fusion) avec un domaine kinase RET constamment actif.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\u003cp\u003eCes trois mécanismes conduisent à une activation indépendante du ligand de la signalisation en aval, ce qui favorise in fine la formation tumorale.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"hereditary\"\u003eSyndromes héréditaires de cancer thyroïdien : MEN2A et MEN2B\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eEnviron un quart des cas de cancer médullaire de la thyroïde (CMT) sont héréditaires. Ils résultent de mutations germinales (héréditaires, présentes dans chaque cellule) à fonction acquise du gène proto-oncogène RET et font partie des syndromes MEN2A et MEN2B.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eMEN2A\u003c\/strong\u003e provoque un CMT chez pratiquement tous les patients. D'autres caractéristiques varient. Parmi les autres manifestations, on peut citer le phéochromocytome (une tumeur de la glande surrénale). On observe parfois une hyperparathyroïdie primaire (hyperactivité des glandes parathyroïdes). Parfois, on note également une amylose lichénoïde cutanée (affection cutanée prurigineuse). Occasionally, one may also find Hirschsprung disease (un trouble de la motilité intestinale). La gravité de la maladie dépend du génotype spécifique, tant en termes de pénétrance (probabilité que la condition se manifeste) qu'en fonction de l'agressivité du CMT.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLa plupart des mutations germinales causant MEN2A se situent dans le domaine extracellulaire riche en cystéine (CRD), le plus souvent au niveau de la cystéine C634 dans l'exon 11. Ces mutations créent des liaisons disulfuriques intermoléculaires anormales entre les résidus cystéine libres. Cela permet aux récepteurs de s'apparier sans ligand et active la kinase RET.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eMEN2B\u003c\/strong\u003e est moins courant, représentant seulement 5 % des MTC héréditaires. Cependant, le MTC chez ces patients apparaît souvent dans la petite enfance et est très agressif. Le MEN2B est presque toujours causé par une mutation germinale RET M918T dans l'exon 16, qui remplace l'acide aminé méthionine par de la thréonine à l'intérieur du domaine kinase. Cela augmente la liaison de l'ATP et l'autophosphorylation, permettant l'activation sans dimérisation. Moins de 5 % des patients atteints de MEN2B portent une mutation A883F dans l'exon 15 ou des mutations doubles impliquant V804M.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eAu-delà du CMT, les caractéristiques distinctives de MEN2B incluent le phéochromocytome, la ganglioneuromatose généralisée du tractus aérodigestif (prolifération du tissu nerveux dans les voies respiratoires et digestives), des anomalies oculaires et des malformations squelettiques telles qu'une constitution corporelle marfoïde (taille inhabituellement grande et mince avec de longs membres).\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"sporadic\"\u003eCMT sporadique et fusions RET dans le cancer papillaire de la thyroïde\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLes mutations RET sont également la caractéristique distinctive du CMT sporadique (cancer sans mutation héréditaire), présentes dans environ 55 % à 65 % des cas. La mutation somatique RET M918T est la plus fréquente (une mutation acquise au cours de la vie, non héréditaire). Des mutations ponctuelles moins courantes se produisent aux résidus C634, A883 et C630. Des délétions et de petites insertions sont également occasionnellement signalées.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe cancer papillaire de la thyroïde (CPT) se comporte différemment. Ici, les fusions RET — et non les mutations — agissent comme le moteur oncogénique, en particulier chez les enfants et après une exposition aux rayonnements. Les fusions RET surviennent dans \u003cstrong\u003e5 % à 10 % des CPT\u003c\/strong\u003e. Les partenaires les plus courants sont CCDC6-RET et NCOA4-RET, formés lorsqu'une cassure double brin de l'ADN est réparée incorrectement.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLes fusions activent la signalisation en aval de l'une des deux manières suivantes. Soit le gène partenaire contribue un domaine de dimérisation qui force RET à s'apparier et à s'activer sans ligand. Soit le gène partenaire est exprimé partout dans le corps, ce qui entraîne la production de RET dans des cellules où il ne serait normalement pas produit.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"detection\"\u003eComment les médecins testent les altérations de RET\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLes tests sont importants car entre 1 % et 7 % des patients qui semblent avoir un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) sporadique ont en réalité une maladie héréditaire. Pour cette raison, les experts des recommandations cliniques préconisent le dépistage des mutations germinales du gène RET chez tout patient atteint d'un nouveau diagnostic de CMT. Lorsqu'aucune mutation germinale n'est détectée, un test des altérations somatiques du gène RET est recommandé dans les cancers médullaires et différenciés de la thyroïde avancés lorsque l'on envisage une thérapie systémique.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePlusieurs méthodes de test existent, et le meilleur choix dépend de ce que l'on recherche ainsi que de la qualité et de la quantité de tissu disponible :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eImmunohistochimie\u003c\/strong\u003e — peu fiable pour le dépistage, car une surproduction de la protéine RET se produit également dans les lésions bénignes (non cancéreuses).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eHybridation in situ par fluorescence (FISH)\u003c\/strong\u003e — détecte les fusions du gène RET avec une bonne sensibilité et spécificité, mais ne permet pas d'identifier le partenaire de la fusion, et son succès dépend fortement de la qualité du tissu.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003ePCR quantitative sur ADN (Q-PCR)\u003c\/strong\u003e — dépiste les mutations hotspot sélectionnées, mais est limitée par le nombre d'amorces disponibles et ne peut pas détecter les fusions.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003ePCR par transcription inverse à base d'ARN (RT-PCR)\u003c\/strong\u003e — peut détecter les fusions, mais uniquement pour les partenaires connus pour lesquels des amorces spécifiques existent.