{"product_id":"emerging-treatments-for-liver-scarring-in-nash-latest-research-updates","title":"العلاجات الناشئة لتندب الكبد في مرض الكبد الدهني غير الكحولي: آخر التحديثات البحثية","description":"\u003cp\u003eيشرح هذا المقال أحدث العلاجات التجريبية لتندب الكبد (التليف) في مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي (NASH)، وهو شكل حاد من مرض الكبد الدهني. يختبر الباحثون أكثر من 20 دواءً تستهدف أيض الدهون والالتهاب وتكوين الندبات، حيث أظهر العديد منها نتائج واعدة في التجارب السريرية. تشمل التقدمات الرئيسية ناهضات مستقبلات فارنيسويد إكس (FXR) مثل حمض الأوبيتيكوليك (الذي ضاعف معدلات تحسن التليف إلى 23.1%) ونظائر عامل نمو الأرومة الليفية-21 (FGF-21) التي خفضت دهون الكبد بنسبة 5.2-6.8% في الدراسات. بينما لم تتم بعد الموافقة على أي أدوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، فإن العديد منها في مراحل متقدمة من التجارب وقد تصبح متاحة خلال 3 سنوات.\u003c\/p\u003e\n\u003ch1\u003eعلاجات ناشئة لتندب الكبد في مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي: آخر التحديثات البحثية\u003c\/h1\u003e\n\u003ch2\u003eجدول المحتويات\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#intro\"\u003eمقدمة وخلفية: أهمية تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#diagnosis\"\u003eكيف يشخص الأطباء التليف\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#targets\"\u003eالعلاجات التجريبية قيد التطوير\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#metabolic\"\u003eالعلاجات المستهدفة للأيض\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#anti-inflammatory\"\u003eالعلاجات المضادة للالتهاب ومضادة للندبات\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eمعلومات المصدر\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003ch2 id=\"intro\"\u003eمقدمة وخلفية: أهمية تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eلعقود، كانت التهاب الكبد البائي (HBV) والتهاب الكبد الوبائي سي (HCV) هما السببان الرئيسيان لتندب الكبد الحاد (تليف الكبد) وزراعة الكبد. ولكن مع توفر علاجات مضادة للفيروسات قوية الآن – والتي إما تكبح التهاب الكبد البائي على المدى الطويل أو تعالج التهاب الكبد الوبائي سي – لم تعد هذه الفيروسات الشاغل الرئيسي. بدلاً من ذلك، أصبح مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) السبب الأكثر شيوعاً لتليف الكبد في أمريكا الشمالية وأوروبا.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eيؤثر مرض الكبد الدهني غير الكحولي على الملايين، وتتطور نسبة كبيرة منه إلى شكله الأكثر حدة الذي يسمى مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي (NASH). في مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي، يسبب تراكم الدهون التهاب الكبد وتلفه الذي يمكن أن يتطور إلى تليف (تندب). عندما يزداد التليف سوءاً، يؤدي إلى تليف الكبد – حيث يحل النسيج الندبي محل نسيج الكبد السليم – مما يزيد من مخاطر فشل الكبد وسرطان الكبد (سرطان الخلايا الكبدية أو HCC). والمثير للقلق، أن مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي أصبح الآن السبب الأسرع نمواً لزراعة الكبد.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003eيحدث التليف عندما تثير خلايا الكبد المصابة تنشيط الخلايا النجمية الكبدية (HSCs). هذه الخلايا المتخصصة تخزن فيتامين أ عادة، ولكن عند تنشيطها، تصبح الخلايا الرئيسية المنتجة للندبات في الكبد. تتضمن عملية التندب هذه إشارات معقدة تشمل:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eعامل النمو المحول بيتا-1 (TGFβ1)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eتطلق خلايا الكبد التالفة (خلايا الكبد) إشارات التهابية تنشط الخلايا النجمية الكبدية بشكل أكبر. تشمل المحفزات الإضافية دهوناً سامة مثل الكوليسترول الحر ومستويات الأنسولين المرتفعة. بينما لم تتم الموافقة بعد على أي أدوية مضادة للتليف، فإن فهم هذه المسارات قد حدد أكثر من 20 هدفاً دوائياً واعداً يتم اختبارها حالياً.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"diagnosis\"\u003eكيف يشخص الأطباء التليف\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eتقليدياً، كانت خزعة الكبد هي \"المعيار الذهبي\" لتشخيص التليف. ومع ذلك، فإن الخزعات لها قيود كبيرة:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eالتغير في العينة: تفحص الخزعة فقط 1\/50000 من الكبد، مما قد يفوت المناطق المصابة\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eالاجتياحية: تحمل مخاطر الألم والنزيف ونادراً الوفاة (خطر 0.01-0.1%)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eقيود عملية: لا يمكن تكرارها أكثر من 2-3 مرات خلال التجارب السريرية\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eتحل الطرق غير الاجتياحية الجديدة محل الخزعات بسرعة:\u003c\/p\u003e\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eاختبارات