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eSéquençage de nouvelle génération (NGS)\u003c\/strong\u003e — teste de nombreuses altérations géniques simultanément avec une sensibilité et une spécificité relativement élevées. Le NGS basé sur l'ADN détecte bien les mutations, même dans les échantillons contenant peu de cellules tumorales. Cependant, le NGS basé sur l'ADN a une sensibilité limitée pour les fusions. Le NGS basé sur l'ADN ne fournit aucune information sur le fait qu'un gène RET réarrangé soit effectivement transcrit en protéine. Cela est en partie dû au fait que les points de cassure peuvent se situer dans l'intron 11, et occasionnellement dans les introns 7 et 10, qui sont de grandes régions à couvrir.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eNGS basé sur l'ARN\u003c\/strong\u003e — plus spécifique et sensible pour les fusions car les introns sont épissés dans l'ARN, ce qui supprime le problème de couverture. Il peut également confirmer si la fusion est « en phase », c'est-à-dire qu'elle produit une protéine fonctionnelle. L'inconvénient est que l'ARN est fragile.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eBiopsie liquide (ADN libre circulant)\u003c\/strong\u003e — une option lorsqu'aucun tissu tumoral n'est disponible. Elle est très sensible, mais présente des limites biologiques et techniques, de sorte qu'un résultat négatif doit être confirmé par un test sur le tissu tumoral.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eEn 2021, la Société européenne de médecine oncologique (ESMO) a publié des recommandations. Pour le CMT, commencez par un test germinaux en utilisant la Q-PCR ou le NGS sur le sang ou les expectorations. Si une mutation familiale du gène RET est déjà connue, un séquençage Sanger de l'ADN peut être réalisé sur les globules blancs circulants. Lorsqu'aucune mutation germinale du gène RET n'est détectée, le NGS sur un spécimen de tissu fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE) est le test de choix. Ce test concerne le CMT sporadique et d'autres cancers pouvant présenter des altérations du gène RET.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"mkis\"\u003eTraitements de première génération : inhibiteurs multikinases\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLe RET étant un récepteur à tyrosine kinase, son domaine kinase ressemble à ceux d'autres tyrosines kinases. Par conséquent, plusieurs inhibiteurs multikinases (IMK) — des médicaments qui bloquent plusieurs cibles simultanément — ont une activité anti-RET, bien que celle-ci varie en intensité.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eSeuls deux IMK sont actuellement approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le CMT métastatique avancé, quel que soit le statut de mutation du gène RET : \u003cstrong\u003ecabozantinib\u003c\/strong\u003e et \u003cstrong\u003evandetanib\u003c\/strong\u003e. Le lenvatinib, le cabozantinib et le sorafenib sont approuvés pour les carcinomes thyroïdiens différenciés avancés réfractaires à l'iode radioactif (RR-DTC), c'est-à-dire les cancers qui ne répondent plus à l'iode radioactif — y compris ceux présentant des altérations du gène RET.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"cabozantinib\"\u003eCabozantinib et l'essai EXAM\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLe cabozantinib bloque le MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes) et le VEGFR-2 (récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), en plus du RET. Le MET et les récepteurs VEGFR-2\/VEGFR-3 sont surexprimés dans le CMT et contribuent à sa croissance, ce qui explique pourquoi ce médicament a été étudié dans ce cancer.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUne étude préliminaire de phase I a montré des résultats encourageants, conduisant à un essai de phase III contrôlé par placebo. L'\u003cstrong\u003eessai EXAM\u003c\/strong\u003e a randomisé 330 patients atteints d'un CMT métastatique évolutif selon une proportion de 2:1 en cabozantinib ou placebo.\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eLa survie sans progression (SSP, temps avant l'aggravation du cancer) était de \u003cstrong\u003e11,2 mois avec le cabozantinib contre 4,0 mois avec le placebo\u003c\/strong\u003e (rapport de cotes [HR] 0,28 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,19–0,40 ; P\u0026lt;0,001).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLe bénéfice en termes de SSP est apparu indépendamment de la charge tumorale, du site de la tumeur, d'un traitement antérieur par inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) ou du statut de mutation du gène RET.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eUne analyse intermédiaire planifiée n'a trouvé \u003cstrong\u003eaucune différence statistiquement significative de survie globale\u003c\/strong\u003e (SG, temps jusqu'au décès pour toute cause) entre les deux groupes (HR 0,98 ; IC à 95 %, 0,63–1,52).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eUne sous-analyse de la survie basée sur le génotype tumoral a toutefois trouvé un bénéfice significatif chez les patients dont le CMT portait la mutation RET M918T : \u003cstrong\u003e44,3 mois contre 18,9 mois\u003c\/strong\u003e avec le placebo (HR 0,60 ; IC à 95 %, 0,38–0,94 ; P=0,03).\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eLes effets indésirables rapportés chez plus de 40 % des patients traités par cabozantinib étaient la diarrhée, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (réaction cutanée main-pied), une perte de poids et d'appétit, des nausées et de la fatigue. Des événements indésirables de grade 3 ou 4 (suffisamment graves pour nécessiter une attention médicale) sont survenus chez 69 % des patients. Les plus fréquents étaient la diarrhée (16 %), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (13 %) et la fatigue (9 %).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eEn raison de son activité anti-angiogénique (sa capacité à bloquer la croissance des vaisseaux sanguins), le cabozantinib a également été associé à une hypertension artérielle (33 %), des hémorragies ou saignements (25 %), une perforation gastro-intestinale (3 %) et la formation de fistules (5 %).\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"vandetanib\"\u003eVandetanib et l'essai ZETA\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLe vandetanib bloque EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), VEGFR-2\/3 et RET. Comme le cabozantinib, il contrecarre la stimulation excessive de la croissance des vaisseaux sanguins et des voies de croissance dans le cancer médullaire de la thyroïde, mais son effet anti-angiogénique est plus faible que celui du cabozantinib.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDeux essais de phase II ont montré un profil de toxicité acceptable et une activité antitumorale. Cela a conduit à l'\u003cstrong\u003eessai ZETA de phase III\u003c\/strong\u003e, qui a comparé le vandetanib au placebo chez 333 patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde localement avancé ou métastatique, randomisés 2:1. Après un suivi médian de 24 mois :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eLa survie sans progression était significativement plus longue avec le vandetanib : \u003cstrong\u003e30,5 mois contre 19,3 mois\u003c\/strong\u003e (HR 0,46 ; IC à 95 %, 0,31–0,69 ; P\u0026lt;0,001).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLe taux de réponse objective (TRO, le pourcentage de patients dont les tumeurs ont diminué de manière mesurable) était significativement meilleur : \u003cstrong\u003e45 % contre 13 %\u003c\/strong\u003e (P\u0026lt;0,001).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLa survie globale n'a pas pu être évaluée correctement, car les patients dont la maladie a progressé sous placebo ont pu passer au vandetanib.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eLes effets indésirables les plus courants étaient la diarrhée, l'éruption cutanée et les nausées. Vingt-quatre pour cent des patients ont présenté des événements de grade 3 ou supérieur, notamment une diarrhée (11 %) et une hypertension artérielle (9 %). L'effet indésirable le plus préoccupant était la prolongation du QTc (une lecture anormale du rythme cardiaque sur un électrocardiogramme), rapportée chez 19 patients (8 %). Aucun cas de torsades de pointes (un rythme cardiaque dangereux) ne s'est produit.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eUne différence importante dans la conception : les patients n'avaient pas besoin d'avoir une maladie progressive pour entrer dans l'étude ZETA, tandis que l'essai EXAM exigeait une progression au cours des 14 mois précédents. Cela soulève la question de savoir si la survie sans progression plus longue du vandetanib reflétait en partie une population de patients moins agressive. Une analyse post hoc de ZETA a examiné spécifiquement les 184 patients atteints d'une maladie progressive et symptomatique et a trouvé des avantages similaires en termes de survie sans progression dans ce sous-groupe (HR 0,43 ; IC à 95 %, 0,28–0,64 ; P\u0026lt;0,0001).\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"mki-drawbacks\"\u003ePourquoi les inhibiteurs de multikinases sont insuffisants\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eMalgré leur efficacité, les IMK présentent des inconvénients sérieux.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePremièrement, bien qu'ils agissent sur RET, leur activité anti-VEGFR domine aux concentrations de médicament qui peuvent être atteintes en toute sécurité chez les patients. En pratique, ces médicaments ciblent VEGFR-2 beaucoup plus que RET.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDeuxièmement, l'activité anti-RET varie selon la mutation. Le cabozantinib et le vandetanib inhibent efficacement RET M918T, mais présentent une activité limitée contre les mutations de type « gatekeeper » RET V804, avec des valeurs d'IC50 de 100 à 10 000 fois supérieures à celles observées contre le RET normal (type sauvage). (L'IC50 est la concentration nécessaire pour inhiber la croissance de 50 % en laboratoire — un chiffre plus bas signifie qu'un médicament est plus puissant.)\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eTroisièmement, l'activité hors cible — en particulier contre VEGFR — provoque des effets indésirables limitant la dose qui réduisent davantage l'efficacité de ces médicaments.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eQuatrièmement, aucun de ces agents ne produit de réponses complètes, et leur avantage est limité dans le temps. La plupart des patients finissent par développer une résistance et leur maladie progresse. Les mécanismes de résistance connus incluent les mutations acquises de la porte d'entrée RET V804L\/M, qui bloquent l'accès des médicaments au site de liaison hydrophobe de l'ATP du RET. Les mécanismes de résistance connus incluent également les mutations non sens S904F, qui augmentent l'activité d'autophosphorylation de la kinase.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe lenvatinib et le sorafenib ont également été étudiés dans de petits groupes de patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde avancé muté RET, tous deux avec une efficacité modeste seulement.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePour les cancers différenciés de la thyroïde récurrents ou métastatiques altérés par RET, aucun des essais ayant conduit à l'approbation du lenvatinib, du cabozantinib ou du sorafenib n'a examiné spécifiquement le sous-groupe de patients atteints de fusions RET. Les essais explorant le sunitinib ou le vandetanib n'ont pas non plus examiné spécifiquement le sous-groupe de patients atteints de fusions RET. En extrapolant à partir du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) réarrangé par RET, les IMK ont produit une prolongation limitée de la survie sans progression et des taux de réponse plus faibles que ceux de la thérapie ciblée dans le CBNPC avec des fusions ALK ou des mutations EGFR. Cela suggère que l'activité hors cible limite l'efficacité des IMK dans les tumeurs positives pour la fusion RET par rapport aux médicaments plus spécifiques.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"selective\"\u003eInhibiteurs sélectifs de RET : une approche plus précise\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003ePour surmonter ces limites, les chercheurs ont développé deux médicaments à l'activité anti-RET puissante et hautement sélective : \u003cstrong\u003eselpercatinib\u003c\/strong\u003e et \u003cstrong\u003epralsetinib\u003c\/strong\u003e.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe selpercatinib, anciennement connu sous le nom de LOXO-292, est un inhibiteur de kinases à RET altéré de petite molécule, compétitif pour l'ATP et hautement sélectif. Des études in vitro ont montré une puissante activité antitumorale dans des modèles tumoraux chez la souris avec des RET altérés, une haute sélectivité pour RET, une activité contre les mutations gardiennes V804, ainsi qu'une certaine activité intracrânienne.