الدم:\u003c\/strong\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eاختبار ELF (يقيس بروتينات محددة مرتبطة بالندبات)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eدرجة تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي (يستخدم العمر، مؤشر كتلة الجسم، سكر الدم، ومستويات إنزيمات الكبد)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eمؤشر FIB-4 (يحسب المخاطر باستخدام العمر، إنزيمات ALT وAST، وعدد الصفائح الدموية) - يستبعد التليف المتقدم بدقة 90% من الوقت\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eاختبارات التصوير:\u003c\/strong\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eالقص المرن العابر (فيبروسكان®): يقيس صلابة الكبد ولكنه أقل دقة في المرضى البدينين\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eمرونة الرنين المغناطيسي: أكثر تحديداً من فيبروسكان®، ممتاز في استبعاد التليف\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eتصوير الرنين المغناطيسي - كسر الدهون البروتوني (MRI-PDFF): يقيس بدقة نسبة دهون الكبد\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\u003cp\u003eهذه الأدوات غير الاجتياحية حاسمة لمراقبة استجابة العلاج في التجارب السريرية. ومع ذلك، لم تحل بعد محل الخزعات بالكامل في تجارب المرحلة الثالثة التي تسعى للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، حيث لا تزال دراسات التحقق جارية.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"targets\"\u003eالعلاجات التجريبية قيد التطوير\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eيوجد حالياً أكثر من 30 دواءً في التجارب السريرية تستهدف تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي من خلال ثلاث مقاربات رئيسية:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eالعوامل الأيضية:\u003c\/strong\u003e تستهدف أيض الدهون ومقاومة الأنسولين (12+ دواءً في التجارب)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eمضادات الالتهاب:\u003c\/strong\u003e تقلل التهاب الكبد (8+ أدوية في التجارب)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eمضادات التليف المباشرة:\u003c\/strong\u003e تمنع الخلايا المنتجة للندبات (10+ أدوية في التجارب)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eبشكل واعد، يظهر العلاج المضاد للفيروسات الناجح في مرضى التهاب الكبد أن التليف يمكن أن ينعكس عندما يتوقف تلف الكبد. هذا يشير إلى أن علاجات مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي التي تحسن المشاكل الأيضية الأساسية قد تقلل أيضاً من التندب.\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"metabolic\"\u003eالعلاجات المستهدفة للأيض\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eتعالج هذه الأدوية الجذور الأيضية لمرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي - مقاومة الأنسولين ومعالجة الدهون غير الطبيعية:\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eناهضات مستقبلات فارنيسويد إكس (FXR):\u003c\/strong\u003e تنشط مستقبلات فارنيسويد إكس التي تنظم الكوليسترول وأحماض الصفراء. أظهر المرشح الرائد حمض الأوبيتيكوليك (OCA) نتائج كبيرة في تجربة REGENERATE للمرحلة الثالثة (NCT02548351):\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e23.1% من المرضى حدث لديهم تحسن في التليف مقابل 11.9% في مجموعة الدواء الوهمي\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eومع ذلك، لم يحقق معايير حل مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eحالياً في تجربة REVERSE (NCT03439254) لمرضى تليف الكبد بسبب مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eتشمل ناهضات مستقبلات فارنيسويد إكس الأخرى قيد التطوير EDP-305 (المرحلة الثانية، NCT03421431) وت tropifexor (يتم اختباره مع cenicriviroc).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eناهضات مستقبلات هرمون الغدة الدرقية:\u003c\/strong\u003e تعزز أيض الدهون. Resmetirom (MGL-3196) في تجربة MAESTRO-NASH للمرحلة الثالثة (NCT03900429) مع 2000 مريض. أظهر VK2809 انخفاضاً مطلقاً في الدهون بنسبة 12.5% في التصوير بالرنين المغناطيسي في المرحلة الثانية (NCT02927184).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eنظائر عامل نمو الأرومة الليفية-21 (FGF-21):\u003c\/strong\u003e تحسن حساسية الأنسولين وقد تقلل التندب مباشرة. أنتج Pegbelfermin نتائج لافتة:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eجرعة 10 ملغ: انخفاض دهون الكبد بنسبة 6.8% مقابل انخفاض بنسبة 1.3% في الدواء الوهمي (p=0.0004)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eجرعة 20 ملغ: انخفاض بنسبة 5.2% مقابل انخفاض بنسبة 1.3% في الدواء الوهمي (p=0.008)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003eدواءان آخران من عامل نمو الأرومة الليفية-21 في المرحلة الثانية: BIO89-100 (NCT04048135) و efruxifermin (NCT03976401).