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe pralsetinib, anciennement connu sous le nom de BLU-667, a également été conçu comme un inhibiteur puissant et hautement sélectif des altérations activatrices de RET. Des études en laboratoire ont montré une puissance subnanomolaire (IC50 de 0,4 nmol\/L) contre les altérations oncogéniques courantes de RET, y compris les mutations de type « gatekeeper » V804M\/L et diverses fusions. Il est au moins 100 fois plus sélectif pour RET que pour d'autres kinases, avec une inhibition limitée de VEGFR-2.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"potency\"\u003eComparaison de la puissance des médicaments en laboratoire\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLe tableau ci-dessous montre quelle quantité de médicament (en nanomoles par litre, nM) est nécessaire pour inhiber la croissance de 50 % (l'IC50). Des chiffres plus bas signifient une plus grande puissance. Remarquez deux tendances. Les inhibiteurs sélectifs de RET nécessitent des concentrations bien inférieures à celles des MKI contre les altérations de RET. Les inhibiteurs sélectifs de RET nécessitent des concentrations beaucoup plus élevées pour cibler VEGFR-2, ce qui explique leurs meilleurs profils d'effets secondaires.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ctable\u003e\n  \u003ctr\u003e\n    \u003cth\u003eMédicament\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eVEGFR-2\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eRET normal\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eM918T\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eV804L\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eV804M\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eG810S\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eG810C\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eG810R\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eV738A\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eY806C\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eY806N\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eCCDC6-RET\u003c\/th\u003e\n  \u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003eCabozantinib\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e2\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e11\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e8\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e45\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e162\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e1050\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e–\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e–\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e1200\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e–\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e4760\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e34\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003eVandetanib\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e4\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e4\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e7\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e3597\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e726\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e5470\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e–\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e–\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e1050\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e933\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e5860\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e20\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003ePralsetinib\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e35\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e0.4\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e0.4\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e1.8\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e17\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e391\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e642\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e2650\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e178\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e296\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e293\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e0.4\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003eSelpercatinib\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e100\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e0.4\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e0.7\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e17\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e56\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e880\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e1227\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e2744\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e239\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e174\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e150\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e10\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003c\/table\u003e\n\n\u003ch2 id=\"selpercatinib\"\u003eSelpercatinib : résultats des essais et approbation\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eL'\u003cstrong\u003eessai de phase I\/II LIBRETTO-001\u003c\/strong\u003e a confirmé l'efficacité clinique du selpercatinib dans les cancers thyroïdiens avancés à altération de RET. Les résultats actualisés présentés au Congrès ESMO 2022 comprenaient 142 patients n'ayant jamais reçu d'IMK et 151 patients ayant déjà été traités par vandetanib et\/ou cabozantinib. Des résultats antérieurs présentés à la Réunion annuelle de l'ASCO 2021 comprenaient également 22 patients atteints de cancers thyroïdiens positifs pour une fusion RET.\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eTaux de réponse objective : \u003cstrong\u003e81,0 %\u003c\/strong\u003e (IC à 95 %, 73,6–87,1) chez les patients non traités précédemment atteints de CMC\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eTaux de réponse objective : \u003cstrong\u003e73,5 %\u003c\/strong\u003e (IC à 95 %, 65,7–80,4) chez les patients atteints de CMC ayant déjà reçu un traitement\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eTaux de réponse objective : \u003cstrong\u003e77,3 %\u003c\/strong\u003e (IC à 95 %, 54,6–92,2) dans le cancer thyroïdien à fusion RET positive\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLes réponses étaient durables : 84 % et 65 % étaient toujours en cours à 2 ans chez les patients non traités précédemment et ceux ayant déjà reçu un traitement pour la CMC, respectivement\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eLa durée médiane de réponse était de 18,4 mois dans le groupe à fusion RET positive\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eLe médicament a été globalement bien toléré. Seuls 7 % des patients (23 sur 319) ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires liés au médicament. Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur étaient l'hypertension artérielle (22 % des patients) et l'élémentation des enzymes hépatiques reflétant des lésions cellulaires (alanine aminotransférase élevée chez 8 %, aspartate aminotransférase chez 7 %).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eCes résultats d'efficacité et de sécurité ont conduit à l'approbation par la FDA en 2020 pour les patients atteints de cancers thyroïdiens différenciés à fusion RET positive et de CMC à mutation RET nécessitant une thérapie systémique.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePuis sont arrivées les preuves comparatives directes. L'essai multicentrique randomisé de phase III \u003cstrong\u003eLIBRETTO-531\u003c\/strong\u003e a comparé le selpercatinib en première ligne au choix du médecin entre le cabozantinib ou le vandetanib dans le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) de type mutant RET, de stade avancé et n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de la tyrosine kinase (MKI-naïve). À 24 mois, la PFS était de \u003cstrong\u003e76,4 %\u003c\/strong\u003e (IC à 95 %, 66,5–83,8) avec le selpercatinib contre \u003cstrong\u003e37,2 %\u003c\/strong\u003e (IC à 95 %, 21,9–52,6) avec les MKIs (HR pour la progression de la maladie ou le décès, 0,28 ; IC à 95 %, 0,16–0,48 ; P\u003c0,001). Le selpercatinib était également mieux toléré : 5 % contre 27 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires, et 39 % contre 77 % ont nécessité des réductions de dose. Cette étude a établi le selpercatinib comme le traitement de première ligne privilégié pour le CMT de type mutant RET de stade avancé et\/ou métastatique et influencera les décisions d'approbation et de remboursement des médicaments dans de nombreux pays.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"pralsetinib\"\u003ePralsetinib : résultats des essais et approbation\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eL'\u003cstrong\u003eessai ARROW\u003c\/strong\u003e de phase I\/II a confirmé l'efficacité clinique du pralsetinib et son profil de toxicité favorable dans les cancers thyroïdiens localement avancés ou métastatiques à altération de RET, incluant 134 CMC à mutation RET et 25 cancers thyroïdiens à fusion RET positive ayant déjà reçu un traitement.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eDans la population de CMC intention de traiter (ITT), qui compte tous les patients inscrits, les résultats actualisés ont montré :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eTaux de réponse objective \u003cstrong\u003e52,2 %\u003c\/strong\u003e (IC à 95 %, 39,7–64,6) chez les patients ayant déjà reçu du cabozantinib et\/ou du vandetanib (n=67)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eTaux de réponse objective \u003cstrong\u003e71,6 %\u003c\/strong\u003e (IC à 95 %, 59,3–82,0) chez les patients non traités précédemment (n=67)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eParmi les patients atteints de cancer thyroïdien à fusion RET positive ayant déjà reçu un traitement, le TRR était de \u003cstrong\u003e84,0 %\u003c\/strong\u003e (IC à 95 %, 63,9–95,5), incluant 4 réponses complètes (cancer non détectable) et 17 réponses partielles (réduction tumorale).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLes réponses étaient durables. La survie sans progression médiane était de 25,8 mois (IC à 95 %, 19,7–35,0) dans la CMC ayant déjà reçu un traitement et de 25,4 mois (IC à 95 %, 17,0-non atteinte) dans le cancer thyroïdien à fusion RET positive. La survie sans progression médiane n'a pas été atteinte dans le groupe de CMC non traitée précédemment, mais le taux de survie sans progression à 18 mois était de 79,4 % (IC à 95 %, 69,4–89,5).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe pralsetinib a été généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 étaient l'hypertension artérielle (17 % des patients) et la baisse du nombre de cellules sanguines — neutropénie (faible taux de neutrophiles, 13 %), lymphopénie (faible taux de lymphocytes, 11 %) et anémie (faible taux de globules rouges, 10 %). L'effet indésirable grave lié au traitement le plus fréquent était la pneumonite (inflammation des poumons), survenant chez 5 patients (3 %). Un cas de pneumonie à \u003cem\u003ePneumocystis jirovecii\u003c\/em\u003e de grade 5 (fatale) est survenu après 44 jours de traitement. Les taux de réduction de dose et d'arrêt du traitement étaient faibles : seuls 10 des 175 patients (6 %) ont arrêté le traitement en raison de la toxicité médicamenteuse.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe pralsetinib a reçu l'approbation accélérée de la FDA pour les cancers thyroïdiens avancés à altération de RET en 2020. Cependant, l'indication pour la CMC à mutation RET a été volontairement retirée par le promoteur du médicament à la fin juin 2023.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"efficacy-table\"\u003eDonnées d'efficacité côte à côte\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLe tableau ci-dessous organise les principaux résultats des essais décrits précédemment. Le « suivi médian » correspond à la durée moyenne pendant laquelle les patients ont été suivis. Les chiffres de la SSP sont des taux à un point fixe — le pourcentage de patients encore sans progression à ce moment-là.