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eناهضات مستقبلات البيروكسيسوم (PPAR):\u003c\/strong\u003e تنظم أيض الدهون\/الكوليسترول من خلال مسارات مختلفة:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eSaroglitazar (ناهض PPARα\/γ): تجربة المرحلة الثانية EVIDENCES IV (NCT03061721)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eLanifibranor (ناهض PPARα\/γ\/δ): تجربة المرحلة الثانية (NCT03008070)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eSeladelpar (ناهض PPARδ): تجربة المرحلة الثانية (NCT03551522)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1):\u003c\/strong\u003e أدوية السكري originally، أظهر semaglutide حل مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي بشكل مثير للإعجاب في المرحلة الثانية (NCT02970942):\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e59% حل عند جرعة 0.4 ملغ مقابل 17% في الدواء الوهمي (p\u0026lt;0.001)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eومع ذلك، لم يلاحظ تحسن كبير في التليف\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eعوامل أيضية أخرى:\u003c\/strong\u003e\n\u003c\/p\u003e\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eAramchol (معدل أيض الدهون): تجربة المرحلة الثالثة (NCT04104321)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eHTD1801 (معدل الدهون): تجربة المرحلة الثانية (NCT03656744)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eIcosabutate (حمض دهني مصمم): قلل التليف في الفئران، الآن في المرحلة الثانية (NCT04052516)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003ch2 id=\"anti-inflammatory\"\u003eالعلاجات المضادة للالتهاب ومضادة للندبات\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003eهذه تستهدف الالتهاب وتنشيط الخلايا النجمية الكبدية مباشرة:\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eمثبطات بروتين الالتصاق الوعائي-1 (VAP-1):\u003c\/strong\u003e تمنع بروتين الالتصاق الوعائي-1 الذي يعزز الالتهاب. يتم اختبار BI 1467335 في المرحلة الثانية (NCT03166735) مع انخفاض ALT كهدف ثانوي.\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eعلاجات الخلايا الجذعية:\u003c\/strong\u003e قد تعطل Hepastem (خلايا جذعية مشتقة من الكبد) الخلايا النجمية الكبدية. تجربة سلامة مفتوحة التسمية جارية (NCT03963921).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eمثبطات جاليكتين-3:\u003c\/strong\u003e تستهدف البروتينات التي تدفع التندب. أظهر Belapectin (GR-MD-02) فائدة في المرحلة الثانية:\u003c\/p\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e38% انخفاض في التليف في المرضى غير المصابين بتليف الكبد مقابل زيادة 6.39% في المصابين بتليف الكبد (p=0.02)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eتجربة المرحلة الثالثة (NAVIGATE، NCT04365868) تجند الآن\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eمثبطات ASK-1:\u003c\/strong\u003e تمنع كيناز الإشارة المنظمة لموت الخلايا المبرمج-1 الذي يعزز موت الخلايا. أظهر Selonsertib نتائج مختلطة في تجارب المرحلة الثانية\/الثالثة (برنامج STELLAR).\u003c\/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eمضادات مستقبلات الكيموكين CCR2\/5:\u003c\/strong\u003e يمنع Cenicriviroc المستقبلات التي تجذب الخلايا الالتهابية. عند دمجه مع tropifexor، يتم تقييمه في المرحلة الثانية (NCT03517540).\u003c\/p\u003e\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eمعلومات المصدر\u003c\/h2\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eعنوان المقال الأصلي:\u003c\/strong\u003e العلاجات المستهدفة التجريبية والاستقصائية لإدارة التليف في مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي: تحديث\u003cbr\/\u003e\n\u003cstrong\u003eالمؤلفون:\u003c\/strong\u003e تسيبورا إم هويسمان، دوغلاس تي ديتريش، سكوت إل فريدمان\u003cbr\/\u003e\n\u003cstrong\u003eالنشر:\u003c\/strong\u003e مجلة علم الأدوية التجريبي 2021:13، 329-338\u003cbr\/\u003e\n\u003cstrong\u003eملاحظة:\u003c\/strong\u003e تحافظ هذه المقالة الصديقة للمريض على جميع البيانات من البحث الأصلي الذي تمت مراجعته من قبل الأقران مع شرح المصطلحات الطبية وتأثيراتها على المرضى.\u003c\/p\u003e","brand":"Diagnostic Detectives Network","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":45203572064412,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"USD","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-emerging-treatments-for-liver-scarring-in-nash-latest-research-updates-hero.png?v=1784498874","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.com\/ar\/products\/emerging-treatments-for-liver-scarring-in-nash-latest-research-updates","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}