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ctable\u003e\n  \u003ctr\u003e\n    \u003cth\u003eGroupe de traitement\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eSuivi médian (mois)\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eTaux de réponse objective (IC à 95 %)\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eSurvie sans progression (IC à 95 %)\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eSurvie globale à 18 mois (IC à 95 %)\u003c\/th\u003e\n  \u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003eSelpercatinib, MTC naïf de traitement (n=142)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e24.5\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e81.0% (73.6–87.1)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eÀ 24 mois : 81,1 % (72,4–87,3)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eNon applicable\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003eSelpercatinib, MTC traité précédemment (n=151)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e27.6\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e73.5% (65.7–80.4)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eÀ 24 mois : 64,4 % (55,4–72,0)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eNon applicable\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003eSelpercatinib, cancer de la thyroïde positif pour une fusion RET (n=22)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e20.3\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e77.3% (54.6–92.2)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eTaux au-delà de 12 mois : 68,6 % (42,7–84,6)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eNon applicable\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003eSelpercatinib (n=193), phase III en première ligne pour MTC\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e12.5\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e69.4% (62.4–75.8)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eÀ 24 mois : 76,4 % (66,5–83,3)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e95.5% (90.1–98.0)\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003eCabozantinib ou vandetanib (n=98), phase III en première ligne pour MTC\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e11.1\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e38.8% (29.1–49.2)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eÀ 24 mois : 37,2 % (21,9–49,2)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e92.8% (83.0–97.1)\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003ePralsetinib, MTC naïf au traitement (n=67)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e22.7\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e71.6% (59.3–82.0)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eÀ 18 mois : 79,4 % (69,4–89,5)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e90.8% (83.7–97.8)\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003ePralsetinib, MTC précédemment traité (n=67)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e31.0\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e52.2% (39.7–64.6)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eÀ 18 mois : 66,9 % (55,0–78,9)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e85.3% (76.3–94.2)\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n  \u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003ePralsetinib, cancer de la thyroïde positif pour une fusion RET (n=25)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e21.6\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e84.0% (63.9–95.5)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eÀ 18 mois : 62,3 % (41,2–83,5)\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e69.9% (48.9–90.4)\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003c\/table\u003e\n\n\u003ch2 id=\"side-effects\"\u003eEffets indésirables et tolérance\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eLe passage des IMK aux inhibiteurs sélectifs de RET a considérablement modifié le profil des effets indésirables. Pour mettre les chiffres en contexte : 69 % des patients traités par cabozantinib ont présenté des effets indésirables de grade 3 ou 4. Et 27 % des patients sous cabozantinib ou vandetanib ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables lors de la comparaison de phase III. Avec le selpercatinib, ce taux d'arrêt était de 5 %.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eCela dit, les inhibiteurs sélectifs de RET ne sont pas dépourvus d'effets indésirables. Les problèmes les plus fréquents sont :\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eHypertension artérielle\u003c\/strong\u003e — 22 % de grade 3 ou supérieur avec le selpercatinib ; 17 % avec le pralsetinib\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eÉlévation des enzymes hépatiques\u003c\/strong\u003e — 8 % (ALT) et 7 % (AST) de grade 3 ou supérieur avec le selpercatinib\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eBaisse des comptes sanguins\u003c\/strong\u003e — neutropénie 13 %, lymphopénie 11 %, anémie 10 % avec le pralsetinib\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003ePneumonite (inflammation pulmonaire)\u003c\/strong\u003e — 3 % avec le pralsetinib, y compris un cas fatal de pneumonie à \u003cem\u003ePneumocystis jirovecii\u003c\/em\u003e après 44 jours de traitement\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eUne surveillance régulière de la tension artérielle, des analyses sanguines et le signalement rapide d'un nouveau essoufflement ou d'une toux sont des éléments importants des soins sous ces médicaments.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"resistance\"\u003eRésistance : pourquoi ces médicaments cessent de fonctionner\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eAucun inhibiteur de RET ne guérit actuellement le cancer de la thyroïde avancé altéré par RET. La réponse au traitement est limitée dans le temps, et une progression survient inévitablement.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLa résistance se présente sous différentes formes. Lorsque les patients progressent sous traitement, ils peuvent acquérir de nouvelles mutations qui empêchent le médicament de se lier à RET. Les mutations acquises du pontage V804L\/M interfèrent avec l'accès du médicament au site de liaison de l'ATP. Les mutations non-sens S904F augmentent l'autophosphorylation de la kinase, entraînant une résistance au cabozantinib et au vandetanib.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe tableau de puissance ci-dessus montre pourquoi cela est important sur le plan clinique. pralsetinib et selpercatinib restent relativement actifs contre V804L (IC50 de 1,8 et 17 nM) et V804M (17 et 56 nM), tandis que vandetanib nécessite respectivement 3597 nM et 726 nM. Mais contre les mutations ultérieures telles que G810C et G810R, les quatre médicaments nécessitent des concentrations des centaines à des milliers de fois plus élevées, ce qui signifie que ces mutations peuvent vaincre les thérapies actuelles.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLa revue met également en évidence les futures voies thérapeutiques, y compris la possibilité d'utiliser des inhibiteurs de RET avant la chirurgie (traitement néoadjuvant) et le développement d'agents de nouvelle génération qui surmontent la résistance. Il s'agit d'un domaine de recherche actif.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003eCe que cela signifie pour les patients\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eSi vous avez un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé ou un cancer de la thyroïde porteur d'une fusion RET, le test RET n'est plus optionnel : il oriente le traitement. Étant donné que 1 % à 7 % des cas de CMT apparemment sporadiques sont en réalité héréditaires, toute personne recevant un nouveau diagnostic de CMT doit subir un test génétique germinatif. Un résultat positif affecte non seulement le traitement, mais aussi le dépistage des membres de la famille.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePour le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) muté RET et n'ayant jamais reçu d'I de la famille des inhibiteurs de la tyrosine kinase (MKI-naïve), le selpercatinib est désormais le traitement de première intention privilégié. Cela est basé sur les données de phase III montrant une PFS de 76,4 % contre 37,2 % à 24 mois, moins d'interruptions de traitement (5 % contre 27 %) et moins de réductions de dose (39 % contre 77 %).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003ePour les patients ayant déjà reçu du cabozantinib ou du vandetanib, les inhibiteurs sélectifs de RET produisent toujours des réponses significatives : un taux de réponse de 73,5 % pour le selpercatinib dans le CMT précédemment traité et de 52,2 % pour le pralsetinib. Pour les cancers thyroïdiens porteurs d'une fusion RET, les taux de réponse étaient compris entre 77,3 % et 84,0 %.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eLe choix du traitement doit également tenir compte du statut réglementaire actuel. Le selpercatinib bénéficie d'une autorisation complète pour les cancers thyroïdiens différenciés porteurs d'une fusion RET et pour les CMT porteurs d'une mutation RET nécessitant un traitement systémique. L'indication du pralsetinib pour le CMT porteur d'une mutation RET a été retirée volontairement en juin 2023 ; la disponibilité peut donc varier selon les pays et les indications.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eLimites des données\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eComprendre ce que les données peuvent et ne peuvent pas montrer aide les patients à prendre des décisions éclairées.\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eAucun traitement curatif.\u003c\/strong\u003e Tous les médicaments discutés sont non curatifs. Même avec les meilleurs taux de réponse, une résistance finit par se développer et le cancer progresse.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eLes comparaisons inter-essais sont imparfaites.\u003c\/strong\u003e Les critères d'inclusion différaient entre les études. L'essai ZETA ne nécessitait pas de maladie progressive, tandis que l'essai EXAM exigeait une progression dans les 14 mois ; comparer directement la survie sans progression de vandetanib à 30,5 mois avec celle du cabozantinib à 11,2 mois est donc trompeur.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eLes données de survie globale sont incomplètes.\u003c\/strong\u003e Dans l'essai EXAM, l'analyse intermédiaire de la survie globale n'a montré aucune différence significative entre les bras (HR 0,98), bien que le sous-groupe RET M918T ait montré un bénéfice (44,3 contre 18,9 mois). Dans l'essai ZETA, la survie globale ne pouvait pas être évaluée correctement en raison du croisement des patients depuis le groupe placebo.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003ePetites cohortes pour les maladies à fusion RET.\u003c\/strong\u003e Les groupes de cancers thyroïdiens porteurs d'une fusion RET dans les essais sur les inhibiteurs sélectifs ne comptaient que 22 et 25 patients, de sorte que les estimations comportent des intervalles de confiance larges.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eAucun essai dédié aux fusions RET pour les anciens médicaments.\u003c\/strong\u003e Aucun des essais d'enregistrement du lenvatinib, du cabozantinib, du sorafenib, du sunitinib ou du vandetanib dans le cancer thyroïdien différencié n'a analysé le sous-groupe à fusion RET. Les conclusions reposent donc sur une extrapolation à partir des données du cancer du poumon.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eLes tests ont des angles morts.\u003c\/strong\u003e Le séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ADN peut manquer les fusions, les biopsies liquides peuvent produire des faux négatifs, et l'immunohistochimie est peu fiable. Un résultat négatif sur une plateforme ne permet pas toujours d'exclure une altération RET.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eRecommandations pratiques\u003c\/h2\u003e\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eDemandez un test génétique germinatif RET au moment du diagnostic.\u003c\/strong\u003e Toute personne recevant un nouveau diagnostic de CMT doit être testée, car 1 % à 7 % des cas apparemment sporadiques sont héréditaires et les résultats orientent le dépistage familial.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eAssurez-vous que le test somatique est réalisé avant tout traitement systémique.\u003c\/strong\u003e Lorsqu'un traitement pour un cancer médullaire ou différencié de la thyroïde avancé est prévu, un test tumoral (idéalement un NGS basé sur l'ARN pour les fusions, ou un NGS sur un spécimen FFPE) doit être réalisé.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eConfirmez un résultat négatif de biopsie liquide par un test tissulaire.\u003c\/strong\u003e Le test d'ADN libre circulant est sensible mais présente des limites techniques.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eDiscutez du selpercatinib comme thérapie de première intention pour le CMT avancé porteur d'une mutation RET\u003c\/strong\u003e si vous n'avez pas précédemment reçu d'inhibiteur multikinase, sur la base des résultats de l'essai de phase III LIBRETTO-531.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003ePrévoyez un suivi.\u003c\/strong\u003e Des contrôles de la tension artérielle, des tests des enzymes hépatiques et des numérations sanguines sont nécessaires avec les deux inhibiteurs sélectifs de RET. Signalez rapidement toute nouvelle toux ou essoufflement, car une pneumonite est survenue chez 3 % des patients traités par pralsetinib.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eInformez-vous sur les essais cliniques.\u003c\/strong\u003e Étant donné que des mutations de résistance telles que G810C, G810R et S904F peuvent vaincre les médicaments actuels, des essais portant sur des inhibiteurs de nouvelle génération et des approches néoadjuvantes (avant la chirurgie) peuvent offrir des options supplémentaires.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eQuestions fréquemment posées\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eJe viens d'être diagnostiqué avec un cancer médullaire de la thyroïde. Ai-je besoin d'un test génétique ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eOui. Les recommandations préconisent un test germline du gène RET pour tous les patients atteints d'un nouveau diagnostic de CMT, car 1 % à 7 % des patients qui semblent avoir une maladie sporadique présentent en réalité une mutation héréditaire. Un résultat positif guide votre traitement et indique si les membres de la famille doivent également être testés.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQue signifie-t-il si ma tumeur présente une mutation RET ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eUne mutation RET est un changement génique qui peut stimuler la croissance du cancer de la thyroïde. Dans le cancer médullaire de la thyroïde, les mutations RET sont présentes dans environ 55 % à 65 % des cas sporadiques et dans les syndromes MEN2 héréditaires. Connaître votre statut RET aide votre médecin à choisir des traitements ciblant cette mutation spécifique.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuelle est la différence entre un inhibiteur multikinase et un inhibiteur RET sélectif ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLes inhibiteurs multikinases comme le cabozantinib et le vandetanib bloquent le RET ainsi que d'autres protéines telles que le VEGFR, ce qui entraîne plus d'effets secondaires. Les inhibiteurs RET sélectifs comme le selpercatinib et le pralsetinib ciblent le RET avec beaucoup plus de précision. Lors des essais cliniques, les inhibiteurs sélectifs ont produit des taux de réponse plus élevés et beaucoup moins de patients ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eDans quelle mesure le selpercatinib est-il efficace pour le cancer médullaire de la thyroïde avancé ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLors d'un essai de phase III portant sur des patients n'ayant pas reçu d'inhibiteur multikinase, 76,4 % sous selpercatinib étaient en survie sans progression à 24 mois contre 37,2 % sous cabozantinib ou vandetanib. Les taux de réponse étaient de 81 % chez les patients naïfs de traitement et de 73,5 % chez les patients ayant déjà reçu un traitement. Il ne guérit pas la maladie, et une résistance finit par se développer.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eQuels effets secondaires dois-je surveiller sous un inhibiteur RET sélectif ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eLes effets secondaires courants incluent l'hypertension artérielle (grade 3 ou supérieur chez 22 % des patients sous selpercatinib, 17 % sous pralsetinib), l'élévation des enzymes hépatiques et la baisse des comptes sanguins. Le pralsetinib a provoqué une inflammation pulmonaire chez 3 % des patients, dont un cas fatal. Signalez rapidement toute nouvelle toux ou essoufflement et respectez les rendez-vous de suivi.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eSi mon premier inhibiteur RET cesse d'être efficace, y a-t-il d'autres options ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eOui. Après le cabozantinib ou le vandetanib, les inhibiteurs RET sélectifs ont toujours produit des réponses : 73,5 % pour le selpercatinib et 52,2 % pour le pralsetinib dans la CMT déjà traitée. Pour les cancers de la thyroïde positifs pour une fusion RET, les taux de réponse étaient de 77,3 % à 84,0 %. Demandez à votre médecin au sujet des essais cliniques, car les mutations de résistance peuvent limiter l'efficacité des médicaments actuels.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eJ'ai un cancer médullaire de la thyroïde avancé avec mutation RET et mon médecin recommande le cabozantinib ou le vandetanib en première intention — quand devrais-je obtenir un deuxième avis sur ce choix de traitement ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003ePour la CMT à mutation RET avancée, naïve d'inhibiteur multikinase, le selpercatinib en première ligne a plus que doublé la survie sans progression à 24 mois par rapport au cabozantinib ou au vandetanib (76,4 % contre 37,2 %), avec moins d'interruptions de traitement (5 % contre 27 %) et moins de réductions de dose (39 % contre 77 %). Un deuxième avis peut confirmer que vos tests RET étaient adéquats, car le séquençage de nouvelle génération basé sur l'ADN peut manquer les fusions et un résultat négatif de biopsie liquide doit être confirmé par un test tissulaire. Un deuxième avis peut également examiner si un inhibiteur RET sélectif ou un essai clinique convient à votre situation. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eInformations sur la source\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e RET kinase inhibitors for the treatment of RET-altered thyroid cancers\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Sarah Hamidi and Mimi I. Hu, Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030, USA\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e Annales d'Endocrinologie, volume 85 (2024), pages 118–126. Published by Elsevier Masson SAS as an open-access article under a CC BY-NC license.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eArticle type:\u003c\/strong\u003e Review article, published in 2024 to mark the 30th anniversary of the discovery linking germline RET proto-oncogene mutations to the multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2 syndromes.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eCet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne remplace pas les conseils médicaux personnalisés de votre médecin traitant.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47457988542620,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-a-patients-guide-to-ret-targeted-treatment-for-thyroid-cancer-what-the-latest-research-means-for-you-hero.png?v=1790154913","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/fr\/products\/a-patients-guide-to-ret-targeted-treatment-for-thyroid-cancer-what-the-latest-research-means-for-you","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}